Генетика епілепсій у дітей
За матеріалами 15-го Європейського конгресу з питань епілепсії (7–11 вересня 2024 року, Рим, Італія)
страницы: 9-11
Зміст статті:
- Механізм епілептогенезу за епілептичної енцефалопатії та енцефалопатії розвитку
- Нейропсихіатричні симптоми за генетичних епілепсій
- Нові терапевтичні можливості за деяких генетичних епілепсій
- Нові мутації генів за генетичних епілепсій
- Висновки
Продовження. Початок у № 7(152) 2024
Механізм епілептогенезу за епілептичної енцефалопатії та енцефалопатії розвитку
вгоруПрофесор Nicola Specchio, співголова конгресу, керівник операційного відділення рідкісних і складних епілепсій педіатричної лікарні Бамбіно Джезу (Рим, Італія) у своїй доповіді висвітлив питання первинного впливу на розвиток захворювання в дитини: що виникає першим — епілепсія чи порушення розвитку?
Дійсно, це запитання, складне, як і власне процес. Насамперед потрібно враховувати три складники:
- По-перше, етіологію (причини та умови виникнення хвороби), яка завжди буде основною.
- По-друге — перебіг епілепсії (як часто трапляються напади і яка епілептиформна активність реєструється ще до виникнення енцефалопатії розвитку).
- По-третє — перебіг енцефалопатії розвитку, тобто формування когнітивних порушень ще до виникнення епілепсії.
Мутації гена, якщо йдеться про моногенні захворювання, можуть спричиняти і енцефалопатію розвитку, і епілепсію разом. Такі процеси відбуваються паралельно і взаємодіють між собою. Але коли вже пацієнт потрапляє до лікаря зі скаргами на напади і вже має проблеми з розвитком, тоді майже неможливо визначити, яке саме захворювання виникло першим.
Також необхідно брати до уваги анатомо-фізіологічні особливості розвитку мозку дитини. Як відомо, під час розвитку мозку кількість синапсів зростає від 0 до 1015, від дитинства до дорослого віку змінюється активність γ-аміномаслянокислотно (ГАМК)-ергічної, глутаматергічної та N-метил-D-аспартатно (NMDA)-рецепторної систем мозку.
Професор N. Specchio процитував публікацію доктора R. L. Oliver etal. у журналі Epilepsia (2023), згідно з якою нині відомо про 926 моногенних епілепсій, які мають перебіг з енцефалопатіями розвитку. І за кожної з них можливі різні механізми розвитку епілептогенезу. Він навів як приклад порушення mTOR-сигнального шляху, акцентувавши увагу саме на часі початку проблеми з функціонуванням мозку. Власне, за туберозного склерозу внаслідок мутацій генів TCS1 і TSC2 і спричиненому ними порушенні mTOR-сигнального шляху ще у фетальному мозку відбуваються анатомо-фізіологічні зміни, і вони, на жаль, є невідворотними.
На прикладі найчастішої генетичної моногенної епілепсії — синдрому Драве — доповідач продемонстрував, що епілепсія дебютує на тлі нормального розвитку дитини віком від 3 до 20 місяців. Інший приклад — це генетична епілептична енцефалопатія внаслідок мутації гена SYNGAP1, за якої енцефалопатію розвитку встановлюють у 96 % пацієнтів ще до початку виникнення епілептичних нападів (Vlaskamp etal., 2019).
Мутація іншого гена — STXBP1 — у дітей віком до двох років спочатку може проявлятися симптомами енцефалопатії розвитку, а потім до них додаються епілептичні напади.
Підсумовуючи, професор наголосив, що за більшості моногенних епілептичних енцефалопатій та енцефалопатій розвитку початковими ознаками є саме напади, а вже потім формуються проблеми з когнітивними функціями. Загалом епілептична енцефалопатія та енцефалопатія розвитку виникають майже одночасно.
Але головне, що саме від етіології залежатиме перебіг захворювання в дитини. Отже, лікарям необхідно встановлювати точний діагноз для призначення оптимального лікування, кращої комунікації з батьками таких пацієнтів, проведення належної реабілітації для максимального збереження здоров’я мозку.
Нейропсихіатричні симптоми за генетичних епілепсій
вгоруПрофесор Federico Vigevano, керівник відділу дитячої нейрореабілітації інституту IRCCS (Сан-Раффаеле, Рим, Італія) у своїй доповіді розкрив сучасне наукове бачення коморбідної нейропсихіатрічної проблеми в дітей з епілептичною енцефалопатією.
Як і інші спікери, під час свого виступу він наголосив на значущості проблеми епілептичної енцефалопатії та енцефалопатії розвитку, зазначивши, що не лише епілептиформна активність чинить вплив на рівень когнітивних функцій, не менш важливим є етіологія. Зазвичай, коли порушення розвитку дитини прямо пов’язане з виразною епілептиформною активністю, лікарі можуть мати змогу впливати на цей процес (як-от за синдрому Ландау–Клеффнера чи електричного статусу повільного сну).
З іншого боку, наприклад за синдрому Драве, який розвивається внаслідок генетичної мутації, характерна певна клінічна картина: у дорослому віці пацієнт уже не так часто має судоми, проте в нього наявні ознаки психічних розладів та порушення ходи з атаксією.
Доповідач наголосив на необхідності раннього виявлення ознак електричного статусу повільного сну за виконання електроенцефалографії (ЕЕГ) під час сну та вчасного призначення лікування стероїдами (преднізолоном або гідрокортизоном у різних модифікаціях). А також, на мій погляд, дуже влучно та актуально акцентував на понятті «розлади спектра аутизму» (РСА), нагадавши про розмитість кордонів між нормою та відхиленнями в поведінці дитини згідно із сучасними суспільними правилами в різних країнах і суспільствах, що свідчить про брак чітких критеріїв щодо встановлення цього діагнозу.
У концепції епілепсії РСА має двоспрямований зв’язок із цим захворюванням, але головне, що є причина для розвитку і епілепсії, і аутизму. Крім того, за перебігу епілептичної енцефалопатії та енцефалопатія розвитку наявні симптоми як епілепсії, так і аутизму.
Професор F. Vigevano навів приклади відомих моногенних епілептичних енцефалопатій, що розвиваються за мутацій генів PCDH-19, MECP2, SCN1A, KCNQ2, KCNQ3, SCN2A, TSC1, за синдромів ламкої хромосоми, Ангельмана, Праддера–Віллі. За даними досліджень, уроджені мікроанатомічні зміни кори лімбічної системи в дітей із мутацією PCDH-19 можуть мати вплив на когнітивні та комунікативні навички (Lenge etal., 2020).
Крім того, є дані щодо інших кореляцій між морфометричними аномаліями нейронних зв’язків із супутніми порушеннями психічного розвитку та експресією гена PCDH-19 (Lenge etal., 2024).
Посилаючись на результати дослідження A. L. Cohen etal. (2023) у журналі Annals of Neurology, доповідач акцентував увагу на вищому ризику розвитку РСА у дітей із туберозним склерозом у разі локалізації туберсів у скроневих частках (переважно праворуч).
Ще 2012 року було виконано анатомічні дослідження у семи пацієнтів із РСА, дані яких засвідчили зміни структури (зниження кількості нейронів) у латеральній потилично-скроневій звивині (поле 37 за Бродманом), що може пояснити порушення здатності правильно сприймати вирази обличчя людини (Blatt, 2012).
За даними дослідження щодо нейроанатомії аутизму D. G. Amaral (2008), опублікованих у журналі Trends ofNeuroscince, поєднання зміни морфології мозочка та зони Брока за РСА призводить до проблем або порушення в мовленні та комунікації.
Він зробив висновок, що за дитячої епілепсії супутні нейропсихічні порушення іноді є важливішими, ніж власне напади. Генетична причина епілептичної енцефалопатії та енцефалопатії розвитку відіграє важливішу роль, ніж епілепсія, а більш ранній початок нападів, як правило, пов’язаний із гіршим прогнозом.
Нові терапевтичні можливості за деяких генетичних епілепсій
вгоруПрофесор Renzo Guerrini (директор відділення дитячої неврології та нейрогенетики, а також Центру передового досвіду з нейронаук у дитячій лікарні А. Мейєра, Флоренція, Італія) під час свого виступу представив результати мультицентрового дослідження ефективності таргетної терапії радіпроділом за епілепсії в дітей, пов’язаної з мутаціями генів GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, GRIND, що спричиняють підсилення функції (GoF) NMDA-рецепторів.
Гени GRIN кодують субодиниці NMDA-рецепторів, їх мутації призводять до епілепсії, електричного статусу повільного сну, затримки розвитку, тяжких когнітивних порушень, м’язової гіпотонії, порушень поведінки та рухових розладів, тобто, по суті, епілептичної енцефалопатії з енцефалопатією розвитку.
Радіпроділ — це селективний пероральний модулятор субодиниці рецептора GluN2B. У дослідженні за участю дітей віком від 2 до 11 років початкова доза радіпроділу становила 0,05 мг/кг маси тіла на добу. Було підтверджено ефективність застосування радіпроділу в пацієнтів з епілепсією, спричиненою мутаціями, що супроводжуються GoF. Лікування пацієнти переносили добре, протягом 8-тижневого періоду мали зниження частоти нападів на 86 % (у шести із семи дітей взагалі не спостерігалося нападів упродовж 8 тижнів). Серед побічних явищ найпоширенішими були лихоманка, діарея та інфекції дихальних шляхів. Наразі це дослідження триває.
Як наголосив професор Niccola Speccio, раннє діагностування — це запорука призначення правильного таргетного лікування, яке запобігає «руйнуванню» мозку дитини, що розвивається, та поліпшує прогноз. Крім того, кращий контроль судом зменшує ризик раптової смерті. Він представив дані щодо ефективності лікування фенфлураміном, схваленим Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) та Європейським агентством з лікарських засобів (EMA) 2020 р., препаратом, який стимулює серотонінергічну передачу сигналів) за синдромів Драве та Леннокса–Гасто.
Доктор Antonio Gil-Nagel (співголова відділення неврології та керівник програми з епілепсії, Hospital Ruber Internacional, Мадрид, Іспанія) навів опубліковані в журналі Neurology результати дослідження G. Poke etal. (2023), які вивчали зв’язок між часом виникнення енцефалопатії розвитку та нападів епілепсії. За даними цього дослідження, чим пізніше починаються напади, тим краще розвивається мозок, незалежно від причини захворювання. Особливо важкі когнітивні проблеми виникають, коли напади починаються в дитини віком від 3 до 12 місяців. Щодо превентивної терапії залежно від причини, усі доповідачі посилалися тільки на два дослідження, присвячені проблемам вчасного лікування туберозного склерозу EPISTOP та інфантильних спазмів PREVeNT (Ridder etal., 2021; Bebin etal., 2024).
Професорка Helen Cross (завідувачка кафедри дитячої епілепсії та почесна консультантка з дитячої неврології у Дитячій лікарні на Грейт-Ормонд-стріт, Лондон, Велика Британія) розповіла про результати дослідження A. Donnan etal. (2023) щодо оцінювання співвідношення епілептичного статусу із судомами, безсудомним епілептичним статусом і ризиком раптової смерті (SUDEP), а також загальних і специфічних для SUDEP показників смертності за кожного генетичного діагнозу серед пацієнтів із патогенними варіантами генів SCN1A, SCN2A, SCN8A, SYNGAP1, NEXMIF, CHD2, PCDH19, STXBP1, GRIN2A, KCNT1 та KCNQ2 та із синдромом Ангельмана. Усі 510 пацієнтів мали епілептичну енцефалопатію та енцефалопатію розвитку. Найчастіше дослідники фіксували синдром Драве, по 60 пацієнтів мали мутацію генів PCDH-19 та SYNGAP1. Епілептичний статус, як зазначають дослідники, виявлено у 50 % осіб із мутаціями генів натрієвих каналів та KCNT1 (це 47 % усіх пацієнтів); чотири генні мутації (SCN1A, SCN2A, SCN8A та STXBP1) були пов’язані з високим ризиком раптової смерті у 8,2 % пацієнтів, із піками у віці 2–5 та 9–11 років за синдрому Драве.
Нові мутації генів за генетичних епілепсій
вгоруПід час засідання секції, присвяченої генетиці епілепсій, прозвучали доповіді про декілька цікавих досліджень щодо клінічних ознак нових генних мутацій.
Дослідник з Данії Allan Bayat, який працює у відділенні педіатрії Данського центру епілепсії (Діаналунд, Данія), представив доповідь щодо KBG-синдрому (його назва являє собою абревіатуру з ініціалів перших трьох дорослих пацієнтів, у яких було виявлено це генетичне захворювання), спричиненого мутацією гена ANKRD11. Зазвичай цей синдром дебютує ще в дитинстві; для нього характерні особливі риси обличчя, великі передні зуби, скелетні аномалії, низький зріст і проблеми інтелектуального розвитку середнього ступеня у 80 % дітей із цією патологією. Наприклад, судоми можуть бути в 30 % дітей із цією мутацією гена, але немає типової епілептичної енцефалопатії, є лише поєднання симптомів. У дорослих пацієнтів можуть бути наявними аневризми аорти, паркінсонізм і деменція.
Докторка Illona Krey з Інституту генетики людини (Лейпциг, Німеччина) розповіла про ознаки мутації гена GRIA3, що кодує глутаматні рецептори, у різні періоди життя людини, зокрема у віці від 5 місяців до 39 років. Як вона зазначила, у дітей із мутацією гена GRIA3 виникають порушення моторики, комунікації та мовлення. Епілептичні напади є нечастими, а лікування — успішним.
Про клінічні ознаки мутації гена FRRS1L, що кодує рецептори α-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонової кислоти (AMPA) розповіла докторка Sarah Weckhuysen з Університету Антверпена (Нідерланди) розповіла. Наприклад, гомозиготні мутації можуть спричиняти розвиток резистентної до лікування епілепсії, порушення темпів розвитку дитини та моторні феномени (дискінезію).
У 20 % осіб із цією мутацією хвороба дебютує до 6-річного віку, може призводити до синдрому ранньої смерті. Це тяжка епілептична енцефалопатія та енцефалопатія розвитку, зазвичай у віці близько 15 місяців простежується регрес навичок, епілептичні напади поліморфні та резистентні до терапії. За даними ЕЕГ, у 50 % дітей із цією мутацією наявні феномен гіпсаритмії, коморбідні порушення сну (спайк-хвилі, що посилюються уві сні). Дисморфсиндром та мікроцефалія наявні у 38 % дітей із цією мутацією. Попри залучення AMPA-рецепторів, таргетна терапія перампанелом не є ефективною.
Результати дослідження мутації гена KCNA3 та інших мутацій генів, що кодують калієві канали А представив професор Johannes Lemke, директор Інституту генетики людини Університету Лейпцигу (Німеччина). Як зазначив доповідач, вони спричиняють типову епілептичну енцефалопатію та енцефалопатію розвитку з ознаками РСА, моторними проблемами, м’язовою гіпотонією, ожирінням та епілепсією. Більшість мутацій генів калієвих каналів проявляються атаксією. Мутація KCNA3 спричиняє атаксію середньої тяжкості.
За мутацій із втратою функції (LoF) розвивається тяжчий фенотип. Непоганого результату в лікуванні цієї когорти пацієнтів вдалося досягнути завдяки застосуванню флуоксетину, який чинить вплив на метаболізм серотоніну. Але це дослідження проводили лише за участю пацієнтів із мутацією гена, що зумовлює підсилення функції (GoF).
Висновки
вгоруБільшість доповідачів у межах роботи 15-го Європейського конгресу з питань епілепсії акцентували увагу саме на генетичних причинах цього захворювання в поєднанні з іншими коморбідними симптомами, наголошуючи, що епілепсія та порушення розвитку не завжди взаємопоєднані причинно-наслідковими зв’язками, а можуть виникати внаслідок мутацій і мати паралельні шляхи перебігу. Отже, лікування суто епілепсії не завжди дає змогу поліпшити розвиток дитини та прогноз.
Продовження в наступному номері