Розсіяний склероз у дорослих

Продовження. Початок у № 9(154) 2024

В. Хворобо-модифікуюча терапія

Наведена нижче інформація про затвер­джені ­показання та офіційно видані нормативні документи стосується специ­фікацій EMA. Щоб отримати інформацію про конк­ретні відмінності в дозволах і правилах, що застосовуються в Швейцарії, зверніться до поточного коментаря Швейцарського неврологічного товариства.23

Примітка. ²³ https://www.mdpi.eom/2514–183X/7/1/2.

В.1 Бета-інтерферони

Показання згідно з інформацією про лікарський засіб

Інтерферон бета-1а, інтерферон бета-lb можна застосовувати в пацієнтів із рецидивуючими формами розсіяного склерозу (РС) та пацієнтів із першим епізодом демієлінізації з актив­ним запальним процесом. Крім того, інтерферон ­бета-1а та інтерферон бета-lb можна призначати при ВПРС, якщо рецидиви все ще виникають. Інтерферон бета-1а вико­рис­товується для лікування дорослих пацієнтів із РРРС.

Механізм дії

Інтерферони — це цитокіни — природні білки, що вироб­ляються еукаріотичними клітинами як частина імунної відповіді на вірусні інфекції та інші біологічні стимули. Інтерферони І типу мають противірусну, антипроліферативну та імуномодулюючу дію. Механізм дії бета-інтер­феронів при РС не повністю вивчено.

Ефективність

Інтерферон бета-1b 1993 року продемонстрував вплив на зниження частоти рецидивів і уповільнення прогресу­вання при РРС (РС IFNB, 1993). Ці результати були підтвер­джено в дослі­дженнях з інтер­фероном бета-1а (Jacobs etal., 1996; PRISMS Group, 1998). У Кокранівському огляді продемонстровано помірний ефект протягом дворічного періоду ­спостереження (без рецидивів: пла­цебо — 55 %, бета-інтер­ферони — 69 %, абсолютне ­зниження ризику — 14 %; прогресування за EDSS: пла­цебо — 29 %, бета-­інтерферони — 20 %, абсолютне ­зниження ризику — 9 %) (Rice etal., 2001). Також пегі­льований інтер­ферон ­бета-1а продемонстрував ­ефективність щодо частоти рецидивів і прогресування інвалідизації в дослі­дженні III фази порівняно з плацебо протягом 48 тижнів (Calabresi etal., 2014). Доступні дані довгострокових реєстраційних дослі­джень інтерферону бета-1Ь тривалістю до 21 року (Goodin etal., 2012) та інтер­ферону ­бета-1а тривалістю до 15 років (Bermel etal., 2010; Kappos etal., 2015).

Через упере­дженість відбору таких тривалих дослі­джень і відсутність контрольної групи можна зробити лише обме­жені висновки щодо довгострокової ефективності цих речо­вин. ­Однак загалом є ознаки того, що помірні ефекти терапії зберігаються, особливо щодо частоти рецидивів РС.

Дослі­дження ефективності щодо клінічно ­ізольованого синдрому (КІС) із типовим для РС першим проявом і ­виявленням принаймні двох вогнищ на МРТ також проводи­ли для трьох препаратів інтерферон бета-1а, інтер­ферон бета-lb. У дослі­дженнях продемонстровано, що повторне загострення може бути відкладено при­близно на рік (Clerico etal., 2010). У Кокранівському ­огляді 2017 р. ­вчені дійшли ­висновку, що вплив на інва­лідизацію, зокрема в подаль­ших дослі­дженнях протягом десяти років, не було доведено (Filippini etal., 2017). У дослі­дженні BENEFIT ­п’ятирічні, семирічні та одинадцятирічні показ­ники ­щорічного спостереження у 76, 61 та 59 % учасників виявили різницю в інвалідизації через п’ять та одинадцять років, але не через сім років (табл. B1).

Дослі­дження за участю пацієнтів із ВПРС було про­ведено з інтерфероном бета-1а та інтерфероном бета-1b. У Кокранів­ському огляді 2012 року зроблено висновок, що прогресування інвалідизації неможливо зупинити ліку­ванням. Так, у 41 % пацієнтів, які отримували плацебо, і у 37 % осіб, які отри­мували бета-інтерферони, спостерігали прогресування протягом трирічного періоду дослі­дження (­кожен підтвер­джувався через шість місяців; істотної різ­ниці не було). ­Однак, зважаючи на частоту реци­дивів, виявлено, що вони трапляються рідше під час терапії (LaMantia etal., 2012). Було проведено лише два ­невеликі моноцентрові дослі­дження (фаза IIa) щодо ППРС. За даними Кокранівського метааналізу, не виявлено жодних ­ознак припинення прогресування інвалідизації, хоча, безперечно, були ­значні методологічні обмеження (Rojas etal., 2010). Дослі­дження щодо дозування та порівняння різних препаратів бета-інтерферону обмежені. У ­несистематичному огляді дійшли висновку, що існу­ють певні докази пере­ваги високих доз бета-інтерферону для ­зниження частоти рецидивів (Freedman, 2009). Однак чітких даних ­немає.

Препарати для внутрішньом’язового застосування спричиняють менше шкірних реакцій. Ефективність викорис­тання бета-інтер­феронів порівняно з ­глатирамеру ­ацетатом було проаналізовано в кількох порівняльних дослі­дженнях. У метааналізі ­дійшли висновку, що ефекти порівнянні (Mantia etal., 2014). ­Інтерферон бета-1а в/м порівнювали з фінголімодом у 12-місячному дослі­дженні (Cohen etal., 2010). У цьому дослі­дженні фінго­лімод продемонстрував перевагу щодо ­зниження частоти рецидивів, але не щодо прогресування РС. Інтерферон ­бета-1а в/м також посту­пався озанімоду (Cohen etal., 2019; Comi etal., 2019).

Інтерферон бета-1а п/ш також досліджували порівняно з терифлуномідом протягом одного року в іншому дослі­дженні (Vermersch etal., 2014). Не виявлено різниці в зниженні частоти рецидивів. У Кокранівському ­огляді вивчали дані порівняльних дослі­джень інтерферону бета-1a п/ш з алемтузумабом (Zhang etal., 2017). Тут терапія анти­тілами була кращою щодо зниження частоти рецидивів і трохи кращою з точки зору прогресування. Аналогічно 2017 року дані дослі­дження ІІІ фази продемонстрували ­перевагу окрелізумабу над інтерфероном бета-1а п/ш, що виявилося також менш очевидним щодо ­прогресування РС (Hauser etal., 2017).

Побічні ефекти та ризики

Найпоширенішим побічним ефектом є поява грипо­подібних симптомів, як-от головний біль, м’язовий біль, озноб або лихоманка. Ці симптоми характерні для початку терапії бета-­інтерферонами і зазвичай зменшуються при продовженні лікування. У місці ін’єкції може ­виникнути місцева реакція, особливо при п/ш введенні. Це може проявлятися від еритеми, болю та сверблячки до місцевого запалення та некрозу. У багатоцентровому проспективному дослі­дженні 2020 року було продемонстровано, що в разі приймання препаратів бета-інтерферону може ­розвинутись залежний від дози синдром персистуючого головного болю (Elmazny etal., 2020).

Нещодавно вдалося продемонструвати, що застосу­вання ввечері викликає розвиток менш виразних грипо­подібних симптомів, ніж використання вранці (Patti etal., 2020). Пандемія COVID-19 продемонструвала, що пацієнти, які отримували бета-інтерферон, як правило, мали менш тяжкий перебіг, ніж пацієнти з РС, які ­лікувалися ­іншими імунотерапев­тичними засобами (Freedman etal., 2021; Simpson-Yap etal., 2022: Дані / зараження ­SARS-CoV-2 до лютого 2021 року та вересня 2021 року).

Нейтропенія, тромбоцитопенія та підвищення рівня трансаміназ є типовими для інтерферонів. Іноді спостеріга­ють лімфопенію. Дуже рідко в місцях проколу може вини­кати некроз, що вимагає припинення або зміни терапії. За даними канадського реєстру 2017 року виявлено підвищений ­ризик розвитку інсульту (DeJong etal., 2017). ­Однак це ще не підтвер­джено іншими дослі­дженнями.

Стійкі нейтралізуючі антитіла проти препарату можуть виникати під час терапії бета-інтерфероном, що може бути пов’язано з втратою ефективності. Поширеність і титри анти­тіл вирізняються для різних препаратів (інтерферон бета-1b > інтерферон бета-1а п/ш > інтерферон бета-1а в/м > пегінтерферон бета-1а) (Bachelet etal., 2016; White etal., 2016). На практиці визначення цих антитіл більше не має значення, оскільки, якщо немає клінічної відповіді, все одно слід використовувати інший препарат. Про частоту ­розвитку найпоширеніших побічних ефектів здебільшого ­повідомляли лише в документах конференцій. Навіть якщо про грипо­подібні побічні ефекти повідомляли рідше на другому році терапії, вони все одно ­виявляються в третини тих, хто отри­мував лікування ­після 16 років тера­пії (Reder etal., 2014).

Особливо це стосу­ється пацієнтів, які отримують ­препарати для в/м введення. Реакція на ­ін’єкцію незначно змінюється із часом. Інформацію про ризик розвитку депресії під час тера­пії бета-інтерфероном у ­розділі D.14 цієї настанови.

Прихильність / Прийняття

Із дуже неоднорідних даних, залежно від методу обстеження, повідомляють про рівень прихильності 40–60 % протягом перших двох років терапії (Burks etal., 2017; Spelman etal., 2017). Дані систематичного метааналізу продемонстрували, що впродовж перших двох років побічні ефекти призводять до припинення терапії, а пізніше — до відсутності ефектив­ності (Giovannoni etal., 2012).

В.2 Глатирамеру ацетат

Показання згідно з інформацією про лікарський засіб

Глатирамеру ацетат є так званим небіологічним комплекс­ним препаратом, рекомендованим для ­лікування РРС. Засто­сування глатирамеру ацетату 20 мг раз на добу також схвалено для пацієнтів після «першого ­загострення, що вказує на РС» (загалом відповідає КІС).

Глатирамеру ацетат призначають як парентеральне ­лікування по 20 мг раз на добу або по 40 мг тричі на тиждень п/ш. Корекція дози залежно від ваги пацієнта не потрібна. Безпека та ефективність застосування ­глатирамеру ацетату в ­дітей і підлітків не були в належний спосіб дослі­джені. Обме­жені опубліковані дані, однак, вказують на те, що профіль безпеки в підлітків віком від 12 до 18 років, які отримують глатирамеру ацетат 20 мг щодня п/ш, порівнян­­ний із таким у дорослих (Kornek etal., 2003; Ghezzi etal., 2009; Jakimovski etal., 2022).

Механізм дії

Глатирамеру ацетат складається із чотирьох природних амінокислот у фіксованому молярному співвідношенні, які з’єднуються, утворюючи синтетичні поліпептиди різної довжини. Глатирамеру ацетат чинить модулюючу дію на ­імунну систему. Механізм дії глатирамеру ацетату остаточно не з’ясо­ваний. З одного боку, обговорюється індукція регуляторних Т-супресорних клітин, які пригнічують активацію Т-клітин, опосередковану основним білком мієліну (MBP — Myelin basic protein); з іншого боку, часткова активація та індукція толерантності MBP-специфічних Т-клітин і відновлення порушеного балансу цитокінів Th1/Th2. Можна припустити, що глатирамери мають нейропротекторну дію у людей через регуляцію чинників росту нервів.

Ефективність

Ефективність глатирамеру ацетату порівняно з ­плацебо при РРС дослі­джували для п/ш введення 20 мг/добу у дослі­дженні III фази протягом двох років (Johnson etal., 1995). Глатирамеру ацетат переважав групу порівняння щодо зниження частоти рецидивів (первинна кінцева ­точка). Не вдалося продемонструвати суттєвого впливу на поліпшення рівня непрацездатності, що тривало понад три місяці (табл. B2).

Після первинного схвалення для пацієнтів із РРРС було також дослі­джено ефективність глатирамеру ацетату 20 мг/добу порівняно з плацебо при клінічно ­ізольованому синдромі (КІС) із початковими симптомами, типовими для РС (Comi etal., 2009). У цьому дослі­дженні фази III глатира­меру ацетат значно зменшував ризик переходу КІС у РРРС; поява другого епізоду може бути відкладена приблизно на рік.

В іншому дослі­дженні III фази (GALA) підшкірне ­введення глатирамеру ацетату 40 мг тричі на тиждень ­порівнювали з плацебо; глатирамеру ацетат у дозі 40 мг ­тричі на ­тиждень виявився ефективнішим при оцінюванні ­частоти ­рецидивів і пара­метрів МРТ (Kahn etal., 2013). Значного ­впливу на збільшення непрацездатності, що триває понад три ­місяці, продемонструвати не вдалося. Під час ­спостереження за резуль­татами дослі­дження GALA не було виявлено істотної різ­ниці щодо частоти ­рецидивів за окремі роки між раннім ­початком лікування та початком лікування із запізненням на 12 місяців. Термін спостереження до шести ­років. Час ­початку тера­пії також не вплинув на прогресування інваліди­зації, яка підтвер­джувалася через шість місяців протягом усього періоду ­спостереження (Rieckmann etal., 2021).

У кількох дослі­дженнях (REGARD (Mikol etal., 2008), BECOME (Cadavid etal., 2009), BEYOND (O’Connor etal., 2009), у яких прямо порівнювали ефективність різних препаратів бета-інтерферону з глатирамеру ацетатом у дозі 20 мг/добу, було доведено їх подібну ефективність щодо зниження частоти рецидивів. У Кокранівському ­огляді ­також зазначено, що ефекти глатирамеру ацетату та бета-­інтерферонів на клінічні (зниження частоти рецидивів та прогресування інвалідизації) та МРТ показники (­вогнища, що накопичують контрастну речовину) у ­хворих на РРРС є подібними (LaMantia etal., 2016).

У недавно проведеному відкритому ­рандомізованому дослі­дженні порівнювали ефективність глатирамеру ацетату 40 мг тричі на тиждень (36 суб’єктів) із терапією ритуксимабом (37 суб’єктів) при ВПРС. Первинною кінцевою точкою цього дослі­дження був ступінь інвалідизації (за EDSS) після 12 місяців лікування. ­Виявлено значне підвищення за EDSS в обох групах лікування. Не було суттє­вих відмінностей EDSS між групами лікування. У цьому невеликому дослі­дженні за участю хворих на ВПРС обидва види лікування не змогли зупинити прогресування інвалідизації протягом 12-місячного періоду спостереження (Cheshmavar etal., 2020). У ­паралельному груповому дослі­дженні (GATE) ­вивчали ефективність оригінального глатирамеру ­ацетату, генеричного глатирамеру ацетату та плацебо щодо параметрів МРТ при РРРС (Cohen etal., 2015).

Спостерігали подібне зменшення вогнищ, що накопичують контрастну речовину, як при застосуванні генеричного препарату, так і при застосуванні оригінального ­глатирамеру ацетату, так що можна було констатувати не меншу ефектив­ність гене­ричного глатирамеру ацетату (біоподібність).

У рандомізованому дослі­дженні (PROMiSe) вивчали ефективність застосування глатирамеру ацетату ­порівняно з плацебо при ППРС, але не вдалося продемонструвати позитив­ного ­впливу на прогресування інвалідизації (Wolinsky etal., 2007).

Побічні ефекти та ризики

Дуже поширеним побічним ефектом є поява реакції в ­місці ін’єкції (почервоніння, біль, кропив’янка, свербіж). Поширена локальна ліпоатрофія, яка завдає косметичної шкоди. У реєстраційному дослі­дженні 15 % тих, хто отриму­вав лікування, мали принаймні одну системну реакцію ­після ін’єкції (вазодилатація, біль у грудях, задишка або серце­биття) відразу після ін’єкції (Johnson etal., 1995).

Захворювання COVID-19 мають менш серйозний пере­біг при застосуванні глатирамеру ацетату, ніж у нелікованих осіб із РС (Simpson-Yap etal., 2022: Дані / інфекції SARS- CoV-2 до вересня 2021 р.)

Прихильність / Прийняття

У дослі­дженнях III фази продемонстровано хорошу ­прихильність пацієнтів до лікування глатирамеру ацетатом (85–90 %). ­Навпаки, у німецькому ретроспективному когортному дослі­дженні лише 37 % пацієнтів продовжували лікування глатирамеру ацетатом протягом двох ­років спостереження (Hansen etal., 2015).

В3. Диметилфумарат ідироксимелю фумарат

Показання згідно з інформацією про лікарський засіб

Диметилфумарат (DMF) схвалено в Німеччині для лікування дітей / підлітків віком від 13 років і дорослих із рецидивуюче-ремітуючим розсіяним склерозом (РРРС). DMF приймають перорально двічі на день у формі твердої ­капсули (240 мг). На додаток до оригінального препарату ­доступний генеричний диметилфумарат для дорослих. ­Дироксимелю фумарат (DRF) схвалено в Німеччині для ліку­вання дорослих із РРРС. DRF приймають двічі на день (по дві тверді капсули). Якщо є тяжка ­лімфопенія (< 500/мкл), терапію DMF/DRF не слід розпочинати.

Механізм дії

Диметилфумарат і дироксимелю фумарат є похідними фумарової кислоти, які після перорального застосування пере­творюються в кишечнику на активний метаболіт монометил­фумарат. Зокрема, у випадку DMF ­виділяється мета­нол, який, своєю чергою, може розщеплюватися на мурашину кислоту. Механізм дії до кінця не вивчено. Описано зміни складу імунних клітин та їхніх фенотипів, а також вплив на міграцію імунних клітин. Вплив на транс­крипційний фактор Nrf2 здається істотним, але було ­також описано незалежні механізми (Linker etal., 2011, Yadav etal., 2019).

Ефективність

Первинною точкою для розробки DMF було відкрите МРТ-контрольоване дослі­дження препарату, схваленого в Німеччині для лікування псоріазу із застосуванням DMF і етилгідрофумарату (Schimrigk etal., 2006). У дослі­дженні II фази (Kappos etal., 2008) і двох дослі­дженнях фази III (Fox та ін., 2012; Gold etal., 2012) DMF порівнювали з плацебо (табл. B3).

Первинними кінцевими точками дослі­джень фази III (CONFIRM, DEFINE) були частка пацієнтів із рецидивом протягом двох років (DEFINE; Gold etal., 2012) або річна частота рецидивів протягом двох років (CONFIRM; Fox etal., 2012). Для добової дози 240 мг двічі на добу було досягнуто значного зниження річної частоти рецидивів порівняно з плацебо в обох дослі­дженнях, ­відносне зниження ризику становило 53 % для DEFINE та 44 % для CONFIRM (49 % у зведених дослі­дженнях Analyse, Viglietta etal., 2015).

Прогресування інвалідизації також було значно зменшено, але лише в дослі­дженні DEFINE (27 % — плацебо, 16 % — DMF 240 мг двічі на добу; зниження відносного ризику на 38 %, p = 0,005). У Кокранівському огляді 2015 року представлено докази середньої якості, що при лікуванні диметилфумаратом у дозі 240 мг двічі на добу зменшилася як частка пацієнтів, у яких був рецидив, так і ­річна кількість рецидивів протягом двох років порівняно з плацебо. Нині є мало доказів щодо зменшення ­частки пацієнтів із прогресуванням інвалідизації. Немає високо­якісних даних щодо поліпшення на МРТ (Xuetal., 2015).

Після двох реєстраційних дослі­джень приблизно 1700 пацієнтів додатково спостерігали у відкритому розширеному дослі­дженні ENDORSE. Пацієнти або продовжували поточну терапію диметилфумаратом, або проводили нову рандомізацію на диметилфумарат двічі чи тричі на добу. У розширеному дослі­дженні після ­щонайменше п’яти років терапії (два роки в DEFINE/CONFIRM і щонайменше три роки в ENDORSE) ­продемонстровано ­стійкий ефект із невеликою різницею в річній частоті рецидивів протягом розширеної фази між групою з раннім початком лікування та групою з відстроченим початком терапії. Частка учасників із прогресуванням інвалідизації була нижчою в групі раннього лікування (Gold etal., 2017).

Стійка ефективність також підтвер­джена даними остаточного аналізу дослі­дження ENDORSE через 13 років. Наприкінці дослі­дження 44 % пацієнтів, які брали участь у дослі­дженні, усе ще отримували лікування в ­середньому протягом 8,36 року (Gold etal., 2022). За даними з ­великої когорти пацієнтів в умовах реальної клінічної ­практики можна припустити, що фінголімод, а не терифлуномід, є більш ефективним, ніж диметилфумарат (Kalincik etal., 2019; Laplaud etal., 2019). У рандомізованому сліпому дослі­дженні RIFUND, DMF ­також був гіршим за ліку­вання ритуксимабом (Svenningsson etal., 2022).

Дироксимелу фумарат (DRF) був розроблений не в останню чергу для покращення переносимості терапії похідними фумарової кислоти. Немає дослі­джень, у яких ­вивчали б ефективність DRF порівняно з плацебо або активним компаратором (зокрема DMF); припущення базувалося, по суті, на даних дослі­дження біоеквівалентності та двох дослі­дженнях III фази EVOLVE-MS-1 та ­EVOLVE-MS-2 щодо первинної ефективності: у проміжному аналізі за участю 696 пацієнтів у поточному відкритому дослі­дженні III фази EVOLVE-MS-1 DRF продемонстровано хорошу переносимість та ефективність, порівнянну з результатами дослі­джень III фази DMF щодо частоти рецидивів і параметрів МРТ (Naismith etal., 2020a).

Побічні ефекти та ризики

Найпоширенішими побічними ефектами в осіб, які отримували DMF, є свербіж, почервоніння / припливи, шлунково-­кишкові явища (наприклад, діарея, нудота, біль у животі, біль у верхній частині живота) та лімфопенія (Liang etal., 2020). Порушення з боку шлунково-кишкового тракту частіше спостерігали під час лікування DMF, ніж під час терапії бета-­інтерферонами, фінголімодом, наталізумабом або терифлуно­мідом (Hutchinson etal., 2014). Частота протеїнурії порівняно з тими, хто отримував плацебо, була збільшена в основних дослі­дженнях на 9 % ­проти 7 %. Однак поки нир­кова недостатність була описана лише з препаратом прекурсора, що містить компоненти DMF і етилгідрофумарат. Інфек­ції Varicella zoster частіше виникають у ­пацієнтів, які отримують терапію DMF. Крім того, слід очікувати ­зниження кількості лімфоцитів (приблизно на 15–30 % ­проти початко­вого значення). У реєстраційних дослі­дженнях у 6 % пацієнтів, які отримували DMF, розвинулася лімфопенія < 500/мкл (порівняно з 1 % осіб, які отримували плацебо). Під час ­курсу терапії рівні лімфоцитів залишаються стабільними та відновлюються протягом тижнів, іноді місяців, якщо тера­пію припиняють (Mehta etal., 2019; Chan etal., 2020).

Оскільки дослі­дження ефективності DRF не проводили, припускається, що для цієї речовини профіль побічних ефектів і ризиків порівнянний із DMF, за винятком шлунково- кишкової переносимості. У дослі­дженні EVOLVE-MS-2 DRF продемонстрував значно кращу шлунково-кишкову переносимість протягом перших п’яти тижнів у прямому порівнянні з DMF (Naismith etal., 2020b), що також було відображено в проміжних аналізах дослі­дження EVOLVE-MS-1 (Palte etal., 2019; Wray etal., 2022). Через неактивний метаболіт 2-гідроксіетилсукцинімід, який утворюється виключно під час гідролізу DRF і має виводитися нирками, використання DRF у пацієнтів із помірним або тяжким пору­шенням функції нирок не рекомендовано в США.

Наприкінці 2021 року було зареєстровано дванадцять випадків ПМЛ під час лікування DMF хворих на РС, дев’ять із них після стійкої помірної та важкої лімфопенії, але три також після легкої лімфопенії (> 800/мкл). Двоє пацієнтів із ПМЛ померли, семеро хворих одужали з тривалим дефіцитом, а троє не одужали (Lyons etal., 2022). Тому слід переглянути можливість продовження терапії DMF у пацієнтів зі стійким помірним зниженням абсолютної кількості лімфоцитів (> 500/мкл, але < 800/мкл) протягом більше ніж шість місяців. Якщо виникає лімфопенія < 500/мкл, терапію слід призупинити. Якщо лімфопенія < 500/мкл зберігається понад шість місяців, терапію DMF необхідно припинити (Red Hand Brief 2020). ­Наразі ­жодного випадку ПМЛ у межах застосування DRF не зафіксовано. Тут теж імовірний ризик у сенсі ефекту класу.

Захворювання COVID19 не є більш серйозними при застосуванні DMF, ніж при застосуванні інших ­пероральних імунотерапевтичних засобів (Simpson-Yap etal., 2022: Дані  / інфекції SARS-CoV-2 до вересня 2021 р.)

Прихильність / Прийняття

У дослі­дженнях III фази 70–77 % пацієнтів приймали DMF протягом повного дворічного періоду дослі­дження (Fox etal., 2012; Gold etal., 2012); у розширеному дослі­дженні ENDORSE приблизно 70 % із них все ще отримували лікування DMF протягом принаймні ще трьох років (Gold etal., 2017).

Що стосується прийняття терапії пацієнтами та неврологами, які їх лікують, це, по суті, залежить від відчуття жару, шлунково-кишкових скарг, ­інколи значної ­лімфопенії та потенційного ризику розвитку ПМЛ. Даних про ­тривалу прихильність до терапії DRF поки немає.

В4. Терифлуномід

Показання згідно з інформацією про лікарський засіб

Терифлуномід схвалено в Німеччині для лікування ­дітей / підлітків віком від 10 років і дорослих із РРРС. ­Терифлуномід приймають по 1 таблетці раз на добу (дорослі та діти /підлітки з масою тіла > 40 кг: таблетка, що містить 14 мг тери­флуноміду; діти/підлітки з масою тіла < 40 г: ­таблетка, що містить 7 мг терифлуноміду).

Механізм дії

Терифлуномід є активним метаболітом лефлуноміду, препарату, який використовують для лікування ревмато­їд­ного артриту з 1998 року. Основним механізмом дії є неконкурентна оборотна блокада мітохондріального ферменту дигідро­оротатдегідрогенази (DHODH), який є важ­ливим для синтезу піримідинових нуклеооснов de novo (Warnke etal., 2013).

Приймання терифлуноміду спричиняє стійке середнє зниження кількості лейкоцитів приблизно на 15 % і ­зниження кількості тромбоцитів на < 10 % протягом ­шести тижнів лікування (O’Connor etal., 2011; Confavreux etal., 2014). Особливістю фармакокінетики ­терифлуноміду є кишково-печінкова рециркуляція та високий рівень зв’язування з білками плазми крові, тому може знадобитися в середньому вісім місяців (в окремих випадках до двох років), щоб концентрація в плазмі крові ­знизилася нижче 0,02 мг/л після припинення терапії. Згідно з ­даними, отриманими на тваринах, за цієї концентрації значно ­знижений тератогенний ризик (Warnke etal., 2013). Холестирамін (8 г тричі на добу) або активоване вугілля (50 г двічі на добу), призначені протягом одинадцяти днів ­приймання кожного із цих препаратів, призводять до прискореного виведення терифлуноміду.

Ефективність

Ефективність терифлуноміду щодо річної частоти рецидивів при РРРС порівняно з плацебо в дорослих для двох доз (7 мг/добу та, схвалена EMA — 14 мг/добу) була продемонстрована у двох дослі­дженнях III фази, дослі­дженні TEMSO (O’ Connor etal., 2011) і дослі­дженні TOWER (Confavreux etal., 2014). В обох дослі­дженнях значний вплив на прогресування інвалідизації було доведено лише для дози 14 мг. Однак у Кокранівському ­огляді йдеться про низьку якість доказів, зокрема якість засліплення при аналізі рецидивів (без оцінки засліплення) і висо­кий рівень припинення участі в дослі­дженні пацієнтами (20–30 %) піддаються критиці (Heetal., 2016).

Дані іншого дослі­дження III фази, TOPIC, продемонстрували, що лікування терифлуномідом після першого епізоду демієлінізації знижує ризик розвитку другого рецидиву (Miller etal., 2014). У Кокранівському огляді, у якому аналізували ефекти імунотерапії після першого клінічного рецидиву для всіх терапевтичних агентів, цей ефект для терифлуноміду порівняно з плацебо щодо частоти рецидивів та прогресування інвалідизації, класифіковано як низький та невизначений, але водночас оцінено подібно до, наприклад, інтерферону бета-1а (Filippini etal., 2017).

У розширеній фазі згаданих дослі­джень фази III продемонстровано тривалий ефект без виявлення нових сигналів із безпеки (O’Connor etal., 2016; Miller 2017; Miller etal., 2019, 2020). Крім того, у дослі­дженні TENERE ефективність терифлуноміду в обох дозах порівнювали з ефективністю інтерферону бета-1а 44 мкг п/ш. ­Кінцевою ­точкою був час до відсутності ефекту лікування, визначений як розвиток підтвер­дженого рецидиву або постійне припинення лікування з будь-якої причини, і терифлуномід та бета-інтерферонами суттєво не відрізнялися за цією кінцевою точкою (Vermersch etal., 2014).

За даними оцінювання Інституту якості та ­ефективності охорони здоров’я (IQWiG, 2013), не виявлено переваг тери­флуноміду в дослі­дженні щодо частоти рецидивів, про­гресування інвалідизації та якості життя порівняно з терапією інтерфероном. У цьому дослі­дженні не було вияв­лено переваг щодо частоти рецидивів, ­прогресування інвалідизації та показників якості життя порівняно з тера­пією інтерфероном, додаткову користь терифлуноміду в лікуванні дорослих було заперечено.

У дослі­дженнях III фази (ASCLEPIOS I/II і OPTIMUM) було продемонстровано перевагу терапії CD20 офатумумабом і моду­лятором S1P-рецепторів понесімодом над ­терифлуномідом щодо річної частоти рецидивів, але не щодо прогресування інвалідизації (Hauser etal., 2020; Kappos etal., 2021).

Згідно з даними з великої когорти досліджень в умовах реальної клінічної практики вчені ­також припускають, що фінголімод, а не диметил­фумарат, є більш ефективним, ніж ­терифлуномід (Kalincik etal., 2019; Laplaud etal., 2019).

У дослі­дженні TERIKIDS оцінювали ефективність тери­флуноміду в дітей і підлітків віком від 10 до 17 років із РРС у дозі, скоригованій за масою тіла, раз на добу. Терифлуномід знизив відносний ризик клінічно підтвер­дженого рецидиву на 34 % порівняно з плацебо; але цей ефект не був статистично значущим. Однак у попередньо визначеному аналізі чутливості терифлуномід призвів до статистично значущого зниження на 43 % комбінова­ного ризику ­клінічно підтвер­дженого рецидиву або високої актив­ності МРТ порівняно з плацебо (Chitnis etal., 2021).

Побічні ефекти та ризики

Типовим терапевтичним ефектом є зниження кількості лейкоцитів приблизно на 15 % і зменшення кількості тромбоцитів до 10 %. Серед дуже поширених (>10 %) побічних ефектів: підвищення рівня трансаміназ (особливо АлАТ), головний біль, випадіння волосся, діарея та ­нудота (­згідно з інформацією про лікарський засіб). Інститут ­якості та ефективності охорони здоров’я (IQWiG) визначив алопецію («значну») і діарею («незначну») як ­чинники, що перешко­джають додатковій користі порівняно з інтерфероном бета-1а п/ш. З іншого боку, відсутність місцевих ін’єкційних побічних ефектів / грипоподібних симптомів було оцінено як значну перевагу (Інститут якості та ефективності охорони здоров’я, 2013).

Серед найчастіших (> 1 %) побічніих ефектів — зміни в картині крові (лейкопенія, анемія, іноді легка тромбоцито­пенія) та інфекції, наприклад верхніх дихальних шляхів або Herpes labialis. ­Однак рівень серйозних інфекцій ­порівняно з плацебо не відрізнявся в ­реєстраційних дослі­дженнях (Warnke etal., 2013).

Після виходу препарату на ринок повідомляли про серйозні інфекції, як-от сепсис, деякі з яких мали летальний наслідок (згідно з інформацією про лікарський засіб). ­Проте ступінь лейко­пенії, спричиненої терапією, і ризик ­розвитку серйозних інфекцій, очевидно, не змінюються ­суттєво при довгостроковій терапії терифлуномідом (Comi etal., 2020). Розвиток прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), пов’язаної з лікуванням терифлуномідом, ­натепер не описано. В інформації про лікарський засіб ­також зазначено про виникнення периферичних нейропатій (­інколи > 0,1 %). ­Натепер не виявлено жодних ознак систематич­ного ­підвищення ризику неоплазії для терифлуноміду, навіть у розширених дослі­дженнях (O’Connor etal., 2011). ­

Через тератогенність лефлуноміду, ­продемонстровану в дослі­дженнях на тваринах, пацієнти, які приймають тери­флуномід, мають використовувати надійні засоби контра­цепції. Ризик для чоловіків, які пройшли ­лікування, ­оцінюють як низький. FDA, але не EMA, радить чоло­вікам, які проходять лікування, використовувати надійні засоби контрацепції (Guarnaccia etal., 2022) (розділ C.1.3.3).

У дітей /підлітків у дослі­дженні TERIKIDS ­порушення функції підшлункової залози (зокрема, гострий ­панкреатит) спостерігалися при застосуванні терифлуноміду у шести паці­єнтів (зі 109) (Chitnis etal., 2021). В ­усьому іншому профіль ризиків і побічних ефектів терифлуноміду в ­дітей і підлітків не відрізнявся від профілю у дорослих. Згідно з наявною інформацією та даними дослі­джень, ­неможливо однозначно відповісти чи можуть захворювання на COVID-19 мати більш серйозний перебіг при застосуванні терифлуноміду (Simpson-Yap etal., 2022: Дані / інфек­ції SARS-CoV-2 до вересня 2021 р.).

Прихильність / Прийняття

Детальний аналіз прихильності до терапії ­позаклінічними дослі­дженнями недоступний. Зафіксовано високий загальний рівень припинення терапії в реєстраційних дослі­джен­нях TOWER і TEMSO, але це не відтворено в обсерва­ційних дослі­дженнях терифлуноміду (Kallmann etal., 2019). Потенційна тератогенність речовини, тривалий період напіввиведення, необхідність частого моніторингу ­рівня трансаміназ і алопеція, ймовірно, чинять негативний вплив на сприйняття терапії пацієнтами та неврологами в клінічній практиці. Позитивним аспектом є те, що препарат приймають лише перорально раз на добу, що значною ­мірою може пояснити задоволення тих, хто отримував ліку­вання після переходу з альтернативних лікарських засобів (особ­ливо ін’єкційної терапії) (Coyle etal., 2017).

В5. Модулятори рецепторів сфінгозин-1-фосфату (S1P)В5.1 Фінголімод, Озанімод, Понесімод

Показання згідно з інформацією про лікарський засіб

Фінголімод схвалено для лікування пацієнтів із рецидивуюче-ремітуючим РС (РРРС) віком від 10 років, якщо висока активність захворювання зберігається, попри повний і відповідний курс іншої імуномодулюючої терапії. ­Насамперед фінголімод доцільно застосовувати, якщо протягом року відбулося принаймні два рецидиви з прогресуванням, що призвело до інвалідності, і МРТ підвердила принаймні одне вогнище, що накопичує гадоліній, або ­значне збільшення Т2 вогнища. Затвер­джена доза становить 0,5 мг за маси тіла пацієнта 40 кг або 0,25 мг за маси тіла < 40 кг раз на добу по капсулі. На додаток до оригінального препарату, фінголімод також доступний як генеричний препарат з одна­ковими показаннями для дорослих і дітей.

Озанімод — схвалено для лікування дорослих пацієнтів із РРРС з активним перебігом захворю­вання. Можливе його застосування як засобу первинної терапії в ­пацієнтів, які раніше не ліку­валися. Затвер­джена доза становить 0,92 мг (еквівалентно 1 мг озанімоду HCl) раз на добу у формі капсул (цільова доза; титрується щонайменше протягом семи днів). Також озанімод схвалено для лікування помірно тяжкого і тяжкого активного виразкового коліту, коли звичайна терапія або біологічні агенти не є препаратами вибору.

Понесімод схвалено для лікування дорослих пацієнтів із рецидивуючими формами РС з активним перебігом захворювання. Можливе застосування понесімоду в якості первинної терапії пацієнтів, які раніше не лікувалися. Затвер­джена доза становить 20 мг раз на добу у формі таб­летки (цільова доза; потрібно титрувати щонайменше протягом 15 днів).

Механізм дії

Фінголімод є структурним аналогом сфінгозин-1-фосфату (S1P) і після фосфорилювання зв’язується із ­чотирма з п’яти сфінгозин-1-фосфатних рецепторів (S1P1, S1P3, S1P4 і S1P5) in vivo. Фінголімод здійснює свій основний ефект через функціональний антагонізм на S1P1 завдяки інтерналізації рецептора (Matloubian etal., 2004). ­Озанімод і понесімод не потребують фосфорилювання, щоб бути ефективними. Озанімод зв’язується з S1P1 і S1P5, понесімод має високу селективність щодо S1P1. Фінголімод має період напіврозпаду дев’ять днів, озанімод і понесімод ­мають періоди напіврозпаду близько одного дня, хоча озанімод (на відміну від понесімоду) все ще має активні метаболіти. Якщо певні підгрупи лімфоцитів більше не можуть виявляти відмінності в концентраціях S1P, вони секвеструються в тимусі та у вторинних лімфоїдних тканинах. Тут уражаються переважно наївні Т-клітини та так звані Т-клітини центральної пам’яті, а також наївні В-клітини.

Застосування дози 0,5 мг фінголімоду на добу, схваленої для лікування активного рецидивуючого РС (РРС), призводить до лімфопенії периферичної крові приблизно на 25–30 % проти початкового значення протягом двох тижнів (Francis etal., 2014). Після припинення приймання фінголімоду значне збільшення загальної кількості лімфо­цитів у периферичній крові можна спостерігати вже за два ­тижні, але початкове значення часто не досягається протягом міся­ців (Ghadiri etal., 2017). Через коротший період напіввиведення озанімоду та ­понесімоду, час відновлення лімфо­цитів периферичної крові після припинення ­приймання ­препарату менший, ніж у разі застосування фінголімоду (приблизно три місяці після ­припинення озанімоду; приблизно тиждень ­після припинення приймання понесімоду).

Ефективність

Фінголімод. У базових дослі­дженнях для дорослих ­близько 60 % тих, хто брав участь, раніше не отримували лікування та мали близько двох рецидивів протягом попередніх двох років. Медіана EDSS становила 2,0 бала. У базовому дослі­дженні за участю дітей (віком від ­десяти років) майже 70 % пацієнтів були не чутливими до лікування і мали в ­середньому два з половиною рецидиви за попередні два роки.

Для дорослих пацієнтів із РРС було опубліковано три дослі­дження III фази, що оцінювали ефективність і безпеку фінголімоду за участю 2934 пацієнтів (FREEDOMS (Kappos etal., 2010), FREEDOMS II (Calabresi etal., 2014) і TRANSFORMS (Cohen etal., 2010).

У дослі­дженнях FREEDOMS і FREEDOMS II фінголімод порівнювали з плацебо протягом двох років у суб’єктів з активним РРС (що визначається як > 1 рецидив за рік до включення або > 2 рецидиви за 2 роки до дослі­дження), а в TRANSFORMS порівнювали фінголімод з інтерфероном бета-1а протягом року. Фінголімод ­продемонстрував кращі результати порівняно з групою контролю у ­зниженні частоти рецидивів (первинна та вторинна кінцеві точки). Що стосується зменшення прогресування інва­лідизації (вторинна кінцева точка), ефект фінголімоду пере­вершував плацебо лише в дослі­дженні FREEDOMS, але не в інших двох. Оцінюючи результати, слід зазначити, що всі три дослі­дження ­спочатку починалися із застосування двох різних доз ­фінголімоду (0,5 мг/добу та 1,25 мг/добу). За вищої дози ­фінголімоду більшість учасників припинили лікування. Оскільки вища доза не була кращою щодо клінічних ефектів, було ­схвалено лише дозу 0,5 мг. Дані ­Кокранівського огляду фінголімоду ­засвідчили, що речовина має пере­вагу перед плацебо з точки зору зниження частоти рецидивів, але не запобігання прогресу­ванню інвалід­ності (LaMantia etal., 2016).

Дані великої реальної когорти (MSBase) також підтвердили вищу ефективність застосування фінголімоду порівняно з диметилфумаратом і терифлуномідом (Kalincik etal., 2019).

У дітей та підлітків ефект фінголімоду оцінювали під час фази ІІІ дослі­дження проти інтерферону бета-1а в/м протягом двох років (РРРС із > 1 рецидивом за рік до дослі­дження або > 2 рецидивами за останні два роки до дослі­дження, або з ознаками принаймні одного ­ураження, пов’язаного з накопиченням гадолінію, за шість місяців до включення до дослі­дження) (PARADIGMS) (Chitnis etal., 2018). Так, 107 дітей отримували фінголімод (0,5 мг/добу з масою тіла не менше 40 кг і 0,25 мг/добу з масою тіла до 40 кг) та 108 дітей — інтер­ферон бета-1а в/м (30 мг/тиждень). Фінголімод перевершував інтерферон бета-1а в/м щодо зниження річної частоти рецидивів (первинна кінцева точка).

Інше дослі­дження III фази вивчало ефективність фінголімоду в дорослих пацієнтів із ППРС (INFORMS) (Lublin etal., 2016). Тут 336 пацієнтів із ППРС, які отримували лікування фінголімодом 0,5 мг/добу протягом принаймні трьох років, порівнювали з 487 пацієнтами, які приймали плацебо. Це дослі­дження було негативним для первинної клінічної кінцевої точки (зменшення частки пацієнтів із прогресуванням інвалідності).

Фінголімод не дослі­джувався при ВПРС. Немає також рандомізованих контрольованих дослі­джень ­ефективності фінголімоду у зниженій дозі або подовженому інтервалі дозування (наприклад, через день) за будь-яким показанням. У когортному дослі­дженні застосування ­фінголімоду в меншій дозі (наприклад, 0,5 мг через день), ризик віднов­лення активності захворювання зростав із зменшенням дози (Zecca etal., 2017).

Озанімод. Після позитивного результату дослі­дження ІІ фази щодо первинної кінцевої точки МРТ (Cohen etal., 2016) озанімод дослі­джували щодо клінічної ефективності у двох дослі­дженнях ІІІ фази RADIANCE (Cohen etal., 2019) та SUNBEAM (Comi etal., 2019), які, по суті, відрізняються лише тривалістю (RADIANCE: два роки; SUNBEAM: щонайменше один рік). Дорослі пацієнти з РРС були рандомізовані 1:1:1 в обох дослі­дженнях для озанімоду 0,92 мг/добу, озанімоду 0,46 мг/добу або IFNb1a в/м. В обох дослі­дженнях застосування озанімоду у вищій (і остаточно затвер­дженій) дозі призводило до значного зниження річної частоти рецидивів порівняно з IFNb1a в/м. Вплив на прогресування інвалідності розглядався в об’єднаному аналізі обох дослі­джень. Озанімод не перевершував бета-інтерферони ­ (Cohen etal., 2019). У відкритому розширеному дослі­дженні всіх дослі­джень фаз I–III (DAYBREAK) щорічна частота рецидивів залишалася стабільною впродовж періоду спостереження терміном до п’яти років (Cree etal., 2022b).

Понесімод. Щодо ефективності понесімоду існує дослі­дження фази IIb з дизайном паралельних груп (плацебо або понесімод 10/20/40 мг 1 раз на добу) та дослі­дження фази III, у якому порівнювали понесімод (20 мг раз на добу) із терифлуномідом (14 мг раз на добу). У дослі­дженні фази IIb кількість нових вогнищ, що накопичують гадоліній, через 24 тижні була значно нижчою, ніж при застосуванні плацебо у всіх трьох дозах понесімоду; крім того, ­річна частота рецидивів при застосуванні 40 мг/добу понесімоду значно відрізнялася від такої в групі плацебо (Olsson etal., 2014). Пацієнти з активним ППРС або активним ВПРС, які мали принаймні один клінічний рецидив за останні дванадцять місяців або принаймні одне Т2 вог­нище на МРТ, що накопичує гадоліній, протягом попередніх шести місяців, ­можуть бути включені до дослі­дження фази III. Загалом 1133 пацієнти були рандомізовані 1:1, із них лише 29 мали активний ВПРС. Через 108 тижнів ­річна частота рецидивів (­первинна кінцева точка) становила 0,202 для понесімоду та 0,290 для терифлуноміду. Це абсолютне зниження час­тоти рецидивів на 0,088 було статистично значущим. Щодо прогресування інвалідності, то не було суттєвих ­відмінностей між двома групами лікування (Kappos etal., 2021).

Побічні ефекти та ризики

Виникнення лімфопенії (25–30 % початкового значення) є типовим наслідком терапії модуляторами рецепторів S1P. Серед найбільш серйозних побічних ефектів фінголімоду, які вже були відомі в дослі­дженнях III фази, — порушення серцевої провідності, інфекції та макулярний набряк.

У дослі­дженнях фази II і III за початкового ­лікування фінголімодом часто (1 % < захворюваність < 10 %) і досто­вірно частіше, ніж у контрольних групах, виникала брадикардія, особливо синусова брадикардія, AV блокади I та II ступеня (типу Венкебаха). Тому моніторинг ЕКГ є обов’язковим для першої дози або терапії, яка була перервана ­більше, ніж на 14 днів (і вже триває більше місяця). Пору­шень провідності вищого ступеня (AV-блокада II ступеня типу Mobitz і AV блокада III ступеня), що були вивчені у відкритому дослі­дженні фази III, яке також включало пацієнтів із певними наявними серцевими аритміями (­зокрема AV-блокаду II ступеня типу Венкебаха), не спостерігалося (Gold etal., 2014).

Тому фінголімод протипоказано пацієнтам з AV-блокадою II ступеня типу Mobitz або AV-блокадою III ­ступеня, синдромом слабкості синусового вузла або інтервалом QTc > 500 мілісекунд; пацієнтам з тяжкими ­порушеннями серцевого ритму, які потребують застосування антиаритмічних препаратів класу Ia або III, а також пацієнтам з інфарктом міокарда, декомпенсованою серцевою недостатністю (клас III/IV за класифікацією NYHA) або нестабільною стенокардією, ішемічним інсультом або ТІА впродовж попередніх шести місяців (Red Hand Letter Gilenya®, 2017). При застосуванні фінголімоду значно зростає частота інфек­цій (захворюваність > 10 %), зокрема грипозні інфекції та ­синусити. У 10 % трапляються бронхіт, оперізувальний герпес та інші герпесвірусні інфекції. У дослі­дженні TRANSFORMS зафіксовано дві смерті від герпетичної інфекції в групі фінголімоду в дозі 1,25 мг/добу: одна первинна інфекція вітряної віспи (VZV) і одна від енцефаліту, спричиненого простим герпесом. Це ­призвело до нагальної рекомендації проводити вакцинацію проти VZV пацієнтам з негативними антитілами до VZV, які ­мають розпочати ліку­вання фінголімодом. При застосуванні фінголімоду спостерігалися дисемінований крипто­кокоз (Huang, 2015; Forrestel etal., 2016) і криптококовий ­менінгіт (Achtnichts etal., 2015; Pham etal., 2017). Наприкінці лютого 2022 року було зареєстровано 55 випадків ПМЛ без лікування наталізумабом серед 320  тис. пацієнтів, які отримували фінголімод (із тривалістю тера­пії понад 993 тис. пацієнто-­років). Ризик ПМЛ при застосуванні фінголімоду становить 1,7 на 10 тис. осіб, які пройшли лікування (повідомлення Novartis, липень 2022 р.).

Макулярний набряк був рідкісним побічним ефектом фінголімоду в основних дослі­дженнях (0,1 % < захворюваність < 1 %), тобто наявність діабету була критерієм виключення. Після реєстрації було підтвер­джено, що ліку­вання фінголімодом підвищує ризик лімфоми і особливо пухлин ­шкіри. Базальноклітинні карциноми шкіри є поширеним явищем при застосуванні фінголімоду (1 % < захворюваність < 10 %), меланоми виникають зрідка (0,1 % < захворюваність < 1 %). Окремі випадки описують виникнення синдрому задньої оборотної енцефалопатії (PRES) (Linda and von Heijne 2015), ­гемофагоцитарного синдрому (Ikumi etal., 2016) та атипового (тумор-­активного) перебігу РС у пацієнтів із РС, які отримували лікування фінголімодом (Pilz etal., 2013). Зважаючи на ризик серйозних інфекцій, були встановлені межі переносимості як застережний ­захід щодо лімфопенії, спричиненої терапією: якщо підтвер­джено, що кількість лімфоцитів < 200/мкл, лікування необхідно призупинити до одужання і припинити, якщо кількість лімфоцитів повторно опускається нижче цього рівня. Фінголімод є тератогенним, тому його використання під час і безпосередньо перед вагітністю суворо ­протипоказано (Red Hand Brief Gilenya®, 2019) (розділ C.1.3.4).

Під час терапії фінголімодом часто спостерігали підвищення рівня печінкових ферментів. Описано відпо­відні медикаментозні ураження печінки, зокрема в трьох пацієнтів із печінковою недостатністю, які потребували трансплантації. Необхідні регулярні лабораторні ­перевірки функції печінки разом із білірубіном (Red Hand Brief Gilenya®, 2020). Побічні ефекти модуляторів рецепторів S1P озанімоду і понесімоду були якісно порівняні з побічними ефектами фінголімоду в дослі­дженнях II та III фази. Однак, згідно з даними поточних дослі­джень, лімфопенія, атріовентрикулярні блокади та патологічні ферменти печінки (тільки в разі застосування озанімоду) виникає рідше (Swallow etal., 2020; Roy etal., 2021). У дослі­джен­нях вима­галося підтвер­дження наявності імунітету до ­вітря­ної віспи (VZV) або вакцинації проти VZV принаймні за 30 днів до початку дослі­дження; Дані про інфек­ційні ускладнення та пухлини ще не доступні для широ­кого використання після схвалення.

Озанімод і понесімод титрують. Хоча в дослі­дженнях III фази спостерігалося зниження частоти серцевих скоро­чень через дві години після першої дози, воно нормалізувалось до шести годин після першої дози. Під час ­першого ­введення при титруванні дози моніторинг не потрібний, а реко­мендується лише у випадку наявних у пацієнта ­певних захворювань серця (див. інформацію для ­медичних праців­ників). Також озанімод і понесімод строго протипока­зано під час вагітності (розділ C.1.3.4).

Перебіг захворювання COVID-19 не є важчим при ­застосуванні фінголімоду, ніж інших перораль­них імуно­терапевтичних засобів (Simpson-Yap etal., 2022; Sullivan etal., 2020: Дані/зараження SARS-CoV-2 до ­вересня 2021 року та грудня 2020 року).

Прихильність / Прийняття

У дослі­дженнях III фази комплаєнтність до лікування фінголімодом, озанімодом і понесімодом була загалом ­кращою, ніж у відповідних групах порівняння. Прихильність до терапії фінголімодом становила від 75 до 90 % протягом першого року та від 60 до 80 % наприкінці ­другого року (Laroni etal., 2017; Zimmer etal., 2017). У дослі­дженні DAYBREAK після середнього періоду ліку­вання майже 47 місяців понад 80 % учасників все ще приймали терапію озані­модом (Крі etal., 2022).

Деескалація терапії, вихід із терапії

Немає рандомізованих контрольованих дослі­джень із ­цього приводу. Проте в кількох серіях випадків повідомляється, що ризик синдрому відміни збільшується ­приблизно в 10 % випадків після припинення прийому фінголімоду. Протягом дванадцяти тижнів після припинення приймання фінголі­моду спостерігається більша ­активність захворювання, ніж до початку лікування (Hatcher etal., 2016). Цей досвід ще не був задокументований із модуляторами рецепторів S1P другого ­покоління; однак такий ефект можна припустити. ­Через коротший період напіврозпаду (особливо понесімоду) тут слід очіку­вати більш раннього підвищення активності захворю­вання, ніж при застосуванні фінголімоду.

В5.2 Сипонімод

Показання згідно з інформацією про лікарський засіб

Сипонімод схвалено для лікування дорослих із вторинно прогресуючим розсіяним склерозом (ВПРС) з активністю захворювання, що підтвер­джується рецидивами або візуалізацією (активний ВПРС). Стандартна затвер­джена доза становить 1 таблетку (2 мг) на день, але залежить від генотипу CYP2C9 людини: через накопичення діючої речо­вини в генотипах 1/3 і 2/3 сипонімод можна ­застосовувати лише в зменшеній дозі (1 мг/добу; 4 таблетки по 0,25 мг); при генотипі 3/3 навіть протипоказано. Пацієнтам з іншим генотипом CYP2C9 слід призна­чати стандартну дозу сипонімоду 2 мг. Сипонімод приймають протягом п’яти днів. У разі першого застосування конт­роль на брадикардію необхідний лише пацієнтам із певними (бради­кардією) захворюваннями серця. Серцеві / цереброваскулярні проти­показання для сипонімоду такі самі, як і для фінголімоду.

Механізм дії

Сипонімод є агоністом рецепторів S1P з переважним зв’язуванням з рецепторами S1P1 і S1P5. Період напіввиведення сипонімоду значно коротший, ніж у фінголімоду. Якщо лікування перервано щонайменше на чотири дні, слід застосувати нову дозу. На додаток до клас-специфічного ефекту, що полягає у зменшенні кількості функціональних лімфоцитів периферичної крові, обгово­рюються ­додаткові прямі ефекти в ЦНС (Kipp, 2020).

Ефективність

Сипонімод вивчався в МРТ-дослі­дженні ІІ фази для визначення дози (дослі­дження BOLD; Selmaj etal., 2013) та великому дослі­дженні клінічної кінцевої точки ІІІ фази (дослі­дження EXPAND; Kappos etal., 2018). У той час як дослі­дження II фази обстежувало пацієнтів із РРРС, дослі­дження III фази EXPAND охоплювало лише ­пацієнтів із ВПРС (EDSS від 3,0 до 6,5; вік від 18 до 60 років). Критерії включення: прогресування інвалідності за попередні два роки та відсутність рецидивів протягом останніх трьох місяців. У дослі­дженні EXPAND учасники отримували 2 мг сипонімоду щодня порівняно з плацебо (2:1) до ­досягнення первинної кінцевої точки — підтвер­дженого ­прогресування інвалідності через три місяці, або протягом максимум трьох років. Лікування сипонімодом призвело до значного зниження ризику розвитку підтвер­дженої інвалідності, ­причому більше 30 % пацієнтів, які отримували плацебо, досягли первинної кінцевої точки. Зменшення відносного ризику становило 21 %, зниження ­абсолютного ризику — 5,5 %, а пацієнти з активним ВПРС (із рецидивами протягом попередніх двох років або рецидивами під час дослі­дження або вогнищами, що накопичують контраст під час включення, або новими ­вогнищами на T2 протягом дослі­дження) отримали особливу користь. У дослі­джені не виявлено істотної різниці щодо швидкості ходьби між пацієнтами, які отримували сипонімод і групою ­плацебо. Ці результати підтвер­джено п’ятирічними даними відкритого додаткового дослі­дження EXPAND (Cree etal., 2022a).

Побічні ефекти та ризики

Попри селективний профіль зв’язування, профіль побічних ефектів сипонімоду суттєво не відрізняється від профілю фінголімоду. Сипонімод категорично протипоказаний під час вагітності та в період лактації. Існує також ризик надмірної рецидивуючої активності захворювання після припинення приймання сипонімоду, як і в разі застосування фінголімоду (синдром відміни; передбачуваний ефект ­класу). Перебіг захворювання COVID-19, не погіршувався під впливом сипонімоду (Sullivan etal., 2022: Дані/інфекції SARS-CoV-2 до грудня 2020 р.).

Прихильність / Прийняття

Постмаркетингові дані щодо прихильності та ­комплаєнсу поки що недоступні. У дослі­дженні III фази EXPAND ­близько 80 % тих, хто отримував лікування, продовжували приймати препарат наприкінці дослі­дження (середня тривалість лікування становила 18 місяців) (Kappos etal., 2018). У відкритому додатковому дослі­дженні EXPAND593 з 1005 пацієнтів, які спочатку отримували сипонімод в основ­ному дослі­дженні, продовжували приймати цю терапію щонайменше через 36 місяців лікування (Cree etal., 2022a).

Детальніше про застосування сипонімоду в роз­ділах А.3 і C.

В.6 Кладрибін

Показання згідно з інформацією про лікарський засіб

Кладрибін було схвалено для лікування дорослих ­пацієнтів із високоактивними рецидивуючими ­формами РС. У дослідженні, що стало основою для затвердження, до осіб із «високо­активним» РС належали: а) пацієнти, які протягом попереднього року мали один рецидив та ­принаймні одне вогнище, що накопичувало контраст, або дев’ять чи більше Т2-вогнищ на тлі лікування іншою ХМТ; б) пацієнти, які мали два рецидиви або більше протягом поперед­нього року, незалежно від приймання ХМТ. Кладрибін застосовують двома короткими курсами, розподіленими на 2 роки, по чотири-п’ять днів кожен протягом двох міся­ців поспіль (що відповідає загальній кумуля­тивній дозі 3,5 мг/кг маси тіла).

Механізм дії

Синтетичний аналог пуринового нуклеозиду спочатку був розроблений для лікування гематологічних ново­утворень, зокрема в Європейському Союзі розчин для ін’єкцій, схвалено для лікування ­волосатоклітинного лей­козу. ­Кладрибін потрапляє в клітини організму через білки-­переносники пури­нових нуклеозидів і послідовно фосфорилюється кіна­зами до активного метаболіту кладрибіну ­трифосфату. Утворення активної форми досягається у лімфо­цитах ­завдяки високому співвідношенню ферментних активностей дезоксицитидинкінази та ­дезоксинуклеотидази, зокрема в Т-клітинах CD4 та CD8 і, меншою мірою, також у В-клітинах. Трифосфат кладрибіну через інгібування механізмів репарації ДНК (­лімфоцити в стані спокою) або син­тезу ДНК (проліферуючі лімфоцити) викликає апоптоз та цілеспрямовану тривалу лімфо­пенію (нормалізація Т-клітин ­відбувається переважно протягом 90 тижнів, а B-клітин — протягом 48 тижнів) (Leist and Weissert, 2011).

Ефективність

У дослі­дженні III фази CLARITY кладрибін ­порівнювали з плацебо у пацієнтів із РРС. Пацієнти з ВПРС і загостреннями захворювання були виключені. Дослі­дження ­досягло первинної кінцевої точки та продемонструвало значне ­зниження частоти рецидивів для обох доз (загальна ­кумулятивна доза протягом двох років 3,5 мг/кг маси тіла або 5,25 мг/кг маси тіла). У групах кладрибіну частка осіб з прогресуванням інвалідизації, підтвер­дженим протягом трьох місяців, також була нижчою (Giovannoni etal., 2010).

Дворічне дослі­дження III фази ORACLE, яке було достроково припинене спонсором і охоплювало пацієнтів із клі­нічно ізольованим синдромом (КІС), також досягло первинної кінцевої точки та показало, що терапія кладрибіном, визначена критеріями, подовжує час до переходу у ВПРС і знижує ризик повторного загострення протягом ­дворічного періоду дослі­дження (Leist etal., 2014).

Кладрибін не схвалено для терапії КІС. За даними дослі­дження II фази ONWARD, терапія кладрибіном в комбінації з інтерфероном бета-1а п.ш. порівняно з плацебо в комбінації з бета-інтерфероном у пацієнтів, які продовжували терапію бета-інтерфероном (26 пацієнтів [14,5 %] із ВПРС та рецидивами), може зменшити ­частоту рецидивів (Montalban etal., 2018).

У розширеному дослі­дженні CLARITY EXTENSION (CLARITY EXT), у якому пацієнти, які отримували пла­цебо в основному дослі­дженні, отримали кладрибін (3,5 мг/кг маси тіла), а пацієнти, які отримували кладрибін (3,5 мг/кг маси тіла або 5,25 мг/кг маси тіла) ­повторно отримали або кладрибін (3,5 мг/кг маси тіла), або ­плацебо. Лише 60 % осіб, які брали участь у дослі­дженні CLARITY, перебували під наглядом, охоплюючи лише невелику кількість (n = 89) тих, хто отримував лікування відповідно до рекомендацій (3,5 мг / кг маси тіла кладрибін кумулятивно в рік 1 і рік 2, плацебо в рік 3 і рік 4) (Giovannoni etal., 2017). Спостереження про те, що ефект основного дослі­дження зберігався, має ­обмеження.

Побічні ефекти та ризики

У дослі­дженнях фази II і III кладрибін ­асоціювався з дуже частим виникненням лімфопенії (найнижче значення — чотири місяці) і частим помірним ­зниженням кількості нейтро­філів. У дослі­дженнях CLARITY, CLARITY-EXT і ORACLE-MS лімфопенія < 500–200/мкл спостерігалася приблизно у 25 %, а < 200/мкл була в < 1 % тих, хто отримував лікування. При приблизно ­однаковій загальній частоті інфекцій (зазвичай ­назофарингіт та інфекції верхніх дихальних шляхів), інфекції оперізувального герпесу були більш поширеними в групі кладрибіну (наприклад, 1,9 % [8/430 суб’єктів] проти 0 % у групі плацебо в CLARITY) та виникали ­частіше у зв’язку з лімфопенією < 200/мкл (5/8 осіб) (Giovannoni etal., 2010; Cook etal., 2011).

Тяжкі інфекції спостерігали частіше в групі застосування кладри­біну (наприклад, 2,3 % проти 1,6 % у групі пла­цебо в CLARITY). У групі кладрибіну також зафіксовано випадки летальних інфекцій: один із трьох — ­туберкульозу (по одному випадку в CLARITY [летальний], ­CLARITY-EXT і довгостроковому реєстровому дослі­дженні PREMIERE) (Giovan­noni etal., 2010; Кук etal., 2011).

Випадків прогресуючої мультифокальної лейкоенце­фалопатії (ПМЛ) у пацієнтів з РС, які отримували кладрибін, ще не спостерігалося, однак Red Hand Letter зазначає, що після парентерального введення ­кладрибіну протягом періоду від шести місяців до кількох років повідом­лялося про випадки ПМЛ, іноді з летальним наслідком і часто пов’язані з тривалою лімфопенією (Red Hand Letter Cladribine (Litak®, Leustatin®, 2017).

Оскільки в дослі­дженні CLARITY у групах ­кладрибіну було виявлено п’ять новоутворень, а в групі плацебо не виявлено жодних, заявку на схвалення EMA 2011 спочатку було відхилено з міркувань безпеки. Незалежний метааналіз частоти злоякісних новоутворень у CLARITY та рандомізованих дослі­дженнях інших препаратів для ліку­вання РС, опуб­лікований 2015 року, не показав збільшення частоти зло­якісних пухлин для кладрибіну та надзвичайно низьку частоту злоякісних новоутворень у групі плацебо порівняно з групами плацебо в дослі­дженнях інших препаратів (Pakpoor etal., 2015). Однак цей аналіз охоплював лише відносно короткі періоди спостереження. Отримані раніше відомості про профіль безпеки, було підтвер­джено у об’єднаному аналізі безпеки застосування кладрибіну в-програмі клінічних дослі­джень (CLARITY, CLARITY EXT, ORACLE-MS та PREMIERE Registry): ­більша ­частка пацієнтів із серйозними побічними ефектами спостерігалась при застосуванні кладрибіну (133/923 (14,4 %), ніж при застосуванні плацебо 68/641 (10,6 %) (Leist etal., 2020). Випадків ПМЛ у разі застосування кладрибіну протягом ­періоду ­спостереження не ­зафіксовано. ­Серйозна лімфопенія (< 500/мкл) ­виникла у 4/923 пацієнтів, які отри­мували кладрибін, і у 0/641 пацієнтів, які ­приймали плацебо, що відповідає частоті випадків 0,1 події на 100 років ­лікування. Шкірні ­висипання виникали ­рідко. ­Тяжка шкірна алергічна реакція виникла в 1/923 і в жод­ного з ­пацієнтів, які отримували плацебо. ­Серйозні інфекції, що відповідають крите­ріям так званої тяжкої побічної реакції, частіше спостерігалися при застосуванні ­кладрибіну, ніж при застосуванні ­плацебо (23/923 [2,5 %] проти 10/641 [1,6 %], частота 0,60 і 0,42 відпо­відно на 100 років ­лікування відповідно). ­

Частота серйозних інфекцій ­становила 0,76 на 100 років впливу на кладрибін проти 0,81 на 100 років плацебо. Грибкові інфекції (шкіри та слизових оболонок, ­жодного випадку кандидозного сепсису) спостерігалися частіше при застосуванні кладрибіну (9/923), ніж при застосуванні плацебо (2/641). Герпетичні інфекції були більш поширеними в ­групі кладрибіну, ніж у ­групі плацебо (частота 1,71 ­проти 0,81 на 100 ­років ліку­вання; оперізувальний герпес 0,73 ­проти 0,17 на 100 років лікування, особ­ливо за лімфопенії < 500–200/мкл або < 200/мкл). Із цих випадків лише двоє осіб, які отримували кладрибін, мали тяжкий оперізувальний герпес. Туберкульоз, класифікований як важкий, і туберкульоз ­легень виникли по ­одному випадку в групі кладрибіну. Злоякісні ново­утворення були кількісно більш частими під час лікування кладрибіном порівняно з плацебо (частота 0,26 проти 0,12 на 100 років лікування, статистично незначуща). У­ ­групі ­застосування кладрибіну 10 випадків (дві меланоми, одна база­ліома, одна хвороба Боуена, одна карцинома жовчної протоки, одна ­карцинома молочної ­залози, одна карцинома яєчників, одна ­карцинома підшлункової залози, одна папілярна карцинома щитоподібної залози, одна ­карцинома прямої ­кишки) діагностовано протягом ­періоду від п’яти місяців до ­п’яти років від початку лікування кладрибіном.

У групі ­приймання плацебо загалом було виявлено три випадки за 2414,8 пацієнто-років (дві карциноми шийки матки 0 стадії, одна база­ліома). Порівняно з останньою оцінкою в жовтні 2018 року, подальших злоякісних новоутворень не було зареєст­ровано, тому скоригована ­частота зло­якісних новоутворень у тих, хто отри­мував кладрибін, була нижчою в ­кінцевому аналізі, ніж повідомлялося ­раніше (Cook etal., 2019).

Порівняння з референтною популяцією глобального ­реєстру онкологічних захворювань GLOBOCAN (­всесвітні показники захворюваності та поширеності злоякісних ново­утворень 2012 року) не підтвердило різниці між частотою злоякісних ново­утворень у пацієнтів, які отриму­вали кладрибін, і частотою злоякісних новоутворень, очікуваних у референтній популяції. Захворюваність, розрахована для осіб, які отримували плацебо, була нижчою за очікуване значення з реєстру GLOBOCAN. Щодо захво­рюваності на зло­якісні меланоми, які не ­зареєстровано в GLOBOCAN, не було жодної різниці з ­епідеміологічними даними канцер-­реєстрів Данії, які використовували для порів­няння (Norgaard etal., 2019).

Результати лікування кладрибіном не підтвердили зростання частоти ­виникнення злоякісних ново­утворень із часом, хоча загальна кількість випадків була невеликою (кладрибін: захворюваність 0,29 на 100 років ­лікування в роки 1–4; 0,17 на 100 років лікування з 5-го року). Для порів­няння, частота злоякісних ново­утворень для ­застосування плацебо була нижчою впродовж перших чотирьох років, але зросла з 5-го року (0,06 і 0,29 на 100 років лікування). Стосовно остаточ­ного ана­лізу безпеки слід критично відзначити, що період спостере­ження щодо даних безпеки був скорочений у пацієнтів, які отримували ­плацебо в CLARITY, а ­потім кладрибін у CLARITY EXT, і пацієнтів у дослі­дженні ONWARD, оскільки ­одночасна тера­пія інтерфероном ­бета-1а не врахо­вувалася.

Було розпочато ведення ще одного реєстру для ­вивчення довгострокової безпеки кладрибіну за терапії пацієнтів із РС (CLARION; Butzkueven etal., 2022). Стосовно можливих довгострокових ризиків і висновків за аналогією з ­іншими показаннями, слід зазначити, що порівняно з паренте­ральним введенням кладрибіну (за показаннями при ­волосатоклітинному лейкозі), пероральне лікування пацієнтів із РС у схваленій дозі 3,5 мг/кг маси тіла вдвічі пере­вищує загальну дозу, проте розподілене на два роки.

У лютому 2022 року в листі Rote Hand було вказано на ризик серйозного ураження печінки за перорального приймання кладрибіну після випадків ураження ­печінки, включаючи серйозні (підвищення рівня трансаміназ > 1000 Од/л, жовтяниця), переважно протягом восьми тижнів після першого курсу приймання, які призвели до припинення лікування. Деякі із цих пацієнтів мали захворювання печінки або в них раніше вже виникало ураження печінки внаслідок застосування інших лікарських засобів. Дозозалежний ефект не спостерігався; меха­нізм невідомий (Red Hand Brief Mavenclad®, 2022).

Перебіг COVID-19 під час застосування кладрибіну не був більш тяжким, ніж за іншої хворобо-модифікуючої терапії; однак кількість задокументованих випадків ­невелика (Albanese etal., 2022: Метааналіз із використанням даних, опублікованих до березня 2022 року).

Прихильність / Прийняття

У дослі­дженнях III фази продемонстровано хорошу прихильність у затвер­дженому дозуванні (3,5 мг/кг маси тіла протягом двох років) показало хорошу прихильність. Частота припинення лікування у зв’язку з побічними ­ефектами (найчастіше лімфопенія), коливалась від 3 % до ~ 11 %. Дані детального аналізу прихильності до терапії та лабораторного контролю поза клінічними дослі­дженнями недоступні. З точки зору прийняття терапії пацієнтами та ­неврологами, важливими чинниками є короткочасне пер­оральне застосування, а також висока частота серйозної лімфо­пенії, загальний невизначений ризик ­виникнення злоякісних пухлин, високі витрати на лікування, а також недостатність даних і, отже, невизначеність щодо повторного курсу ліку­вання кладрибіном в осіб із неповним контролем активності ­захворювання.

В.7 Наталізумаб

Показання згідно з інформацією про лікарський засіб

Наталізумаб схвалено для монотерапії у дорослих із:

1) високоактивним рецидивуючим ремітуючим РС, незва­жаючи на лікування повним і адекватним циклом принаймні однієї модифікуючої терапії захворювання або

2) рецидивуючим ремітуючим РС, що швидко прогресує, визначеним, як > 2 рецидиви з прогресуванням інвалідності протягом року та > 1 ураження з підсиленням контрасту на МРТ головного мозку або зі значним збільшенням уражень Т2 порівняно з недавньою МРТ.

Наталізумаб вводять у дозі 300 мг внутрішньовенно або підшкірно один раз на чотири тижні (затвер­джений інтервал дозування). Для підшкірного застосування наталізумабу немає клінічних даних щодо подовженого інтервалу дозування. Подовжений інтервал введення (так званий «подовжений інтервал дозування», або EID), що в середньому застосовують кожні шість тижнів за даними ре­єстру TOUCH і дослі­джений умежах NOVA-студії, асоцію­ється з меншим ризиком розвитку ­прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (PML) у ­пацієнтів, які отримують лікування і мають позитивний статус анти­тіл до вірусу JC, але з попере­дженням, що ­ефективність EID натепер не доведено (фахова інформація, ­станом на 05.2022) (Ryerson etal., 2019; Foley etal., 2022).

Механізм дії

Наталізумаб — це гуманізоване моноклональне анти­тіло IgG4, яке зв’язується з а 4 інтегрином, що експресується, зокрема, на лімфоцитах. Це пригнічує взаємодію з лігандом VCAM1 на ендотеліальних клітинах і таким чином запобігає адгезії та міграції лімфоцитів у ЦНС.

Ефективність

За даними дослі­дження 2003 року фази ІІ за участю пацієнтів із РРРС та ВПРС із активністю рецидиву вперше, що наталізумаб у двох дозах (3 мг/кг маси тіла та 6 мг/кг маси тіла раз на місяць внутрішньовенно проти плацебо) призвів до значного зменшення уражень контрастною речо­виною через шість місяців (Miller etal., 2003).

У дослі­дженні III фази AFFIRM при РРРС лікування наталізумабом протягом двох років порівняно з плацебо було продемонструвано ефективність щодо частоти рецидивів та прогресування інвалідності. Проте обстежена ­популяція не мала проходити лікування принаймні шість ­місяців ­перед включенням учасників до дослі­дження, ліку­вання інтерферонами / глатирамеру ацетатом довше ­шести місяців було виключено, а ­понад 50 % осіб мали лише один рецидив за рік до включення до дослі­дження (Polman etal., 2006).

Це не відповідає пізнішим критеріям приймання і, отже, також нетиповій ситуації лікування. У дворічному дослідженні фази III SENTINEL брали участь пацієнти з РРРС, які за попереднього лікування в/м інтерфероном бета-1a протягом > 1 року пере­несли щонайменше один рецидив за дванадцять місяців до ­початку дослі­дження, їх було у випадковий спосіб розподілено для ­лікування наталізумабом плюс інтерферон бета-1a в/м порівняно тільки з інтерфероном бета-1a в/м. ­Первинна кінцева точка зниження щорічної частоти рецидивів ­через рік для комбінованої терапії була досягнута. ­Супутня­первинна ­кінцева точка зменшення частки пацієнтів із підтвердженим прогресуванням інвалідності через 2 роки після 12 тижнів також була досягнута, хоча абсолютні відмінності були невеликими (Rudick etal., 2006).

Проблематичним у дизайні дослі­дження SENTINEL є те, що пацієнти, які як критерій включення мали активність хвороби під впливом інтерферону бета-1a в/м, були рандомізованими до цієї самої терапії з 50 % ймовірністю, що призводило до упере­дженості на користь переоцінки ефекту наталізумабу. У подальшому реєстрі дослі­джень STRATA (відкрите продовження лікування наталізумабом пацієнтів із дослі­джень AFFIRM, SENTINEL та ще двох менших) частота рецидивів та EDSS залишались стабільними протягом п’яти років лікування при стійкій ­різниці між вихідною групою, яка отримувала плацебо, та групою, яка ­отримувала наталізумаб (O’Connor etal., 2014).

У Кокранівському огляді зроблено висновок про наявність надійних доказів зниження частоти рецидивів та ризику прогресування інвалідності після двох ­років ­лікування наталізумабом (Pucci etal., 2011). Фаза IV або дослі­дження реєстру підтвер­джують дані щодо ефективності наталізумабу, також порівняно з іншими високо­активними препаратами, але з пов’язаними методологічними проблемами неконтрольованих дослі­джень (Kalincik etal., 2015, 2017).

Дослі­дження NOVA проводилося на так званому подовженому інтервальному дозуванні (EID) (Foley etal., 2022). Мета цього відкритого дослі­дження полягала в тому, щоб визначити, чи шість тижнів в/в приймання наталізумабу після 72 тижнів дало значно більшу активність МРТ, ніж при класичному прийомі кожні чотири тижні. Ця первинна ­кінцева точка (середня кількість нових/збільшених уражень Т2, отже радіологічна, а не клінічна кінцева точка) продемонструвала чисельну різницю, несприятливу для групи EID, яка була значною залежно від методу статистичного ­аналізу. ­Автори обговорюють два конфаундери (­викривлюючі чинники) як причину цієї різниці: 1) менш активний перебіг хвороби в групі, яка ­отримувала ­лікування що ­чотири ­тижні, ніж ­очікувалося; 2) двоє учасників дослі­дження в групі, що отримувала ­лікування кожні шість тижнів, які були відповідальними за ­більшу частину ­спостережуваних уражень. Питання про те, чи EID не поступається класичному чотири­тижневому застосуванню щодо ­ефективності, не ­могло бути додатково пояснено дослі­дженням NOVA (як щодо дизайну, так і ­результату). У ­межах дослі­дження також був один випадок ПМЛ. Це сталося в групі EID. Дослі­дження ASCEND щодо ВПРС не ­змогло ­досягти первинної кінцевої показ­ника комбінованого ­прогресування інвалідності, маючи помірний ефект на один із часткових кінцевих показ­ників (Kapoor etal., 2018). Тому дозвіл на викорис­тання для ВПРС не надається.

Побічні ефекти та ризики

Відповідно до технічної інформації терапія наталізумабом може призвести до: дуже часто (> 1/10) до інфекцій сечо­вивідних шляхів та назофарингіту, реакцій, пов’язаних з інфузією, головного болю, запаморочення, нудоти, втомлюваності та артралгії та часто (> 1/100 до < 1/10) до герпетичних інфекцій, анемії, підвищення показників ­печінки, антитіла до ліків (ADA), задишка, блювання, лихоманка, ­реакції в місці ін’єкції / інфузії та різні шкірні прояви.

У дослі­дженнях фази III, які мають відношення до схвалення (AFFIRM, SENTINEL), ці описані побічні ефекти оцінювали як інфузійні реакції, якщо вони виникали під час інфузії або протягом години після неї. Частота інфузійних реакцій становила 24 % для наталізумабу ­порівняно з 18 % для плацебо (AFFIRM) і 20 % для інтерферону ­бета-1а в/м. (SENTINEL); при цьому порівняно з ­плацебо, запаморочення, нудота, кропив’янка, і ригідність ­виникали частіше в групі лікування (Polman etal., 2006; Rudick etal., 2006). Спеціальне лікування або профілактика інфу­зійних реакцій, пов’язаних із застосуванням ­наталізумабу, зазвичай не потрібна. Інколи (менше 1 %) виникають анафілактичні / анафілактоїдні реакції, для яких має бути ­доступне відповідне лікування.

Особливої уваги потребує ризик розвитку ПМЛ. ­Перші (два) випадки відбулися в дослі­дженні SENTINEL (­основне дослі­дження та розширення) (Rudick etal., 2006). З того часу на постмаркетинговій фазі задокументовано понад 800 випадків (884 підтвер­джених випадки ПМЛ до 02/07/2022; 881 у РС, три у хворобі ­Крона, ­переважно в Європі; ­загальна частота 35,2 на 10  тис. пацієнтів, які отри­мували наталізумаб²⁴). Як наслідок, був створений алго­ритм стратифікації ризику, який уміщує тривалість тера­пії, наявність поперед­нього ­імуносупресивного лікування та рівень значень­ індексу антитіл до JCV (показник сили реакції ­сироваткових антитіл на проти JCV). Це допомагає ­визначити групи ризику, для яких статистичний ризик ПМЛ може стано­вити від 0,1 на 1000 до 10 на 1000 осіб, які ­отримували ліку­вання (Plavina etal., 2014; Хо etal., 2017).

Примітка. ²⁴ Повідомлення BIOGEN OOO.

Слід зазначити, що існують лише обмежені дані щодо тривалості терапії понад 72 місяці, тому оцінка ризику є незрозумілою, і що статистичний розрахунок ризику може містити недоліки, які дозволяють недооцінити фактичний ризик ПМЛ (Schwab etal., 2017). ­Особливе та послідовне клінічне спостереження щодо типових симптомів ПМЛ та інформування пацієнтів є важливими. Іншим рідкісним інфекційним ускладненням є інфекції, ­пов’язані з герпесом, які, на від­міну від інших методів лікування, не призвели до рекомендацій профілактичного противірусного лікування. Це ­також герпесвірусний менінгіт / енце­фаліт, який у рідкісних випадках пов’язаний із гострим некрозом сітківки (ГНС).

Формування так званих антитіл до ліків (ADA), як ознака імуногенності наталізумабу, спостерігалось в дослі­дженнях III фази у 9 і 12 % пацієнтів відповідно (Polman etal., 2006; Rudick etal., 2006). Тут має значення тест на стійкість антитіл більше шести тижнів, який надається з частотою 6 %. Постійне виявлення антитіл до наталізумабу пов’язане з втратою ефективності та збільшенням частоти інфузійних реакцій. Подібні результати також ­можна отримати в постмаркетингових умовах (Bachelet etal., 2016). Під час лікування наталізумабом COVID-19, інфекція не має важчого перебігу, ніж при застосуванні глатирамеру ацетату як базового стандарту (Simpson-Yap etal. 2022: дані про інфекції SARS-CoV-2 до вересня 2021 року).

Прихильність/Прийняття

Дані дослі­дження III фази підтвердли хорошу прихильність до лікування наталізумабом (монотерапія: AFFIRM 92 %; Доповнення до лікування інтерфероном: SENTINEL 88 %) (Polman etal., 2006; Rudick etal., 2006). Більш масштабні аналізи дотримання терапії поза клінічними дослідженнями недоступні. В аналізі реєстру MSBase описано, що частота припинення ­лікування становить 21,2 %, але 45 % із них — це планове припинення терапії (Warrender-Sparkes etal., 2016). Менші дослі­дження вказують на позитивний вплив на якість життя пацієнтів, які отримували лікування (Svenningsson etal., 2013; Foley etal., 2017). Щодо прийняття терапії пацієнтами та неврологами, які їх лікують, оцінки ризику ПМЛ, які вже обговорювалися, відіграють особливо важливу роль.

Деескалація терапії, вихід з терапії

Після закінчення терапії можливий синдром відміни. Рандомізовані контрольовані дослі­дження цього явища відсутні. У разі неоднорідності визначень терміну синдром відміни, інформація про частоту в різних публікаціях ­сильно відрізняється (від < 10 до > 80 %). Початок радіологічної активності було описано приблизно через шість тижнів, більшість клінічних рецидивів — приблизно через чотири-сім місяців (Prosperini etal., 2019).

В.8 Окрелізумаб таінші антитіла доCD20

Показання згідно з інформацією про лікарський засіб

Окрелізумаб та офатумумаб — це два антитіла до CD20, схвалені в Європі для лікування РС. Окрелізумаб ­схвалено для лікування активного рецидивуюче-ремітуючого РС, що визначається клінічними даними або МРТ, а ­також для лікування первинно прогресуючого РС, що характеризується тривалістю захворювання та ступенем інвалідизації, а також ознаками на МРТ, типовими для активного запалення. Окрелізумаб не схвалений для будь-яких інших показань. При першому введенні окрелізумаб вводять з інтер­валом у 14 днів у дозі 300 мг у вигляді в/в інфу­зії. Після цього кожні півроку проводять в/в інфузію по 600 мг. У цій дозі окрелізумаб приводить до тривалого та переважно повного виснаження В-лімфоцитів у крові. Не перед­бачено обмеження тривалості терапії. Однак ­досвід довгострокової терапії все ще обмежений і є результатом розширених фаз дослі­джень III фази.

Офатумумаб отримав схвалення в Німеччині в ­березні 2021 року для лікування активного рецидивуючого РС у дорослих. Активність захворювання визначається або клінічними рецидивами, або ознаками принаймні одного ураження, що накопичує контрастну речовину на МРТ. Офатумумаб вводять у дозі 20 мг п/ш один раз на місяць після індукції з введенням на 0, 7, 14 і 28 дні. Схвалення офатумумабу в/в для лікування хронічного ­лімфолейкозу (ХЛЛ) та деяких інших нехо­джкінських лімфом було відкликано виробником Novartis на початку 2019 року.

Ритуксимаб не схвалено для лікування РС, але доступний для застосування поза зареєстрованими ­показаннями. Ритуксимаб зазвичай призначають у дозі від 500 до 1000 мг в/в кожні шість місяців після індукції на початку ­лікування двічі по 1000 мг в/в з інтервалом 14 днів.

Механізм дії

Окрелізумаб, офатумумаб і ритуксимаб є моноклональними антитілами, спрямованими проти антигену CD20, тоді як, на відміну від окрелізумабу та ритуксимабу, офатумумаб зв’язується з епітопом, який охоплює обидві поза­клітинні петлі молекули CD20. Застосування ­викликає виснаження CD20-no3UTUBHux клітин, що циркулюють у периферичній крові — головним чином В-клітин і лише невеликої ­частини Т-клітин. Ритуксимаб було розроблено та ­схвалено для лікування пацієнтів з ХЛЛ. Ритуксимаб також схвалений для лікування нехо­джкінської лімфоми, ревматоїдного артриту в комбінації з метотрексатом, грану­лематозу з полі­ангіїтом і мікроскопічного поліангіїту.

Окрелізумаб є рекомбінантним гуманізованим моноклональним антитілом, дія якого спрямована проти В-клітин, які експресують CD20. Після зв’язування з цим рецептором на клітинній поверхні B-лімфоцитів окрелізумаб призводить до антитілозалежного клітинного цитолізу і комплементопосередкованого лізису. Лікування окрелізумабом приводить до зменшення числа CD19+ B-клітин в крові через 14 днів після інфузії. У клінічному дослі­дженні за участю 51 пацієнта середня тривалість повернення В-клітин до початкового значення або НМН становила 72 тижні (діапазон 27–175 тижнів) після останньої інфузії окрелізумабу Окрелізумаб був розроблений як гума­нізоване антитіло як наступник ритуксимабу. ­Спочатку окрелізумаб був протестований у дослі­дженнях для лікування ревматоїдного артриту таРС (Emery etal., 2014). Протягом 2010 року дослі­дження щодо ревматоїдного ­артриту були припинені через ризики з безпеки (­серйозні, іноді ­смертельні інфекції), і речовина стала вико­ристовуватися лише для РС (Emery etal., 2014).

Ефективність

РРРС

Окрелізумаб. У рандомізованому дослі­дженні II фази порівняння доз з інтерфероном бета-1а (в/м 1 раз на тиждень) і плацебо, значне зменшення кількості уражень, що накопичують контрастну речовину, спостерігали ­через 24 тижні (табл. B8) (Kappos etal., 2011). В ідентичних дослі­дженнях III фази OPERA I та II продемонстровано значне зниження частоти рецидивів при застосуванні окрелізумабу порівняно з інтерфероном бета-1а (п/ш 3 рази на тиждень) у пацієнтів із РС, які мали > 2 рецидивів за два роки до включення в дослі­дження або один рецидив за рік до цього (Hauser etal. 2017). Було також виявлено вплив щодо зменшення прогресування інвалідизації. Початкові результати розширеного дослі­дження OPERA свідчать, що ефекти зберігаються після лікування окрелізумабом протягом п’яти років (Hauser etal., 2020b).

Офатумумаб: це моноклональне антитіло, яке також спрямоване проти CD20, було дослі­джено у двох дослі­дженнях II фази рецидивуючого РС (в/в та п/к; MIRROR) і показало ефективність щодо активності на МРТ (S0rensen etal., 2014; Bar-Or etal., 2018). У двох наступних дослі­дженнях III фази ASCLEPIOS I та II введення 20 мг офатумумабу п/ш 1 раз на місяць продемонстровано перевагу над терифлуномідом зі значним зниженням частоти рецидивів (Hauser etal., 2020a). Дослі­дження III фази будуть продовжені як ­відкриті розширені дослі­дження (ALITHIOS).

Ритуксимаб: у рандомізованому, плацебо-контрольованому, подвійному сліпому дослі­дженні II фази (HERMES) було продемонстровано ефективність ритуксимабу, яка проявлялася у зменшенні вогнищ, що накопичують контрастну речовину, на МРТ (Hauser etal., 2008). Виробник не проводив дослі­дження III фази ритуксимабу. Проте зараз у Швеції проводиться контрольоване, рандомізоване, просте сліпе, багатоцентрове дослі­дження фази ІІІ, яке порівнює клінічну ефективність ритуксимабу (1000 мг в/в спочатку, потім 500 мг в/в кожні 6 місяців) з диметилфумаратом у стандартній дозі (RIFUND-MS). Первинною кінцевою точкою є кількість пацієнтів, які зазнали принаймні одного рецидиву протягом 24 місяців. Це сталося лише у трьох із загальної кількості 100 пацієнтів, які отримували ритуксимаб, порівняно з 16 із 100, які отримували диметилфумарат (13 % абсолютне/81 % відносне зниження ризику; р = 0,0060). Не було суттєвих відмінностей щодо прогресування інвалідизації (Svenningsson etal., 2022).

Ритуксимаб також часто застосовують у пацієнтів із РС поза зареєстрованими показаннями. Дослі­дження швед­ського реєстру зібрало дані 557 пацієнтів із РРРС, які отри­мували ритуксимаб (Salzer etal., 2016). У ­цьому ­реєстрі ліку­вання пацієнтів ритуксимабом, які раніше не ­отримували лікування, порівнювали з лікуванням ін’єкційними імуномодулюючими засобами (диметилфумарат, фінголімод і ната­лізумаб). Результати терапії ритуксимабом засвідчили найнижчу річну частоту рецидивів (Granqvist etal., 2018). Крім того, у шведському реєстрі не було жодних доказів синдрому відміни щодо активності захворювання протягом першого року, коли ті, хто отримував лікування, припинили або призупинили терапію ритуксимабом (Juto etal., 2019). Аналіз ­стану пацієнтів, які перейшли з ­наталізумабу на ритуксимаб або фінголімод, підтвердив, що ритуксимаб був кращим щодо ­частоти рецидивів, прихильності до терапії та розвитку побічних ефектів (Alping etal., 2016).

ППРС

Окрелізумаб. Ефективність окрелізумабу при ППРС дослі­джували у фазі III дослі­дження ORATORIO. ­Брали участь у дослідженні пацієнти віком від 18 до 55 років, які мали ППРС не більше десяти років з EDSS < 5,0 і не більше 15 років з EDSS > 5,0 (Montalban etal., 2017). ­Особливості МРТ не були визначені як критерій вклю­чення, а також не була вказана попередня швидкість прогресування; однак усі учасники мали ­продемонструвати інтратекальний синтез IgG у спинномозковій рідині (виявлення специфічних олігоклональних смуг у спинномозковій рідині або патологічний індекс IgG). У дослі­дженні окрелізумаб продемонстрував позитивний вплив на прогресування інвалідизації і знизив активність захворювання порівняно з плацебо протягом 3-річного ­періоду спостереження. Відносна кількість пацієнтів із небажа­ними ефектами, зокрема тяжкими, в групах застосування окрелізумабу і плацебо також були подібними. За даними ­аналізу підгруп, молодші пацієнти (< 45 років) з ураженнями, що нако­пичують контрастну речовину, отримали ­найкращу користь завдяки терапії окрелізумабом (EMA, 2017).

Розширена фаза дослі­дження ORATORIO також демонструє довгострокову користь терапії окрелізумабом протягом 6,5 років при ППРС (Wolinsky etal., 2020). Ще не було описано жодних відмінностей щодо ефективності, порівню­ючи застосування окрелізумабу та ритуксимабу при лікуванні пацієнтів із ППРС (Alcala etal., 2022).Ще не було дослі­джень офатумумабу при ППРС.

Ритуксимаб. Ефективність терапії з виснаженням В-клітин при ППРС була вперше вивчена в дослі­дженні OLYMPUS з ритуксимабом (Hawker etal., 2009). У ­цьому багатоцент­ровому рандомізованому подвійному сліпому дослі­дженні фази ІІ ритуксимаб дослі­джували протягом дворічного ­періоду часу, з інтервалом шість місяців; кожен цикл передбачав дві інфузії по 1000 мг кожна з інтервалом 14 днів. Первинна кінцева точка не була досягнута після виявлення суттєвої різниці в прогресуванні інвалідизації в пацієнтів із ППРС, які отримували ритуксимаб, порівняно з плацебо. Дані ана­лізу ­підгрупи застосування ритуксимабу підтвердили знач­ний вплив на прогресування інвалідизації в осіб віком до 51 року, у пацієнтів із початковими ураженнями, що накопичують контрастну речовину, і найбільш значущі ­результати спостерігали, коли збігалися показники обох характеристик. ­Результати дослі­дження OLYMPUS привели до фази III дослі­дження ORATORIO з окрелізумабом.

Побічні ефекти та ризики

Для зниження ризику розвитку інфузійних реакцій, особ­ливо при початковому введенні, метилпреднізолон ­вводили переважно в/в, але не в усіх дослі­дженнях; ­перед інфузією застосовують антигістамінні та жарознижуючі засоби. Інфу­зійні реакції для орелізумабу становили від 35 до 40 % при початковій дозі 300 мг і до 44 % при дозі 2000 мг (дослі­дження ІІ фази), для ритуксимабу — від 54 до 67 % і для офатумумабу п/ш — 52 % (при в/в введенні у 23 % виникли ін’єкційні реакції). ­Однак дані­ можна порівняти не повною мірою, оскільки ­використовували різні супутні препарати. Більшість інфузійних реакцій були від легкого до ­середнього ступеня тяжкості. ­Інфузійні реакції також були найпоширенішим побічним ефектом у аналізі об’єднаних даних дослі­джень OPERAI, OPERA II та ORATORIO (1651 паці­єнт із РРРС та 725 пацієнтів із ППРС) (Mayer etal., 2019).

У фазі III дослі­джень із застосуванням окрелізумабу при РРС частота герпетичних інфекцій була підвищеною, серйозні інфекції не виникали частіше. З іншого боку, у дослі­дженні ППРС було зареєстровано дві інфекції з летальним наслідком (легеневі) у тих, хто отримував окрелізумаб. Повідомлень про опортуністичні інфекції під час ­терапії окрелізумабом у пацієнтів з РС на сьогоднішній день не над­ходило. Однак це траплялося в програмах дослі­дження окрелізумабу для лікування ревматоїдного ­артриту та червоного вовчака (наприклад, пневмонія, ­викликана Pneumocystis jiroveci (пневмоцистоз) та інші атипові пневмонії, гістоплазмоз, ЦМВ-ретиніт), де окрелізумаб дослі­джували у вищих дозах і на додаток до іншої імуно­супресивної терапії (Emery et al., 2014). Довго­строкові дані протягом семи років із первинного дослі­дження фази III та наступних постмаркетингових дослі­джень фази IIIb демонструють незмінно сприятливий профіль без­пеки (Hauser etal., 2021).

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ) на даний момент зафіксована (станом на березень 2022 р.) у дванадцяти пацієнтів, які отримували окрелізумаб. Дев’ять із пацієнтів раніше проходили лікування наталізумабом, один — фінголімодом, а лікування окрелізумабом розпоча­лося незадовго до встановлення діагнозу ПМЛ, тож, ­ймовірно, це так зване перенесення випадків. У 78-річного ­пацієнта з тривалим перебігом РС, який раніше не отри­мував ліку­вання РС, приблизно через два роки після початку терапії октре­лізумабом розвинулася ПМЛ, і він помер. У другого паці­єнта розвинулася ПМЛ після 4,5 років терапії окрелізумабом; тут теж результат був летальним²⁵.

Примітка. ²⁵ Джерело: https://www.ocrelizumabinfo.global [останній доступ у листопаді 2022 р.].

Випадки ПМЛ, описані при застосуванні ритуксимабу, спостерігали переважно у пацієнтів із лімфопроліферативними захворюваннями, а також у тих, хто отримував лікування аутоімунних захворювань, таких як, наприклад ревматоїдний артрит або інші (як-от червоний вовчак, гранулематоз із поліангіїтом, аутоімунна панцитопенія та тромбоцитопенічна пурпура). Більшість пацієнтів отриму­вала на той момент або раніше комбіновані імуно­супресивні препарати (Carson etal., 2009; Berger etal., 2018).

Синдром гіпогамаглобулінемії, який може бути пов’язаний із тяжкими інфекціями, може виникати під час ­тривалої терапії препаратами, що виснажують B-клітини (van Besada etal., 2014; Vollenhoven etal., 2015; Barmettler etal., 2018; Perriguey etal., 2021). Власне, під час терапії, що висна­жує CD20, має бути моніторинг щодо реактивації гепатиту В та опортуністичних інфекцій; слід заздалегідь ­виключити хронічні або приховані інфекції та імунодефіцити.

Новоутворення було описано в дослі­дженнях з окрелізумабом з незначною частотою (у дослі­дженні за участю пацієнтів із ППРС спостерігали незначне підвищення час­тоти ризику розвитку раку молочної залози). Однак загалом ­рівень захворюваності на злоякісні новоутворення (­особливо рак молочної залози) під час терапії окрелізума­бом не збільшився порівняно з показниками захворюваності з реєстрів РС, хоча довгострокові дані (більше ­десяти років) недоступні. У дослі­дженні реєстру ревматизму в Швеції (n = 3585) і дослі­дженні реєстру РС у Швеції (n = 4187) не виявлено доказів підвищення ризику ­розвитку зло­якісних новоутворень для ритуксимабу (Wadstrom etal., 2017; Alping etal., 2020). Що стосується COVID-19, принаймні на початку, то лікування окрелізумабом або ритуксимабом призводило до погіршення перебігу (Sormani etal. 2021; Simpson-Yap etal. 2022: Daten / SARS-CoV-2 Infektionen bis September 2020 bzw. September 2021).

Прихильність / Прийняття

Дані дослі­дження II фази продемонстрували хорошу прихильність до лікування окрелізумабом (86–89 %). У Шведському когортному дослі­дженні підтверджено ­високу прихильність до терапії ритуксимабом (Spelman etal., 2018). Застосування терапії тими, хто лікується, оціню­ється як високе через лише два цикли терапії на рік (Bauer etal., 2020). Немає даних щодо прихильності до ліку­вання офатумумабом.

В.9 Алемтузумаб

Показання згідно з інформацією про лікарський засіб

Алемтузумаб схвалено для монотерапії ­дорослих із РРРС із високоактивним перебігом, попри відповідне ліку­вання принаймні однією хворобо-моди­фікуючою тера­пією або тяжким захворюванням, що ­швидко ­розвивається, що визначається двома або більше інвалідизуючими рецидивами протягом року та принаймні одним ураженням, що накопичує ­контрастну речовину на МРТ ­головного мозку або значним збільшенням ураження Т2 ­порівняно з нещодавно проведеною МРТ. Алемтузумаб протипоказано пацієнтам із неконтрольованим підвищеним арте­ріальним тиском, станом після церебрального крово­виливу / інсульту, інфаркту міокарда або стенокардії або розшарування судин, що живлять ­мозок, відомою коагулопатією, супутньою тера­пією інгібіторами агрегації тромбоцитів або антикоагулянтами або аутоімунними захворюваннями (крім РС).

Механізм дії

Алемтузумаб — це моноклональне антитіло, націлене на антиген CD52. Антитіло спочатку було розроблено для лікування лімфоми, але потім було оцінено у нижчій дозі при РС. У дозі 12 мг/добу в/в алемтузумаб вводять п’ять днів поспіль протягом першого року та три дні поспіль наступного року. При такому застосуванні алемтузумаб призводить до тривалого виснаження лімфоцитів. Тривале зниження спостерігають особливо для клітин Т- хелперів, тоді як B-клітини в крові повертаються до початкового рівня або навіть перевищують його через кілька місяців (Freedman etal., 2013). У разі потреби до двох додаткових курсів лікування алемтузумабом можна вводити протягом трьох днів поспіль у дозі 12 мг на добу в/в щонайменше через дванадцять місяців після попереднього введення.

Ефективність

Алемтузумаб спочатку оцінювався в невеликих пілотних дослі­дженнях при РС. У цих дослі­дженнях підтверджено ефективність при РРС; однак подальше прогресування інвалідизації при лікуванні спостерігали у пацієнтів із ВПРС. У рандомізованому контрольованому дослі­дженні II фази (CAMMS223) алемтузумаб дослі­джували у порівнянні з інтерфероном бета-1а п/ш. Алемтузумаб був кращим за двома основними кінцевими точками: частотою рецидивів і прогресуванням інвалідизації протягом шести місяців (CAMMS223 Trial Investigators 2008).

У двох наступних дослі­дженнях III фази при РРС ефективність алемтузумабу порівняно з інтер­фероном бета-1а п/ш дослі­джували з однаковими кінцевими точками. Дослі­дження CARE-MS-II за участю паці­єнтів, які раніше отримували імуно­терапію (інтерферону бета-1а та глатирамеру ацетат) ­щонайменше 6 місяців, тоді як дослі­дження CARE-MS-I охоплювало лише ­пацієнтів, які раніше не отримували лікування (Cohen etal., 2012).

В обох дослі­дженнях спостерігали значне зниження час­тоти рецидивів порівняно з інтерфероном бета-1а. Що стосується зниження прогресування інвалідизації, значні ефекти були виявлені лише в дослі­дженні CARE-MS-II. Оцінюючи результати, слід зазначити, що призначення ­лікування проводили наосліп лише для так званого лікаря-­дослідника (лікарі та пацієнти були проінформовані про тера­пію). Це пояснює високий рівень припинення ­лікування в групах інтерферону бета-1а (CARE-MS II 32 %, CARE-MS I 16 %).

У двох Кокранівських оглядах ­наведено ­докази низької та середньої якості щодо ­переваги алемтузумабу порівняно з інтерфероном бета-1а щодо клінічних парамет­рів і пара­метрів МРТ (Riera etal., 2016; Zhang etal., 2017).

За даними реєстраційного дослі­дження, проведеного ­після CARE-MS-I і -II, ефект тривав понад п’ять років у більш ніж половини тих, хто отримував лікування, однак 32  і 41 % потребували третього, 10 і 12 % — четвертого та 1,5 і 1,6 % — п’ятого циклу терапії (Coles etal., 2017; Havrdova etal., 2017). Повторне лікування після другого ­циклу не викликало жодних додаткових проблем із без­пекою (Comi etal., 2020).

У тих, хто проходив лікування в межах дослі­дження CAMMS, ефект лікування все ще можна було підтвердити через дванадцять років; 73 % пацієнтів отримали не більше трьох циклів лікування протягом цього періоду (Steingo etal., 2020). Для пацієнтів у дослі­дженнях CARE-MS-I та CARE-MS — II відповідні дані доступні за дев’ять років подальшого спостереження (Ziemssen etal., 2020).

В ­іншому дослі­дженні реєстру в пацієнтів, які отримували алемтузумаб, продемонстровано нижчу частоту рецидивів, ніж у пацієнтів, які отримували інтер­ферон ­бета-1а або фінголімод; однак відмінностей порівняно з наталізумабом виявлено не було. Не спостерігали істотних відмінностей між речовинами щодо прогресування інвалі­дизації (Kalincik etal., 2017).

У когортних дослі­дженнях аутологічна транс­плантація ­стовбурових клітин перевершує ефект терапії алемтузумабом щодо досягнення кінцевої точки, а саме без доказів актив­ності захворювання (NEDA) (Zhukovsky etal., 2021; HauBler etal., 2022). Рандомізованих дослі­джень або систематичних дослі­джень реєстрів щодо застосування алемтузумабу при прогресуючому РС не виявлено.

Побічні ефекти та ризики

Типові побічні ефекти та ризики при лікуванні алемтузумабом (частота відповідно до інформації про лікарський засіб): дуже поширені (> 1/10) ауто­імунні захворювання щитовидної залози, інфузійні реакції, інфекції; часто (>1/100 до <1/10) ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТП), порушення з боку червоної та білої формули крові. Рідко зустрічаються аутоімунні захворювання ­нирок, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП). Також описано випадки аутоімунного гепатиту, хвороби Стілла у дорослих і ауто­імунного енцефаліту. Відомі також випадки ПМЛ при застосуванні алемтузумабу, зокрема принаймні один випадок із РС (Sriwastava etal., 2021).

У дослі­дженнях II та III фаз інфузійні реакції ­виникали у 90–97 % пацієнтів, які отримували алемтузумаб. Основ­ними симптомами були головний біль, шкірні реакції, лихо­манка та блювання. Порівняно з групою ­інтерферону бета-1а, інфекції виникали частіше, особливо в початковий період після інфузії (Wray etal., 2019).

Після застосування алемтузумабу часто спостерігали герпетичні інфекції, тому протягом першого місяця ­після приймання рекомендовано профілактичне противірусне лікування. Крім того, дисфункцію щитоподібної залози внаслідок її аутоімунних захворювань спостерігали приблизно у 30 % пацієнтів. Уже під час дослі­дження спостерігали подальші вторинні аутоімунні захворювання протягом чотирьох років після введення алемтузумабу. До них належать тромбоцитопенії (близько 1 %) та захворювання нирок (­близько 0,3 %), а частота вторинних аутоімунних явищ не зменшується стабільно протягом чотирьох років. Зокрема, ІТП і синдром Гудпасчера є серйозними ускладненнями терапії, які можуть бути летальними в окре­мих випадках (CAMMS223 Trial Investigators, 2008; Cohen etal., 2012; Coles etal., 2012).

За умови ретельного моніторингу ці ускладнення ­можна виявити та вилікувати на ранній стадії, але вони все одно можуть бути летальними (Holm0y etal., 2019). Крім того, після терапії алемтузумабом спостерігали випадки лістеріозної інфекції (приблизно 0,25 %), деякі з яких мали летальні наслідки, та інші опортуністичні бактеріальні інфекції (Holm0y etal., 2017). Існують вказівки на те, що ризик розвитку тяжких інфекцій зростає з віком (Bass etal., 2021).

В окремих випадках також були описані тяжкі ­рецидиви захворювання, які виникали у зв’язку з відновленням В-клітин у периферичній крові (Haghikia etal., 2017).

У квітні 2019 року ЕМА ініціювала перегляд ­препарату алемтузумаб (так звана процедура за Статтею 20)­ після повідомлень про нові імуноопосередковані ­захворювання (аутоімунний гепатит, гемофілія А, гемофагоцитарний синдром) та гострі судинні події (ішемія міокарда, зокрема інфаркти, крововиливи в мозок, легеневі кровотечі, розшарування ­судин, що живлять мозок, тромбоцитопенії) із летальним наслідком. Серцево-­судинні події ­виникали на 1–3-й день після інфузії алемтузумабу. Внаслідок ­цього перегляду було обмежено дозвіл на продаж препарату алемтузумаб та встановлено нові протипоказання (згадані вище) (European Medicines Agency 2019, Red Hand Letter Lemtrada®, 2019). Лікування препаратом алемтузумаб слід проводити в спеціа­лізованих лікарнях із можливістю проведення інтенсивної тера­пії, щоб мати змогу лікувати потенційно серйозні ­побічні ефекти (Red Hand Brief Lemtrada®, 2020).

Що стосується COVID-19, то лікування ­алемтузумабом саме собою не призводить до погіршення перебігу (Simpson-Yap etal., 2022; Дані / Інфекції SARS-CoV-2 до вересня 2021 року). Однак оцінок, які б пов’язували інфікування з фактичним прийманням препарату протягом певного часу, немає.

Прихильність / Прийняття

У дослі­дженнях ІІІ фази прихильність до лікування алемтузумабом була високою (91–94 %). Детальний аналіз прихильності до терапії та лабораторний контроль поза клінічними дослі­дженнями недоступні. Що стосується прийняття терапії пацієнтами та лікуючими неврологами, то певну роль відіграють тривале застосування препарату в умовах стаціонару, висока частота іноді серйозних побічних ефектів, а також ретельний і тривалий моніторинг лабораторних показників.

В.10 Інші імунотерапевтичні препаратиВ.10.1 Азатіоприн, Метотрексат, Циклофосфамід

Показання згідно з інформацією про лікарський засіб

Терапевтичне застосування цих препаратів при РС все ще відбувається в рідкісних випадках, особливо при наявності інших аутоімунних захворювань, після міждисциплінарного розгляду або відсутності нових препаратів для лікування РС (країни, що не входять до ЄС). Лише азатіо­прин схвалено в Німеччині з 2000 року для ­лікування рецидивуючо-ремітуючого РС, попри відсутність дослі­джень ІІІ фази, оскільки азатіоприн вже регулярно застосовують для лікування пацієнтів із РС поза зареєстрованими показаннями за браком альтернатив ще до появи перших схвалених препаратів для лікування РС.

Механізм дії

Азатіоприн. Азатіоприн або його метаболіт 6-меркаптопурин є аналогом пурину, який призводить до розриву ланцюга ДНК та апоптозу після вбудовування в ДНК мета­болічно активних клітин, таких як лімфоцити. Крім того, він призводить до пригнічення біосинтезу пуринів, важливого етапу синтезу ДНК/РНК de novo, і до пригнічення активації та диференціації лімфоцитів.

Відповідно до реєстраційного посвідчення, азатіоприн «рекомендований при РРРС, коли рекомендовано імуно­модулююче лікування, а терапія бета-інтерферонами неможлива, або стабільний перебіг був досягнутий за допомогою попередньої терапії азатіоприном». Це робить азатіоприн препаратом резерву в лікуванні РС. Схвалення ­азатіоприну ґрунтувалося на даних метааналізу семи невеликих одиночних і подвійних сліпих дослі­джень, у яких брали участь 793 пацієнти з РС із різним перебігом, а також із прогресуючим пере­бігом. Дані метааналізу не підтвердили достовірного зниження прогресування інвалідності (Yudkin etal., 1991). Однак при застосуванні азатіо­прину було виявлено достовірне зниження частоти рецидивів. Невелике ­одномоментне сліпе дослі­дження не виявило переваг азатіоприну порівняно з препаратами бета-­інтерферону, додаткової користі від комбінації азатіоприну з ­препаратами бета-­інтерферону не отримано (Massacesi etal., 2014; Gold 2008; Havrdova etal., 2009).

Окрім гепатотоксичності та лімфопенії, до побічних ефектів азатіоприну належить можливе підвищення ризику розвитку злоякісних новоутворень після більш ніж ­десяти ­років експозиції. Після виключення хронічних інфек­цій і зло­якісних новоутворень вводять тестову дозу (50 мг), щоб пере­вірити переносимість (­перевірка показників печінки). Протягом терапії обов’язкові регулярні аналізи ­крові та ­аналізи печінкових ферментів (­цільова доза 2–3 мг/кг маси тіла).

Метотрексат, циклофосфамід

Для цих речовин немає достатніх даних про ефективність, отриманих в результаті дослі­джень, і за відсутності дозволу їх застосування обмежується лише особливими ситуаціями та індивідуальними випробуваннями на зцілення. Це може бути пов’язано з відсутністю альтернатив або з іншими наявними аутоімунними захворюваннями (наприклад, системний васкуліт). У таких випадках показання слід ­переглянути з урахуванням міждисциплінарного підходу, а ­застосування або випробування з безпеки та моніторинг мають ­відповідати відповідним настановам.

В.10.2 Мітоксантрон

Показання згідно з інформацією про лікарський засіб

Використання мітоксантрону додатково ­обмежено 2016 р. в межах стандартизації маркетингових ­дозволів. Зараз його схвалено лише для лікування осіб із ВРРС, пов’язаним із швидким розвитком інвалідності, для яких немає альтернативних варіантів терапії (ЕМА, 2016).

Механізм дії

Мітоксантрон є цитостатичним препаратом із групи антра­ценів і чинить цитотоксичну дію через різні меха­нізми дії. Його імуносупресивна дія заснована на ­пригніченні ­росту В- і Т-лімфоцитів і макрофагів. Рекомендована доза становить 12 мг/м2 площі поверхні тіла (ПІЇТ) кожні три місяці. Мітоксантрон призводить до індивідуально змінної мієлосупресії, ступінь і тривалість якої необхідно враховувати при визначенні дозування. Тому після кожного циклу лікування в перші кілька тижнів необхідно пере­вірити аналіз крові, щоб зафіксувати найнижчий рівень лейко­цитів. Максимальна загальна доза протягом життя не має пере­вищувати 72 мг/м2 площі тіла.

Ефективність

Дворічне дослі­дження MIMS із трьома групами, на ­якому базувалося схвалення, включало 194 пацієнтів із рецидивуючим або вторинним хронічним прогресу­ючим РС, визначеним початковим EDSS від 3,0 до 6,0 і підвищенням EDSS протягом останніх 18 місяців принаймні на один бал. ­Частка осіб, які отримували високі дози (12 мг/м2 КОФ) (n = 60) і не мали рецидивів, була вищою, ніж у групі плацебо (n = 64), і становила 57 % проти 36 %. Частка ­пацієнтів у групі 12 мг/м2 ППТ, які мали підтвер­джене ­підвищення EDSS за три ­місяці, була нижчою (8 %), ніж у групах ­5 мг/м2 КОФ (14 %) або плацебо (22 %) (Hartung etal., 2002).

Побічні ефекти та ризики

Серед дуже поширених (> 1/10) побічних реакцій на лікар­ський ­засіб: інфекції (зокрема летальні), ­нудота, алопеція та аменорея. Зміни в аналізах крові та серцеві ­явища, такі як аритмія, зміни на електрокардіограмі або ­зниження фракції викиду лівого шлуночка, є ­поширеними (від > 1/100 до < 1/10). Зрідка (від > 1/1 000 до < 1/100) виникають гепато­токсичність та шлунково-­кишкові симптоми. Терапія мітоксантроном суттєво обмежена кардіотоксичністю та довго­строковим ризиком розвитку лейко­зів, пов’язаних з терапією, включаючи летальні випадки гострої мієлоїдної лейкемії (ГМЛ) (Martinelli etal., 2013). Кардіотоксичність може виникнути в будь-який час під час терапії мітоксантроном, але ризик зростає із збільшенням кумулятивної дози. Тож максимальна доза протягом життя обмежена. Кардіо­токсичність потребує ­регулярного ехокардіо­графічного моні­торингу протягом принаймні ­п’яти років після припинення лікування. Навіть після ­цього періоду кардіотоксичність усе ще може ­проявлятися; є ­певний ризик для життя. Через геноток­сичність міток­сантрону чоловікам і жінкам під час ­лікування та протягом чотирьох міся­ців (жінки) або шести місяців (­чоловіки) ­після закінчення терапії необхідно вживати ефективні засоби контрацепції.

В.11 Інші методи лікуванняВ.11.1 Аутологічна трансплантація стовбурових клітин (АТСК)

Ідея лікування розсіяного склерозу шляхом «перезавантаження» імунної системи не є новою, і її покладено в основу використання нових імунотерапевтичних засобів, що виснажують клітини. Аутологічну трансплантацію стовбурових клітин (АТСК) вивчають із середини 1990-х років. Станом на середину 2019 р. у Європейській мережі транс­плантації кісткового мозку задокументовано 1 444 випадки, а також доступні десять ретроспективних серій випадків, шість проспективних одномоментних дослі­джень і два рандомізовані контро­льовані дослі­дження (Sharack etal., 2019).

У більшому РКД, опублікованому 2019 року, у 3 із 52 паці­єнтів спостерігали прогресування EDSS принаймні на один бал після трансплантації протягом двох років — порівняно з 34 з 51 пацієнтами, які були переведені на препарат для лікування РС (зокрема наталізумаб [n = 21]) (Burt etal., 2019). Проте алемтузумаб, окрелізумаб або кладрибін не використовували в контрольній ­групі. У найбільшій на сьогоднішній день серії випадків, опублікованій Burt (507 реципієнтів трансплантатів), ­також були отримані докази того, що пацієнти з прогресу­ючим РС також можуть отримати користь (Burt etal., 2022). Смертність, пов’язана з ліку­ванням, різко ­знизилася і становить менше 1 % серед задокументованих випадків лікування в останні роки (Muraro etal., 2017). На основі сучасних доказів Європейське та Американське товариства з транс­плантації ­кісткового мозку та стовбурових клітин 2019 року прийняли консенсусні реко­мендації щодо застосування АТСК при РС за участю неврологів (Cohen etal., 2019; Sharack etal., 2019). Обидві організації роз­глядають аутологічну трансплантацію кістко­вого мозку як варі­ант лікування високоактивного РС зі швидким прогресуванням інвалідизації та ­неефективністю принаймні одного препарату імунотерапії. Це очевидний варіант, особ­ливо для рецидивуючого перебігу з високою активністю. Не можна виключати користь за хронічного пере­бігу, доки зберігається значна запальна активність. Євро­пейський ­консенсус рекомендує ­проводити подальші дослі­дження з високо­ефективними препаратами (з категорії ефективності 3 цієї настанови) як компаратора і продовжувати документування в реєстрах, щоб мати можливість ­краще оцінити цінність АТСК порівняно з більш ­потужними ­новими препаратами. Проте є загальний ­консенсус щодо того, що АТСК є високоефективною. Довгострокові ­побічні ­ефекти є критичними або лише помірно ­задокументовані. Нині у світі проводять кілька дослі­джень (Sharack etal., 2019). АТСК рекомендовано проводити лише в центрах, які ­мають акредитацію JACIE²⁷ і де є тісна спів­праця між невро­логами та реципієнтами трансплантатів. ­Експертна група пого­джу­ється із цією оцінкою та рекомендацією.

Примітка. ²⁷ https://www.ebmt.org/jacie-accreditation.

В.11.2 Біотин

Біотин є коферментом карбоксилаз, які відіграють важливу роль у клітинному енергетичному балансі (цикл ­Кребса) і в синтезі жирних кислот, необхідних, зокрема, для мієлінізації. Він схвалений для лікування захворювань, які називаються множинним дефіцитом карбоксилази. Після обнадійливого дослі­дження фази ІІ, масштабне дослі­дження фази III не виявило переваг біотину за прогресуючих форм РС; не досягнуто ні первинних, ні вторинних кінцевих точок (Cree etal., 2020). Тому використання біотину в терапії РС більше не є можливим.

В.11.3 Харчування та стимулюючі засоби

Окрім генетичної схильності, на розвиток і перебіг РС значною мірою впливають фактори навколишнього середовища (Rothhammer and Quintana 2016). Харчування як модифікований фактор навколишнього середовища наразі пере­буває в центрі уваги, особливо у зв’язку з питанням про те, чи може певна дієта покращити перебіг захворювання. Той факт, що харчування може мати фундаментальне значення, не в останню чергу підказує розуміння, отримане в останні роки, ролі мікробіому і кишківника як імунологічного органу. Однак, оскільки варіабельність кишкової флори між людьми дуже велика, спочатку необхідно провести порівняльні дослі­дження за участю великої кількості хворих на РС і здорових добровольців, щоб визначити, чи є характерні зміни в кишковій флорі при РС. Доказів цього стає все більше (Wekerle 2017; Probstel and Baranzini 2018; iMSMS Consortium, 2022). Відомо, що мікронутрієнти (міне­рали, мікроелементи та вітаміни), а також вторинні рослинні речовини з їжі (­зокрема ізофлавони) багато в чому беруть участь у процесах, які прямо чи опосередковано пов’язані з РС (Jensen etal., 2021; Holton and Kirkland, 2020). ­Очевидно, що як для ­первинної профілактики, так і для тих, хто вже захворів, необхідно ­забезпечити адекватне надхо­дження всіх мікронутрієнтів із раціоном харчування та компенсувати будь-який наявний дефіцит поживних речовин.

Дані дослі­дження харчових добавок щодо впливу конкретних антиоксидантних речовин підтвердили ефективність в експериментальних роботах, однак досі не вдалося довести жодних послідовних клінічних ефектів. Це також стосується дієтичних інгредієнтів, які підтримують клітинний енергетичний баланс і функцію/регенерацію нейронів (Holton andKirkland 2020; Marx etal., 2020; Parks etal., 2020), модуляції споживання жирних кислот за допомогою добавок (Parks etal., 2020) і ролі коротколанцюгових жирних кислот, таких як пропіонова кислота (Duscha etal., 2020), щодо яких рандомізовані клінічні дослі­дження все ще очікуються. Для конкретних видів дієт (наприклад, інтервального голодування, кетогенної дієти, дієти Сванка, дієти Валя (Wahl’s Diet)) немає дослі­джень достатньо високої ­якості, які б могли підтвердити їх позитивний ефект (Evans etal., 2019; Parks etal., 2020; Tredinnick and Probst, 2020). За ­даними різних експериментальних дослі­джень ­відомо, що дієта з високим вмістом солі може сприяти і прискорювати запальні ­процеси у нервовій системі. Результати клітинних дослі­джень, дослі­джень на тваринах та невеликих оглядових обсерваційних дослі­джень на людях щодо впливу кухонної солі на РС поки що суперечливі (Koch-Henriksen and Lauer 2017; Probst etal., 2019). ­Також через важливість попере­дження появи супутніх захворювань серцево-­судинної системи рекомендовано зменшити споживання солі. ­Як відомо, ожиріння підвищує ризик розвитку РС (Rasul etal., 2018). ­Особливо це стосується надмірної ваги та ожиріння в підлітковому віці та в дівчаток. ­Початкові дослі­дження також припускають, що ­ожиріння може бути ­пов’язане з підвищеним ризиком переходу від КІС до підтвер­дженого РС (за критеріями McDonald) (Manuel Escobar etal., 2021), а також із менш сприятливим перебігом захворювання (Tettey etal., 2017). ­Надмірна вага та ­ожиріння пов’язані зі спосо­бом життя, що характеризується недостатньою фізичною актив­ністю і так званою «західною дієтою». Це передбачає часте вживання дуже калорійних із високим ступенем обробки продуктів та напоїв (наприклад, фаст-фуд, ­солоні закуски, ­м’ясні та ковбасні вироби, вироби з ­білого борошна, безалкогольні напої), що разом із низьким ефектом насичення внаслідок вживання цих продуктів, призводить до надмірного ­споживання енергії порівняно з її витратами, а отже, і до ­збільшення ваги в довгостроковій ­перспективі (Mozaffarian etal., 2016). Молекулярні механізми, які призводять до підвищення ризику через над­мірну вагу та ожиріння, усе ще лишаються незрозумілими.

Наявність серцево-судинних чинників ризику (як-от ­куріння, АГ, дисліпідемія) та ССЗдинних супутніх захворювань (наприклад, ЦД, ІХС) асоціюється у пацієнтів із РС із вищим ризиком гіршого результату (Tettey etal., 2017; Maric etal., 2022), більш раннім початком появи розладів ходи (Marrie etal., 2010) та більшої кількості ­уражень і атрофії головного мозку (Kappus etal., 2016).

Дані систематичного аналізу когортних дослі­джень підтверджують, що здорове харчування, яке ­характеризується рослинною їжею (овочі, фрукти, бобові, цільні зерна), пере­вагою жирів із рослинних олій, горіхів і риби та помірною кількістю пере­важно нежирного молока або нежирних молочних продуктів, пов’язане зі значним зниженням ризику ­розвитку ССЗ, ЦД 2-го типу, смертності від усіх причин, а також нейро­дегенеративних захворювань (наприклад, ХП, деменції).

У рандомізованих контрольованих дослі­дженнях дотримання здорової дієти приводило до значного ­зниження таких ризиків, як артеріальна гіпертензія та дисліпідемія (Schwingshackl etal., 2018). На цьому тлі особливо цінним видається заохочення хворих на РС до збалансованого харчування, яке має позитивний вплив на серцево-судинне здоров’я, і підтримувати їх у її дотриманні (Mozaffarian 2016; Dietary Guidelines Advisory Committee, 2020). ­Незрозуміло, чи впливає алкоголь на ризик і пере­біг РС негативно чи позитивно, окрім загального ризику для здоров’я (Hempel etal., 2017).

«Звичайне» вживання алко­голю не є чинником ризику розвитку РС (Hedstrom etal., 2014). З іншого боку, ­куріння підвищує ризик розвитку РС, а ­також погіршує пере­біг хвороби (Degelman etal., 2017; Hedstrom, 2019; Hempel etal., 2017; Ivashynka etal., 2019).

Десять правил здорового харчування від німецького ­товариства харчування (DGE) слугують гарним орієнтиром у цьому питанні²⁸. За необхідності слід призначати консультації з питань харчування для підтримки пацієнтів при зміні несприятливих харчових звичок.

Примітка. ²⁸ https://www.dge.de/ernaehrungspraxis/vollwertige-ernaehrung/10-regeln-der-dge.

B.11.4 Вітамін D

Вітамін D належить до групи жиророзчинних стероїдів, кальциферолів. Фізіологічно холекальциферол (кальціол, вітамін D3) утворюється в шкірі за допомогою фотолітич­них процесів і в основному ­перетворюється в нир­ках в актив­ний гормон кальцитріол, який бере участь у регуля­ції кісткового мета­болізму. Інди­віду­альний ­рівень вітаміну D можна перевірити за рівнем кальци­діолу (25-гідрокси-холекальциферолу) в крові, який у здорових дорослих повинен бути > 30 нмоль/л.

Приймання вітаміну D у високих дозах може бути ­гостро токсичним (гіперкальціємія) і шкідливим для здоров’я в довгостроковій перспективі (конкременти в нирках, кальцифікація нирок і, зрештою, зниження функції нирок). Існу­ють також дані великих когортних дослі­джень та клінічних випробувань, які свідчать про те, що тривале вживання віта­міну D понад рекомендовані норми у ­формі харчових доба­вок пов’язане зі збільшенням смертності від усіх причин та ССЗ (Bundesinstitut fur Risikobewertung, 2020). Тривале споживання до 4000 МО вітаміну D3 щодня (з усіх ­джерел) вважається безпечним для дорослих (EFSA Panel 2012).

На противагу цьому, не можна виключати ризики, пов’язані з «Коїмбрським протоколом», що пропагу­ється протягом кількох років — попри брак дослі­джень його ефективності — у якому вітамін D3 ­титрується до добових доз до 60 000 МО на основі рівня ­паратиреоїдного гормону. Є докази того, що дози вітаміну D, які призводять до гіпер­кальціємії, можуть мати прозапальний і, отже, негативний вплив на аутоімунні захворювання (Hausler etal., 2019). Епідеміологічні дослі­дження свідчать про більшу поширеність РС у географічних широтах з меншим впливом сонячного світла (Simpson etal., 2019), і це явище принаймні част­ково опосередковане вітаміном D (Hedstrom etal., 2019; Smolders etal., 2019). Принаймні серед представників європеоїдної раси ризик розвитку РС підвищується при ­низьких рівнях вітаміну D (Munger etal., 2006, 2017; Salzer etal., 2012; Langer-Gould etal., 2018), хоча незрозуміло, чи ­обмежується це вразливими етапами життя (підлітковий вік).

У ретроспективному аналізі великої когорти КІС також було показано, що рівень вітаміну D також впливає на тяжкість та прогресування захворювання при РС (Ascherio etal., 2014). Однак дані початкових невеликих дослі­джень не змогли довести, що ­добавки вітаміну D можуть ­чинити позитивний вплив на пере­біг захворювання в ­перспективі (Jagannath etal., 2018), так само, як і нещодавно опуб­ліковані дослі­дження SOLAR (Hupperts etal., 2019) та CHOLINE (Camu etal., 2019).

В обох дослі­дженнях пацієнти отримували вітамін D3 як доповнення до терапії бета-інтерфероном. У ­досліженні SOLAR брали участь 229 пацієнтів, що були ­рандомізовані у співвідношенні 1:1 у групи для терапії ­високими дозами віта­міну D3 — до 350 мкг (14 007 МО) щодня порів­няно з плацебо. Частка пацієнтів, які досягли так званого статусу NEDA-3 (без рецидивів, прогресування, МРТ-активності) як первинної кінцевої точки через 48 тижнів лікування, суттєво не відрізнялася, але спостерігалися значні позитивні ефекти щодо МРТ-активності. Це стосується дослі­дження CHOLINE, у якому 129 хворих на РС з імовірно низьким ­рівнем вітаміну D на ­початку отримували 100 000 МО вітаміну D3 кожні два тижні або плацебо (рандомізація 1:1).

Первинна кінцева ­точка (щорічна частота рецидивів через 96 тижнів) не відрізнялася між двома групами, але ­параметри МРТ виявляли позитивний вплив. Слід зазначити дуже ­високу частоту припинення дослі­дження в обох дослідженнях, що, однак, не було пов’язано з вітаміном D — пере­носимість і без­пека добавки були добрими.

B.11.5 Фізична активність

Фізична активність передбачає активність у повсякденному житті, а також заняття спортом як систематично ­сплановану діяльність. Усього лише 7 500 кроків на день знижують ­загальну смертність (Lee etal., 2019).

У кількох дослі­дженнях ­продемонстровано, що спорт ­також може сприяти поліпшенню стану при нейродегенеративних захворюваннях, хоча у метааналізах продемонстровано лише незначне поліпшення загальних когнітивних здіб­ностей (van der Kolk etal., 2019; Ludyga etal., 2020). Результати систематичного огляду поки що не підтвердили чіткого зв’язку між когнітивними здібностями та ­фізичними вправами при РС (Gharakhanlou etal., 2021).

ЛФК вже давно посідає ключову позицію у сфері симпто­матичної терапії РС (розділ D). Однак ­з’являється все ­більше доказів того, що тренування сили або ­витривалості та рівень фізичної підготовки також можуть чинити ­вплив на пере­біг захворювання.

У найбільшому на сьогодні система­тичному ­огляді Latimer-Cheung etal. (2013) ­наведено пере­конливі ­докази того, що аеробні тренування підвищують ­фізичну праце­здатність. ­Аналогічно силові трену­вання ­можуть ­підвищити м’язову силу. Поки що докази ­модифікуючого впливу на хворобу слабкі, але це також значною ­мірою пов’язано з якістю дослі­джень (Proschinger etal., 2022).

З огляду на прогностичну важливість супутніх захворювань, як-от ожиріння, цукровий діабет і артеріальна гіпер­тензія при РС, фізична активність має вплив на перебіг захво­рювання, принаймні, у такий спосіб (Marrie, 2017).

Рекомендовано щонайменше 150 хвилин спорту та/або 150 хвилин загальної фізичної активності на тиждень (­наприклад, 20–30 хвилин на день). Якщо тренування є ­інтенсивним, може бути достатньо 75 хвилин. В ідеалі тренування передбачає вправи на витривалість, силу та рівновагу. ­Оптимальне тренування для осіб із РС до 6,5 ­балів за шкалою EDSS, які не мають помірних пору­шень, перед­бачає поєднання сило­вих тренувань, вправ на витривалість, рівно­вагу та розтяжку.

Дані свідчать про користь сило­вих тренувань: 2–3 тренування на тиждень по 4–8 вправ (8–15 повторень, помірна інтенсивність), 1–3 серії, а також тренувань на витривалість: 2–3 тренування на тиждень по 10–40 хвилин із ­помірною інтенсивністю (50–70 % максимального ­поглинання кисню або 60–80 % максимальної частоти серце­вих скорочень) (Kalb etal., 2020).

Нові дані також свідчать про користь високоінтенсивних інтервальних тренувань (ВІТ) без особливих ризиків (Campbell etal., 2018).

Однак ­обсяг навчання має бути ­адаптовано до пору­шення. Зважаючи на численні бар’єри на шляху до ­початку та дотримання фізично активного способу життя, ­необхідні відповідні структури та програми підтримки.

Продовження читайте в наступному номері

Повний текст документа читайте на сайті www.dec.gov.ua