Взаємодія серотоніну і нейромереж префронтальної кори у формуванні фенотипів депресії і тривожних розладів

Зниження рівня серотонінергічної активності пов’язують із розвитком тривожних розладів і депресії. Препарати групи антидепресантів прямо чи опосередковано підвищують тривалу активність серотонінової системи. Центральною ланкою цієї нейромережі є ауторецептори 5-HT1A, що чинять негативну регуляцію на функціональність серотонінової системи, тоді як гетерорецептори 5-HT1A, які широко представлені в постсинаптичних нейронах префронтальної кори, мигдалини та гіпокампа, забезпечують вплив серотоніну в розвитку відчуття страху, тривоги, відповіді на стрес та процесах пізнання. До вашої уваги представлено огляд статті P. R. Albert et al. «Serotonin-prefrontal cortical circuitry in anxiety and depression phenotypes: pivotal role of pre- and post-synaptic 5-HT1A receptor expression» видання Front Behav Neurosci (2014 Jun; 8: 199), присвяченої взаємодії серотоніну і нейромереж префронтальної кори за генетичного моделювання фенотипів тривожних розладів і депресії.

Депресія і тривожні розлади: роль серотоніну та префронтальної кори

Тривожні розлади і депресія є складними ­гетерогенними станами, глобальний тягар яких постійно зростає, перевищуючи вплив більшості інших серйозних захворювань (Whiteford etal., 2013). Маніфестуючи в дитячому та підлітковому віці, симптоми згаданих розладів можуть спосте­рігатися (проявлятися) протягом усього життя. Нерідко вони є ­супутніми станами з рецидивним і реміту­ючим пере­бігом та можливою фармакотерапевтичною резистент­ністю (Gorwood, 2004; Trivedi etal., 2006; Krishnan and Nestler, 2008; Rush etal., 2009).

Частково складність депресії пояснюється тим, що діа­гностичні критерії не дають змоги виокремлювати різні поведінкові ознаки цього стану. Це зумовлює ­об’єднання різних підгруп осіб з епізодами депресії без врахування широти індивідуальної варіабельності за поведінковими критеріями (Krishnan and Nestler, 2008). ­Зокрема, дані дослі­дження близнюків демонструють чіткий вплив гене­тичної складової, а значна кількість спостережень вказує на взаємодію генетичних передумов і чинників довкілля як ключової детермінанти маніфестації депресії у приматів (Caspi etal., 2010).

P. R. Albert etal. зазначають, що явно несприятливе та стресове середовище в ранньому постнатальному або підлітковому віці збільшує ймовірність розвитку депресії та силу її асоціації з генетичними варіантами.

Результати низки дослі­джень свідчать про зниження серотонінергічної активності на тлі ознак тривожних розладів та великого депресивного розладу (ВДР), але значення цих змін в етіології і тяжкості перебігу вказаних порушень залишається нез’ясованим (Millan, 2004; Wong etal., 2005; Jans etal., 2007; aan het Rot etal., 2009; Booij etal., 2010).

У клінічних спостереженнях на тлі гострого дефіциту триптофану було підтвер­джено роль зниженого рівня серо­тоніну в розвитку депресії (або принаймні ­рецидиву депресивного розладу) (Barnes and Sharp, 1999; Young and Leyton, 2002; Jans etal., 2007; Lanfumey etal., 2008; aan het Rot etal., 2009).

За даними візуалізаційних і патолоанатомічних дослі­джень, змінена активність окремих ділянок префронтальної кори (ПФК) та їх атрофія може бути пов’язана з розвитком епізодів депресії (Rajkowska etal., 2005; Ressler and Mayberg, 2007).

Водночас було продемонстровано, що поліморфізми ­генів системи серотоніну (як-от гена транспортера 5-HT [5-HTT], рецептора 5-HT1A) пов’язані з розвитком епізодів депресії. ­Проте така асоціація є слабкою і не ­завжди відтворюваною, що уможливило авторам дослі­джень пози­ціонувати зміни експресії цих генів радше як чинник, що має вплив на розвиток епізодів депресії або ­тривожних розладів, ­проте не є їх безпосередньою причиною (Karg etal., 2011; Kishi etal., 2013).

P. R. Albert etal. зазначають, що одним з основних напрямів медикаментозного лікування пацієнтів із депресією є вплив на серотонінові та/або інші моноамінові системи, але такий підхід забезпечує досить обмежені терапевтичні результати, а початкова монотерапія селек­тивним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) у більшості пацієнтів є неефективною для досяг­нення стійкої ремісії (Trivedi etal., 2006; Rush etal., 2009). Призначення кетаміну може сприяти швидкому антидепресивному ефекту в поєднанні з ремоделюванням і синаптогенезом у ПФК, що підтвер­джує ключову роль ПФК у патогенезі депресії та її лікуванні (Aan Het Rot etal., 2012; Duman and Li, 2012).

У деяких пацієнтів із депресією глибока стимуляція окре­мих ділянок мозку в межах ПФК сприяла значу­щому клінічному поліпшенню стану, що додатково обґрун­то­вує важливе значення гіпо- / гіперактивності різних зон ПФК у його розвитку (Ressler and Mayberg, 2007; Holtzheimer and Mayberg, 2011).

Крім того, дані доклінічних дослі­джень щодо ­впливу глибокої стимуляції мозку в тварин із модельованою депресією засвідчили, що ефекти залежать від 5-НТ-­систем. Це демонструє першочергову роль взаємодії ­серотоніну та нейромереж префронтальної кори в лікуванні осіб із депресією (Hamani and Nobrega, 2012).

Тож P. R. Albert etal. зосередили увагу на вивченні ролі пре- і постсинаптичних рецепторів 5-HT1A в ­регулюванні активності вказаної схеми, а також на поведінкових ­наслідках її функціональної модифікації.

Серотонінова система: роль пре- та постсинаптичних рецепторів

Серотонінова система мозку представлена невеликою групою нейронів ядер шва середнього мозку, унікальна функція яких полягає в експресії триптофангідрокси­лази-2 (TPH2) — специфічної для мозку ізоформи ферменту, який обмежує швидкість синтезу серотоніну (Walther etal., 2003; Lenicov etal., 2007). Диференціація попередників нейронів для експресії серотонінергічних маркерів, зокрема TPH2, відбувається під впливом транс­крипційного фактора Pet-1, який безпосередньо активує ген TPH2 (Hendricks etal., 2003). Власне, 5-НТ-нейрони ростральних ядер шва, зокрема дорсальні та медіальні ядра, широко представлені в тканинах головного мозку та іннервують ключові ділянки, залучені до формування станів тривоги та депресії. Активація серотонінових нейро­нів індукує вивільнення серотоніну в нейронах-­мішенях, а через відповідні колатералі — у ­межах ядер шва, звідки він швидко виводиться за допомогою транс­портера 5-НТТ (який є мішенню дії антидепресантів групи ­СІЗЗС) (Kocsis etal., 2006; Bang etal., 2012).

Серотонін, що вивільняється в ядрах шва, активує ауто­рецептори 5-HT1A, забезпечуючи негативну регуляцію ­активності серотонінової системи. Вивільнення серотоніну в нейронах-мішенях активує 5-HT-гетерорецеп­тори, зокрема 5-HT1A, значна кількість яких експресується в нейронах гіпокампа, перегородки, мигдалини та ПФК (Albert et al, 1990).

Отже, саме в межах цих ділянок виявляються ефекти серотоніну в розвитку тривожних розладів, ­страху, реалізації стресової відповіді та когнітивних функцій (Barnes and Sharp, 1999; Gross and Hen, 2004; Savitz etal., 2009; Meltzer etal., 2012; Donaldson etal., 2013; Garcia-Garcia etal., 2013).

Зв’язуючись із білками-інгібіторами Gi/Go, ­рецептори 5-HT1A пригнічують збу­дження та активність нейронів-­мішеней (Barnes and Sharp, 1999; Albert and Tiberi, 2001; Celada etal., 2004; Puig and Gulledge, 2011; Llado-Pelfort etal., 2012). Із-поміж інших основних серотонінових рецепторів (особливо в корі головного мозку) вирізняють Gq-зв’язані 5-HT2A-рецептори, які забезпечують активувальний вплив серотоніну на клітини-мішені (Celada etal., 2004; Puig and Gulledge, 2011; Llado-Pelfort etal., 2012).

На підставі концепції нейромереж P. R. Albert etal. визначають гальмівну властивість рецепторів 5-HT1A та стимулювальну здатність рецепторів 5-HT2A. Водночас згадані рецептори можуть бути залучені до протеїн­кіназного шляху клітинно-специфічної регуляції, що може стимулювати транскрипцію генів і опосередко­вано посилювати функціональну здатність нейронів у довгостроковій перспективі (Kushwaha and Albert, 2005; Mogha etal., 2012).

Автори статті зосередилися на ролі 5-HT1A, ­основних гальмівних рецепторів, та 5-HT2A — стимулювальних рецепторів у ПФК, хоча активувальні властивості в ­межах ПФК натепер описано також і для рецепторів 5-HT3, 5-HT4 і 5-HT7 (Beique etal., 2004).

Спрямована генетична модифікація серотонінової системи та поведінкові ознаки

Трансгенні підходи та нокаутування

P. R. Albert etal. описали спрямований вплив на ген рецепторів 5-HT1A або гени, що визначають рівень серотоніну чи характер його нейротрансмісії в нейромережах мозку (табл. 1) (Jacobsen etal., 2012a; Lesch etal., 2012; Donaldson etal., 2013). Зокрема, наведено характерис­тики генетичних моделей, дослі­джуваних у тварин із різними варіантами нейротрансмісії серотоніну і поведінко­вими ознаками тривожних розладів, депресії та агресії, які оцінювали за допомогою стандартного набору тестів.

Таблиця 1. Серотонінові генетичні моделі

Окремо автори узагальнили результати дослі­джень, що передбачають підходи умовного та індукованого ­нокауту (інактивації) або супресії (табл. 2).

Таблиця 2. Перелік впливів на гени, внаслідок яких відбувається зміна послідовності нуклеотидів

Методи на основі нокауту генів зумовлюють незво­ротну втрату функції гена, натомість підходи індукованої супресії або експресії дають змогу забезпечити зворотну експресію. Індукована експресія рекомбінази CRE (для індукованого нокауту) здійснюється переважно за допомогою конструкту CRE-ERT2, що активується під дією тамоксифену. Як відомо, індукована супресія реалізується на основі репресорного конструкту, пригнічуваного доксицикліном (Tanaka etal., 2010).

За допомогою тканиноспецифічних промоторів ці підходи можуть бути застосовані безпосередньо щодо серотонінових нейронів (промотори (Pet-1 або TPH2) або ділянок переднього мозку (зазвичай промотор кальцій-­кальмодулін-залежної протеїнкінази ІІ CAMKIIα). Промотори Pet-1 / TPH2 використовувались у керуванні експресією рекомбінази CRE у всіх серотонінових нейро­нах середнього мозку від початку їх диференціації, при цьому для TPH2 продемонстровано виразнішу активувальну здатність щодо експресії.

Тоді як промотор CAMKII чинить вплив на експресію вказаних мішеней, починаючи з раннього постнатального періоду, і широко представлений у глутаматергічних пірамідальних нейронах переднього мозку, але його ­немає в інтернейронах (Xuetal., 2000; Chen etal., 2010).

Ці підходи забезпечують фокусований вплив на гени, специфічні як для певного регіону головного мозку, так і для типу клітин, із можливістю індукції або ­припинення в різні періоди розвитку організму.

Поведінкові ознаки тривожних розладів, депресії та агресії в гризунів

Зазвичай ознаки підвищеного рівня тривоги у тварин аналізували на основі таких тестів, як «припіднятий хрестоподібний лабіринт», «світло-темна камера» та «відкрите поле», що допомагало оцінити поведінку, схожу на стан гострої реакції на стрес у людини (Lister, 1987; Bouwknecht etal., 2004; Crawley, 2008).

В окремих випадках використовували тест ­пригнічення новизни при годуванні, який має більшу валідність, оскільки є чутливішим за тривалого, а не початкового застосування СІЗЗС (Santarelli etal., 2003).

Поведінкові реакції, подібні до явищ депресії, ­вивчали переважно в гострих експериментальних умовах, на кшталт підвішування за хвіст або примусового плавання (Liu and Gershenfeld, 2003; Porsolt etal., 1977; Castagne etal., 2009).

Такі тести допомагають спостерігати розвиток гострої депресії або поведінкового відчаю в умовах неминучого стресу і використовуються в доклінічних експериментах для виявлення сполук з властивостями антидепресантів. У деяких випадках для оцінювання ангедонії використовували тест надання переваги сахарозі (Krishnan etal., 2008).

Агресивність оцінювали за допомогою тесту «резидент-чужак», а соціальну взаємодію тварини з об’єктом або іншою твариною аналізували кількісно. Втім, як зауважують P. R. Albert etal., вказані інструменти оцінюють лише обмежений діапазон фенотипів порівняно зі складнішими поведінковими явищами на тлі тривожних розладів або ВДР у людей.

Тому автори огляду проаналізували наведені нижче моделі нейротрансмісії в контексті поведінки за тривожних розладів або епізодів депресії, що може відповідати дискретним ендофенотипам.

Взаємодії «серотонін–нейромережі префронтальної кори» в моделях тривожних розладів і депресії в гризунів

Фенотип тривожних розладів

Порівнюючи різні генетичні моделі, ефекти модифікацій серотонінової системи на тривожну поведінку ­часто можуть здаватися парадоксальними або ­суперечливими, але частково це пояснюються за допомогою моделі взаємо­дії 5-НТ-ПФК (табл. 1).

На рисунку 1 представлено елементи нейронного ланцюга взаємодії серотоніну та префронтальних нейро­мереж на рівні ядер шва у тварин у період раннього пост­­натального розвитку за низького, нормального або високого рівня нейротрансмісії серотоніну (5-HT).

Рисунок 1. Рання постнатальна схема взаємодії серотоніну та нейромереж префронтальної кори у моделях тривоги

Дані, отримані на генетичних моделях гризунів, підтвер­джують важливість змін у період раннього постнаталь­ного розвитку у формуванні фенотипу тривожності в дорослих осіб. Модель демонструє взаємодію 5-НТ-нейро­нів із γ-аміномасляно(ГАМК)-ергічними проміжними клітинами префронтальної кори і глутаматергічними пірамідальними нейронами. Серотонінові нейрони відокремлено від глутаматергічних або ГАМК-ергічних клітин ПФК для демонстрації різниці активності цих ­шляхів: один і той самий 5-НТ-нейрон може ­іннервувати обидві клітини з різною ефективністю синапсів або розгалужень зв’язків (Bang etal., 2012).

Зокрема, показано наявність рецепторів 5-HT1A, 5-HT2A і ГАМК-A, відповідь у нейронах-мішенях (стимулювальну або гальмівну), а також вплив хронічного стресу на стимуляцію активності пірамідальних нейронів. Мережа взаємодії «серотонін — нейромережі префронтальної кори» у моделях тривожних розладів пояснює гіпо­тезу про те, що 5-НТ1А-опосередковане гальмування в ранньому пост­натальному періоді і, можливо, у дорослих осіб є вираз­нішим саме на рівні інтернейронів, ніж піра­мідальних нейро­нів.

При цьому підвищена активність пірамідальних нейронів ініціює формування фенотипу тривожних розладів, ­особливо в ранньому постнатальному періоді.

Модель постнатальної взаємодії враховує наявність у межах ПФК двох основних субпопуляцій гетеро­рецепторів, зокрема 5-HT1A-рецептори пірамідальних глутаматергічних нейро­нів, які пригнічують їх актив­ність, та 5-HT1A-­рецептори інтернейронів, що зменшують гальмівний вплив, посилюючи активність пірамідальних клітин (Amargos-Bosch etal., 2004; Santana etal., 2004).

Методом імунозабарвлювання було виявлено рецеп­тори 5-HT1A на початковому сегменті аксонів пірамідальних нейронів і парвальбумін-позитивних канделяберних клітинах (chandelier cells) II/III шару кори мозку в людини, а також у II шарі пірамідальних нейронів у тварин (деревних землерийок — tree shrew) (DeFelipe etal., 2001; Palchaudhuri and Flugge, 2005). Встановлено наявність РНК гена рецепторів 5-HT1A у 80 % глутамат­ергічних нейронів зовнішніх ділянок ІІ шару, верхніх меж ІII шару і майже 50 % нейронів VI шару кори мозку (deAlmeida and Mengod, 2008). Дані електрофізіологічних дослі­джень підтвердили наявність 5-HT1A-рецепторів у пірамідальних клітинах та інтернейронах (останні забезпечують пригнічення активності пірамідної ­системи) (Amargos-Bosch etal., 2004; Santana etal., 2004).

Власне, як зазначають дослідники, у кортикальних нейронах збу­дження 5-HT1A-рецепторів інгібує передачу імпульсів, інду­кованих N-метил-D-аспартатом (NMDA) та зменшує ­своєю чергою ­індуковане CAMKII фосфорилювання ­іонотропного ­рецептора глутамата (AMPA), що призводить до пригнічення нейрональної активності (Yuen etal., 2008; Cai etal., 2002).

Узагальнюючи критично важливі аспекти моделі серотонінового контуру нейромереж у фенотипі тривож­ності, P. R. Albert etal. зазначають, що:

• Потенційно вищою є чутливість 5-HT1A-рецепторів інтернейронів порівняно з відносно меншою чутливістю 5-HT1A рецепторів глутаматергічних пірамідальних нейронів, які опосередковують форму­вання фенотипу тривоги.
• Для раннього постнатального періоду, порівняно з дорослими особами, характерна більша активність 5-НТ2А підтипу рецепторів відносно 5-НТ1А-­рецепторів пірамідальних клітин, тому після активації 5-НТ2А рецепторів спостерігається антагонізм щодо сигнальних шляхів 5-НТ1А і стимуляція глутаматергічної імпульсації (Beique et al., 2004) Celada et al., 2004; Puig and Gulledge, 2011; Llado-Pelfort et al., 2012).
• Підвищення рівня активності вказаного ­пірамідного контуру регуляції посилює поведінкові ознаки тривоги (рис. 1).

Доказові дані щодо ролі 5-HT1A-рецепторів інтер­нейронів ­от­римано переважно в дослі­дженнях із застосуванням системного агоніста дипропіламінотетрагідронафталену (­8-OH-DPAT) у гризунів на тлі впливу анестезії. Було встановлено, що він пригнічує збу­дження проміжних клітин, ­посилюючи активацію пірамідальних нейронів, блоко­вану ГАМК (Llado-Pelfort etal., 2012).

Також виявлено, що фармакологічне виснаження ендо­генного серотоніну в ПФК до 5 % норми знижує активність пірамідної системи майже до 1 Гц із 2 Гц. Це може означати, що пригнічення функцій 5-HT1A-рецепторів інтернейронів відіграє домінувальну роль в активності пірамідної системи в умовах базальної анестезії. Однак принципи взаємодії 5-HT1A-рецепторів пірамідальних і проміжних клітин потребували додаткового вивчення в умовах неспання з використанням специфічної блокади чи нокауту вказаних рецепторів. Зокрема, доведено, що в пірамідальних нейронах відбувається пере­микання сигнальних шляхів серотонін-індукованих відповідей (Beique etal., 2004).

Як зазначають P. R. Albert etal., 5-HT2A-рецептори ­мають у 10 разів нижчу афінність до серотоніну. Однак на початку постнатального розвитку 5-HT збу­джує пірамідальні клітини ПФК через активацію 5-HT2A- і 5-HT7-рецепторів, які превалюють у цих ділянках ­мозку, тоді як 5-HT1A-рецептори мають низький афінітет. Від раннього постнатального періоду до досягнення зрілого віку тварин інгібування рецепторів 5-HT1A переважає над функціональною активністю 5-HT2A, які стають нечут­ливими.

У моделі тривожних розладів за нормальних умов задіяні обидва гетерорецептори 5-HT1A ­пірамідальних і проміжних клітин, що забезпечує рівновагу між 5-НТ1А-­опосередкованим пригніченням і порушенням гальму­вання пірамідальних вихідних нейронів (рис. 1).

Передбачається, що у тварин із повною або майже повною втратою чутливості до серотоніну (через недостатність впливу серотоніну або подвійний нокаут TPH2 або TPH1/2 не буде інгібування 5-HT1A-рецепторів як піра­мідальних, так і проміжних нейронів. Натомість превалюватиме тонічне міжнейронне гальмування пірамідальних клітин, яке забезпечує зниження виразності тривоги. Зокрема, подібне явище зі зменшенням ознак тривожної поведінки спостерігають у мишей на тлі ­впливу на серотонінові нейрони правцевого токсину (що має ­потужну ­нейротоксичну дію), який перешко­джає вивільненню 5-НТ, імітуючи нестачу серотоніну.

Для моделей зі зниженою, але збереженою ­чутливістю до 5-HT (низький рівень 5-HT; Pet-1-/-, ­заміна TPH-R439H), передбачається залучення переважно високо­афінних 5-HT1A-рецепторів проміжних ­нейронів, а не рецепторів пірамідальних клітин (рис. 1, табл. 1).

Це послаблює ГАМК-опосередковане інгібування остан­ніх у ланцюзі тривожного імпульсу, що призводить до надмірної активації навіть за умов незначних стресових впливів і формування фенотипу підвищеного рівня тривоги (Holmes, 2008).

У подібний спосіб надмірна експресія ­ауторецепторів 5-HT1A знижує активність серотоніну, створюючи перед­умови гіперактивності ланцюга тривожних розладів в умовах переважно послабленого гальмування пірамідальних нейро­нів. З іншого боку, як зазначають P. R. Albert etal., тотальний нокаут усіх 5-HT1A-рецепторів призвів би до гіперактивації клітин ядер шва (­через недостатній ­рівень 5-HT1A-ауторецепторів) та до акти­вації 5-HT2A-рецеп­торів пірамідальних клітин, функціо­нування яких не врівноважується антагонізмом 5-HT1A-рецепторів ­через їх гомологічну та ­гетерологічну (5-HT2A-опосередковану) десенсибілізацію. Наслідком цього є посилення поведінкових ознак тривоги.

Отже, активність 5-HT2A-рецепторів пірамідальних ­клітин також може суттєво пригнічувати міжнейронне ГАМК-опосередковане гальмування, зумовлене активацією протеїнкінази С (Bright and Smart, 2013). ­Тварини, у яких немає 5-HT2A-рецепторів, демонструють знижений рівень тривоги, ознаки якої відновлюються після кортикальної реекспресії 5-HT2A-рецепторів, керованої білком Emx1 (Weisstaub etal., 2006).

На думку P. R. Albert etal., це акцентує на ролі вказаних рецепторів у формуванні ознак тривожної поведінки. За висновками M. Benekareddy etal. (2010), рівень експресії 5-HT2A-рецепторів зростає в умовах стресу протягом раннього періоду розвитку, що сприяє гіперактивації ПФК і маніфестації поведінкових ознак тривожних розладів. Відповідно до цієї моделі, блокада 5-HT2A-рецепторів знижує рівень тривоги на тлі застосування ­СІЗЗС у постнатальному періоді. Натомість ­постнатальна блокада 5-HT1A-рецепторів ініціює розвиток ознак тривожних розладів (Sarkar etal., 2013).

І навпаки, раннє постнатальне CaMKIIα-опосередко­ване відновлення функцій гетерорецепторів 5-HT1A піра­мідальних нейронів у клітинах із генотипом 5-HT1A- /- запобігає формуванню фенотипу тривоги (Gross etal., 2002). Рання постнатальна гіперекспресія гена 5-HT1A-рецепторів у тварин дикого типу (носіїв алелів, найпоширеніших у популяції) також сприяє зниженню передбачуваних ознак тривожних розладів (Kusserow etal., 2004).

За висновками J. W. Richardson-Jones etal. (2011), пригнічення промотора гена 5-HT1A-рецепторів пірамідальних нейронів під впливом CaMKIIα може ­чинити незначний ефект на рівень тривоги через збереження гальмівного впливу з боку ГАМК-ергічних нейронів.

Отже, передбачається, що за гіперактивації серотонінової системи (високий рівень 5-HT) проміжні нейрони будуть пригнічені завдяки міжнейрональній активації 5-HT1A (рис. 1). При цьому 5-HT2A-рецептори, ­імовірно, будуть реагувати на високий рівень серотоніну з подальшою активацією пірамідальних нейронів і зниженням чутливості 5-HT1A- та ГАМК-рецепторів цих клітин ­через індукцію протеїнкінази С (Lembo and Albert, 1995; Wu etal., 2002). Усе це призводить до гіперактивації піра­мідної системи та формування фенотипу тривоги.

Обговорюючи роль 5-HT1A-рецепторів, P. R. Albert etal. вказують на її важливість у формуванні фено­типу тривоги в ранньому постнатальному періоді. Дока­зом може слугувати те, що відновлення експресії гена 5-HT1A-рецепторів за допомогою CaMKIIα-промотора у дорослих мишей із генотипом 5-HT1A-/- не сприяло зменшенню ознак тривоги (Gross etal., 2002).

Пригнічення експресії ауторецепторів 5-HT1A в ранньому постнатальному ­періоді, але не в дорослих особин, призводило до ­формуванню фенотипу тривожного розладу (Richardson-Jones etal., 2010; Donaldson etal., 2014).

Цей критичний період розвитку вчені пов’язують із підвищеною активністю 5-НТ1А-рецепторів пірамідальних нейронів (Beique etal., 2004). Пригнічення сигнальних шляхів 5-HT1A-рецепторів піраміднальих нейро­нів ­завдяки гіперстимуляції 5-HT2A-рецепторів або частковому зниженню активності серотоніну призводило до гіперактивації пірамідальних нейронів, що, на ­думку P. R. Albert etal., є передумовою маніфестації фено­типу тривожного розладу. Власне, у тварин із нокаутом за 5-HT1A ознаки підвищеної тривоги ­виявляються ­стійкими за умов надмірної експресії 5-HT1A-рецепторів у пірамідальних клітинах дорослих осіб.

Зважаючи на це, автори огляду припускають, що пере­важання сигнальних шляхів 5-HT2A-рецепторів перешко­джає гальмівній функції 5-HT1A-рецепторів. Стресові впливи в ранньому віці сприяють збільшенню рівня РНК гена 5-HT1A-рецептора, а також посилюють індукований 5-HT1A калієвий потік у ПФК, що може бути адаптивною реакцією, яка з часом нівелюється у дорослих осіб (Goodfellow etal., 2009). Крім того, посилюється роль сигнальних шляхів рецепторів 5-HT2A, що призводить до підвищеної чутливості до серотоніну (Benekareddy etal., 2010).

Фенотип депресії

Дані візуалізаційних дослі­джень пацієнтів свідчать, що взаємодії субпопуляцій нейронів ПФК із різними міше­нями опосередковують поведінкові ознаки тривожних розладів і депресії (Ressler and Mayberg, 2007; Krishnan and Nestler, 2008; Savitz etal., 2009). При цьому P. R. Albert etal. зазначають, що ранній постнатальний розвиток виявляється більш важливим періодом у форму­ванні фенотипу тривожних розладів порівняно з поведінковим профілем депресії. Зважаючи на ці відмінності, модель ­схеми взаємодії серотоніну та нейронів у розвитку депресії охоп­лює подібні компоненти, але дещо відрізняється від моделі розвитку тривожних розладів.

На рисунку 2 представлено компоненти схеми взаємодії серотоніну та нейромереж префронтальної кори у ядрах шва дорослих тварин із різними рівнями нейро­трансмісії серотоніну (низьким, нормальним або високим). Зокрема, проілюстровано вплив хронічного стресу на стимуляцію активності пірамідної системи. Передбачається, що 5-НТ1А-опосередковане гальмування у дорослих осіб стає домінантним у пірамідальних нейронах на противагу інтернейронам, а зниження активності піра­мідальних клітин-мішеней призводить до розвитку епізодів депресії.

Рисунок 2. Схема взаємодії серотоніну та нейромереж префронтальної кори в моделях депресії в дорослих особин

На відміну від фенотипу тривоги, ­активація пірамідальних нейронів може бути ­пов’язана зі зменшенням рівня виразності депресії та підвищенням життє­стійкості. Крім того, є припущення, що рецептор 5-HT2A має слабку активність у зрілих пірамідальних нейронах, залучених до формування симптомів ­депресії (Beique etal., 2004).

Тобто основний серотонінергічний контроль функцій пірамідальних клітин ­забезпечується їхніми 5-HT1A-рецепторами, активація яких ­зменшує функціо­нальність цих клітин. За нормального рівня серо­тоніну ці рецептори майже повністю залучені (стан ­насиченості). Нато­мість за високих рівнів ­серотоніну 5-HT2A- або інші рецептори збу­дження (5-HT4, 5-HT7) залучаються до акти­вації пірамідальних нейронів і гальмування сигнальних шляхів 5-HT1A-рецепторів (Hedlund etal., 2005; Lucas etal., 2007). В обговорюваній моделі міжнейронний рецептор 5-HT1A виявляє слабку активність за нормального рівня 5-HT, отже, є мішенню для СІЗЗС. Дія останніх посилює гальмування проміжних нейронів і в такий спосіб додатково активує пірамідальні клітини.

За висновком P. R. Albert etal., окреслена схема міжнейронних взаємодій узго­джується з генетичними моделями, які передбачають виснаження або підвищення ­рівня серотоніну, а також із моделями пригнічення ­рівня ауторецепторів 5-HT1A у дорослих особин. Так, у мутантів із генотипами TPH2-/- і TPH2-R439H та зниженим або виснаженим рівнем серотоніну простежуються ­ознаки поведінкових симптомів депресії (Jacobsen etal., 2012b; Mosienko etal., 2012; Sachs etal., 2013). І навпаки, пригнічення 5-HT1A-ауторецепторів у дорослих особин для підвищення активності 5-HT зменшує поведінкові ознаки депресії (Richardson-Jones etal., 2010; Bortolozzi etal., 2012; Ferres-Coy etal., 2013) (табл. 1).

Зменшення кількості ауторецепторів 5-HT1A у дорослих пацієнтів прискорює і посилює вивільнення серотоніну в цільових ділянках і поліпшує клінічний стан на тлі застосування СІЗЗС за тривожних розладів та депресії (Richardson-Jones etal., 2010; Bortolozzi etal., 2012; Ferres-Coy etal., 2013).

Це узго­джується з концепцією негативного зворот­ного зв’язку ауторецепторів 5-HT1A з регуляцією серотонін­ергічної активності та необхідністю зниження їх експресії для антидепресивного ефекту препаратів групи ­СІЗЗС (Albert and Francois, 2010).

Водночас автори огляду зазначають, що така модель не передбачає відсутність впливу на ознаки депресії пригнічення або надмірної експресії ауторецепторів 5-HT1A упродовж життя (Richardson-Jones etal., 2011; Audero etal., 2013).

Це дозволяє припустити, що в ранньому віці формується адаптація, яка компенсує надмірну або недостатню експресію 5-HT1A-ауторецепторів. Згідно із запропонованою моделлю, пригнічення експресії гетерорецепторів 5-HT1A (із залученням промотора CAMKIIα у пірамідальних нейронах), імовірно, може підвищувати активність пірамідальних нейронів, що призводить до ознак фенотипу тривожних розладів, але не депресії.

Результати ауторадіографії мозку гризунів із модельованим пригніченням гетерорецепторів продемонстру­вали майже повну втрату кортикального зв’язування 5-HT1A, що свідчить про активність промотора CAMKIIα в інтернейронах (а також пірамідальних клітинах), ­можливо, внаслідок ініційованої ембріональної супресії (Richard­son-Jones etal., 2011).

Зменшення активності рецепторів 5-HT1A в інтер­нейронах посилює імпульсацію в проміжних клітинах, пригнічуючи активність пірамідальних, що формує ­основу для фенотипу депресії, подібного до стану з низьким ­рівнем або відсутністю серотоніну (рис. 2).

На думку P. R. Albert etal., описаний результат у ­мишей із супресованим Hetero-1А-рецептором свідчить про те, що збу­дження 5-HT2A за втрати ­гетерорецепторів 5-HT1A є недостатнім для формування фенотипу тривож­них розладів або запобігання розвитку депресії за наявності актив­них ауторецепторів 5-HT1A.

Хоча на користь розглянутої моделі депресії свідчать докази про зменшення ознак такого порушення на 50 % проти вихідного рівня у кальбіндин-позитивних проміжних клітинах (які є 5-HT1A-позитивними за ­даними гібри­дизації insitu), але не у парвальбумін-позитивних інтер­нейронах (які не містять РНК гена 5-HT1A рецепторів) (deAlmeida and Mengod, 2008; Rajkowska etal., 2007).

В описаному випадку серотонінергічна активація не зменшує гальмівний зворотний зв’язок між інтернейронами і пірамідальними клітинами, що призводить до подальшого пригнічення останніх і може бути причи­ною терапевтично резистентної до лікування депресії.

Ознаки фенотипу агресивної поведінки спостерігали у тварин із модельованим генетичним нокаутом, що спричиняє надмірне зниження рівня серотоніну (наприклад, нокаут гена TPH2), але не виявляли у тварин із модуляціями 5-HT1A рецепторів.

Зважаючи на це, було висунуто гіпотезу про ­можливість залучення до розвитку такого фенотипу також ­інших підтипів серотонінових рецепторів, зокрема рецептора 5-HT1B (Saudou etal., 1994).

P. R. Albert etal. зазначають, що у людей ознаки ­агресивної поведінки більше, ніж симптоми депресії, пов’язані зі зниженням рівня метаболітів серотоніну в спинномозковій рідині, а в поєднанні із симптомами депресії є чинником ризику суїциду (Asberg, 1997).

Ба більше, опис агресивної або імпульсивної ­поведінки з ознаками депресії на тлі недостатності рівня ­серотоніну (або за умов дуже низького його рівня) узго­джується з ­даними про знижений синтез 5-HT в осіб із явними озна­ками агресії та підвищеним ризиком вчинення самогубства (Booij etal., 2010; Mann, 2013).

Дані оптогенетичних дослі­джень

Висновки оптогенетичних дослі­джень містять важ­ливі дані для розробки моделей серотонін-префронтальної нейронної взаємодії у формуванні ознак тривожних розладів та депресії. Зокрема, на тлі поведінкових ознак депресії у гризунів специфічна оптогенетична стимуляція пірамідальних нейронів ПФК, які проєктуються на ядра шва, збільшувала частоту активних рухів під час виконання тесту примусового плавання (FST). Це свідчить про залучення пірамідальних нейронів до регуляції розвитку «антидепресивних» реакцій (Warden etal., 2012).

Такі нейрони є частиною розгалуженої системи не­гативного зворотного зв’язку, що охоплює рецептори 5-HT1A пірамідальних нейронів, активність яких на ­осно­ві опи­саної проєкції забезпечує гальмування функцій ядер шва (рис. 2).

На противагу цьому інша проєкція низки нейронів ПФК на ділянки латеральної вуздечки (lateral habenula) пригнічує реакцію активних рухів, зумовлюючи «продепресивний» стан. Тобто різні популяції нейронів ПФК можуть індукувати формування «про-» або «антидепресивних» фенотипів. Але залишається невизначеним питання подібності експресії рецепторів 5-HT1A в нейронах, які проєкту­ються на латеральну габенулу та ядра шва. За наявності різниці, як зазначають P. R. Albert etal., модуляція активності 5-НТ1А-рецепторів у ПФК може у специфічний спосіб чинити вплив на характер антидепресивної відповіді.

Дані інших дослі­джень дають підстави для ­припущення, що схема, подібна до запропонованої щодо функціонування нейромереж ПФК, може існувати в зоні CA1 гіпо­кампа (Varga etal., 2009). Оптогенетична стимуляція проєкцій ядер шва пригнічує активність пірамідальних нейронів CA1 через рецептори 5-HT1A цих клітин. Крім того, проєкції ядер шва іннервують проміжні нейрони, активуючи їх через рецептори 5-HT3 і гальмуючи — ­через 5-HT1A. P. R. Albert etal. наголошують на не­обхідності в подальших дослі­джень для вивчення без­посеред­ньої ролі 5-НТ-нейронів у вказаних процесах.

Описані авторами огляду результати дають ­підстави припустити, що модель «серотонінової» схеми, запропонована для розгляду на рівні ПФК, може част­ково відтворюватись в інших ділянках мозку (наприклад, у гіпо­кампі), які опосередковано реалізують серотонін-­регульовані пове­дінкові реакції та когнітивні процеси.

Підготувала Наталія Савельєва-Кулик

Продовження статті читайте в наступному номері