Ефективність та безпека пароксетину в лікуванні пацієнтів із тривожними розладами

Тривожні розлади — поширені психічні стани з хронічним перебігом, пов’язані з тяжким тягарем як для пацієнта, так і суспільства. За висновками масштабних популяційних дослі­джень, протягом життя до 33,7 % населення мають такі розлади (Bandelow etal., 2015). Проте, відповідно до даних епідеміологічних дослі­джень, у популяції осіб віком від 50 років ­спостерігається помітне зменшення частоти тривожних розладів (Rubio and Lopez-Ibor, 2007).

Часто ці стани через коморбідність з іншими пси­хіч­ними порушеннями лишаються не діагностованими і не лікуються в належний спосіб. Відомо, що жінки страждають вдвічі частіше, ніж чоловіки, а специфічні фобії є найпоширенішими (10,3 %), хоча особи з ізольова­ними фобіями рідко звертаються по медичну допо­могу (Jacobi etal., 2014).

Наступними за поширеністю є панічний розлад з агора­фобією чи без неї (6,0 %), розлад соціальної тривоги (2,7 %) і генералізований тривожний розлад (ГТР) (2,2 %) (Jacobi etal., 2004; Kessler etal., 2005).

Згідно із сучасною концепцією тривожних розладів перед­бачається взаємодія певної генетично зумовленої схильності, що проявляється нейробіологічними змі­нами, і чинників довкілля (зокрема, вплив несприятливих чинни­ків і негаразди в дитячому віці, стрес або психо­травма). У низці дослі­джень вивчали ­нейробіологічні причини розвитку цих станів, зокрема із залученням нейро­візуалізаційних, генетичних, нейро­хімічних підходів (Bandelow etal., 2016; 2017).

Хоча досі не отримано вичерпних даних щодо специ­фічності передбачуваних діагностичних біомаркерів. ­Власне, питання остаточного вибору ліку­вання — ­рішення про ­вибір психо­терапії, медика­ментозного лікування чи їх поєднання — лиша­ється за пацієнтом, оскільки призначення фармако­терапії часто пов’язане з розвитком побіч­них ефектів, ризиками взаємодії лікар­ських засо­бів та індивідуаль­ними протипоказаннями (Bandelow etal., 2015; Penninx etal., 2021; Melaragno, 2021).

Вибір засобів фармакотерапії

Як засоби першої лінії фармакотерапії, згідно із сучасними протоколами лікування пацієнтів із тривожними розладами, нині розглядають селективні інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Так, у клінічній настанові Національного інституту охорони здоров’я та удосконалення медичної допомоги Великої Британії з лікування ГТР та панічного розладу в дорослих (NICE, CG113, 2020) зазначено, що за умови, якщо пацієнт віддає перевагу медикаментозному лікуванню, насамперед рекомендовано запропонувати препарат групи СІЗЗС.

У разі неефективності первинного вибору слід запропонувати альтернативний СІЗЗС або інгібітор зворот­ного захоп­лення серотоніну та норадреналіну (СІЗЗСН). Лікарські засоби класу СІЗЗС схвалено Управлінням із конт­ролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) для лікування пацієнтів із ГТР, ­зокрема есци­талопрам і пароксетин, а з-поміж СІЗЗСН — венла­факсин і дулоксетин (Davidson etal., 2004; Stocchi etal., 2003; Liebowitz etal., 2003).

Дані рандо­мізованих контро­льованих дослі­джень (РКД) і мере­жевих метааналізів підтвер­джують ефективність використання за ГТР ­інших препаратів ­СІЗЗС, наприклад сертраліну і флуоксетину (Heetal., 2019). ­Зокрема, 2008 р. консенсусна група експертів Медич­ного центру якості й профілактики (ÄZQ) та Асоціації наукових медичних товариств Німеччини (AWMF) започаткувала розробку «Настанови S3 щодо тривожних розладів», а 2015 р. було представлено першу редакцію цього документа та його перегляд — 2022 р. (Bandelow etal., 2015, 2022).

Термін S3 (за визначенням фахівців) свідчить про найвищі вимоги до якості рекомендацій, сформульованих на підставі даних результатів ­систематичного ­пошуку доказів і консенсусного рішення (ÄZQ/AWMF, 2008). Згідно з цією настановою, категорії доказів ­спираються ­виключно на дані ефективності різних дослі­джуваних мето­дів ліку­вання, при цьому під час оцінювання ­класу ­рекомендацій до уваги брали ризики ­призначеної фармако­терапії, як-от побічні ефекти. Відповідно до принципів створення документа, рівень доказо­вості визначали на підставі доступних даних оригінальних дослі­джень. Лише у разі наявності суперечливих результатів використовували мета­аналіз. Рекомендації були пого­джені завдяки голосу­ванню експертів, і всі заяви, ­опубліковані комітетом, приймали за підтримки щонайменше 75 % загальної кількості поданих голосів. Модератором консенсусних ­зустрічей експертів була AWMF.

Відповідно до шкали ранжування, найвищий рівень ­доказовості (Іа) отримали висновки, зроблені на під­ставі даних щонайменше трьох РКД, отриманих у метаана­лізі. Позитивні рекомендації класу А+ («Shall»-рекомендації) озна­чають, що при­наймні одне РКД високої загальної якості підтвер­джує пропонований висновок безпосередньо, без екстраполяції (­рівні доказовості Ia і Ib) (Bandelow etal., 2022).

Лікування тривожного розладу показано, якщо стан пацієнта відповідає критеріям, визначеним Міжнародною класифікацією хвороб 10-го перегляду (МКХ-10) або Діагностичним і статистичним посібником із пси­хічних розладів 5-го перегляду (DSM-5), має ознаки виразного дистресу або страждає від наслідків, спричинених розладом (як-от схильності до суїцидальної поведінки, депресії, що розвинулася як вторинна патологія, або зло­вживання психоактивними речовинами).

Терапевтичне втручання передбачає можливість застосування психотерапії, медикаментозного лікування та інших заходів. План лікування рекомендовано вибирати після ретельного розгляду таких індивідуальних чинників, як уподобання пацієнта, попередні успішні чи невдалі спроби тера­пії, тяжкість захворювання, супутні стани, зокрема зловживання психоактивними речовинами або ризик само­губства, доступність інтервенцій, їх вартість, ­періоди очікування тощо.

Засобами фармакотерапії першої лінії є препарати ­СІЗЗС:

• Циталопрам.
• Есциталопрам.
• Пароксетин.
• Сертралін.
• Дулоксетин.
• Венлафаксин (клас рекоменда­цій А+, ­рівень доказовості Іа).

Відомо, що вказані засоби селек­тивно блокують пре­синап­тичні транс­портери серотоніну (SERT), що фізіо­логічно транс­портують серотонін (­5-НТ) у зво­рот­ному нейрональ­ному напрямку, підвищуючи в такий спосіб нейро­транс­місію 5-НТ.

Цей процес також зумовлює низку послідовних змін, що гіпо­тетично відіграють важливу роль у лікуванні паці­єнтів із симптомами тривоги і депре­сії, зокрема десенсибілізацію постсинаптичних рецепторів 5-HT1A в ядрі шва стовбура мозку, протизапальні ­ефекти в центральній ­нер­вовій системі (ЦНС), активацію нейро­пластичності та нейрогенезу в ключових нейро­мережах завдяки ­впливу серотонін-індукованих сигналів нейро­трофічного фак­тора мозку (Stahl, 1998; Gałecki etal., 2018; Umemori etal., 2018).

Із-поміж пропонованих ліків пароксетин посідає одну з перших позицій, що, відповідно до класу рекомендацій «Настанови S3», визначає його ефективність і безпеку при лікуванні пацієнтів із ГТР, панічними ­розладами та розладами соціальної тривоги.

Профіль безпеки та побічні ефекти застосування пароксетину

Попри доведену високу ефективність, застосування ­пароксетину, як і інших антидепресантів (АД) групи ­СІЗСС, може супрово­джуватися розвитком прогнозованих побічних ефектів, хоча незаперечним є факт суттєвої варіа­бельності порівняльних статистичних ­показників (Bandelow etal., 2021).

Згідно з даними більшості дослі­джень, у яких вивчали безпеку та побічні ефекти під час застосування АД ­другого покоління у пацієнтів із тривожними розладами, пере­носимість цих препаратів варіює.

Так, G. Gartlehner etal. (2006) в оглядовому звіті, присвяченому ключовим аспек­там ефективності та безпеки застосування АД другого покоління, зазначають, що із 58 проаналізованих прямих дослі­джень у 17 було зафіксовано статистично значущі відмінності щодо побічних ефектів або частоти припинення лікування ­через роз­виток небажаних реакцій.

Найпоширенішими побічними явищами при застосуванні вказаних лікарських засобів були нудота, головний біль, діарея, підвищена втомлюваність, запаморочення, пітливість, порушення сексуальної функції, тремор, ­сухість у роті та збільшення ваги описано як. Загалом спектри небажаних реакцій за терапії цими препаратами, зокрема і паро­ксетином, були досить подібними. Однак для деяких АД другого покоління частота специфічних побічних ефектів різнилася (Cipriani etal., 2005, 2009, 2010; Gartlehner etal., 2008).

Втім, як наголошують фахівці, отримані статистичні дані є описовими, тому порівняння різних препаратів слід виконувати з обережністю, зважаючи на відмінності щодо оцінки та звітності про певні побічні ефекти в різних дослі­дженнях (Gartlehner etal., 2011).

У таблиці 1 наведено середню частоту та 95 % довірчий інтервал (ДІ) для деяких найпоширеніших побічних реакцій (Gartlehner etal., 2011).

Таблиця 1. Середня частота специфічних побічних ефектів за терапії антидепресантами другого покоління у порівняльних дослідженнях

Відповідно до згаданої вище клінічної настанови NICE (2020) із лікування дорослих пацієнтів із ГТР та панічним розладом, препаратом першого вибору фармако­терапії є сертралін, а за його неефективності пропо­нується розглянути інший СІЗЗС або СІЗЗСН (як-от пароксетин, вен­лафаксин). При цьому до уваги слід ­брати індивідуальну вразливість пацієнта, зокрема ­ризик абстиненції, небез­пеку виразної токсичності в разі пере­дозування, взаємодії між лікарськими препаратами за поліфармації на тлі супутніх захворювань тощо. Однак ­порівняльні дані щодо профілів безпеки свідчать про певні відмінності спектрів побічних ефектів згаданих препаратів (Gartlehner etal., 2011).

Так, частота деяких небажаних явищ при ­застосуванні пароксетину достовірно нижча, ніж за терапії ­іншими засобами. А частота розвитку ­діареї при ­використанні паро­ксетину порівняно із сертраліном значно менша (12,0 % ДІ 9,5–14,5 і 16,5 % ДІ 13,4–19,7 відповідно). Профіль безпеки пароксетину вирізняється підтвер­дженими перевагами, що дає підстави обґрунтовано розглядати паро­ксетин як засіб вибору фармакотерапії пацієнтів із тривожними розладами (Gartlehner etal., 2011).

За результатами об’єднаного аналізу даних опубліко­ваних / неопублікованих дослі­джень не виявлено суттєвих відмінностей між частотою розвитку нудоти при вико­ристанні дулоксетину (40–120 мг/добу) і пароксетину (20 мг/добу) або дулоксетину (120 мг/добу) і флуоксетину (20 мг/добу) (Greist etal., 2004).

У двох дослі­дженнях повідомлялось про вищу час­тоту виникнення діареї у пацієнтів, які отримували ліку­вання сертраліном, ніж в осіб ­групи порівняння на тлі призна­чень флуоксетину чи паро­ксетину (Fava etal., 2002; Aberg-Wistedt etal., 2000). ­

Також у дослі­дженні за участю пацієнтів віком від 65 років, в осіб, які застосовували флуоксетин, спостері­гали значно більше серйозних побічних ефектів, ніж за ліку­вання пароксетином (Cassano etal., 2002).

У метааналізі результатів опублікованих / неопублікованих дослі­джень щодо ефективності застосування дуло­ксетину порівняно з есциталопрамом, флуоксетином, пароксетином або вен­лафаксином було зафіксовано ­подібність ризиків ­виникнення побічних ефектів (від­ношення ризиків [ВР] 1,22; 95 % ДІ 0,62–2,43) (Girardi etal., 2009).

За даними більшості проведених дослі­джень, викорис­тання сертраліну призводило до вищої частоти розвитку діареї, ніж ­застосування препаратів порівняння (як-от паро­ксетин, бупропіон, циталопрам, флуоксетин, флуво­ксамін, мірта­запін, нефазодон і венлафаксин) (Aberg-Wistedt etal., 2000; Ekselius etal., 1997; Sechter etal., 1999; Fava etal., 2002; Bennie etal., 1995; Nemeroff etal., 1995; Behnke etal., 2003; Mehtonen etal., 2000).

Відповідно до висновків цих дослі­джень, зроблених на підставі аналізу отриманих даних, пароксетин належить до препаратів із кращою переносимістю з ­огляду на ймовірність функціональних порушень з боку трав­ного каналу.

Це є досить важливим аспектом, зважаючи на зна­чення первинних процесів абсорбції для біодоступності препаратів і загальну імунобіологічну роль кишкового мікро­біома.

У проспективному обсервацій­ному дослі­дженні за ­участю 1251 пацієнта, тривалістю 12 місяців, оціню­вали побічні ефекти застосування сертраліну ­порівняно з іншими ­СІЗЗС (як-от пароксетин, флуоксетин, флуво­ксамін) (Meijer etal., 2002).

Як зазначають автори, дизайн дослі­дження не передбачав жодних крите­ріїв виключення: оцінюючи ефективність поточного ліку­вання, психіатри реєстру­вали несприятливі явища під час кожного візиту пацієнта до лікаря. Для аналізу отриманих результатів використовували класифікацію побічних реакцій за критеріями Всесвітньої організації охорони здоров’я (категоризація типів «ABCDEF») (WHO, 2002).

Так, загалом 74,1 % пацієнтів повідомили про розвиток принаймні одного побічного ефекту. Діарея вини­кала час­тіше в осіб, які застосовували сертралін, ніж у тих, хто отримував альтернативні СІЗЗС (р < 0,05). Водночас ­останні частіше повідомляли про біль у животі, порів­няно з паці­єнтами, які приймали сертралін (р < 0,05). Час­тота розвитку інших зафіксованих несприятливих явищ досто­вірно не відрізнялася між групами спостереження (Meijer etal., 2002).

Отже, частота розвитку побічних ефектів при застосу­ванні пароксетину загалом була подібною до такої за ­інших АД, а для окремих побічних ефектів — нижчою.

Довготривалі ефекти лікування щодо зміни маси тіла

Зміна ваги та метаболічні розлади на тлі ­використання АД другого покоління є суттєвими небажаними яви­щами, що потребують особливої уваги, оскільки можуть ­чинити вплив на прихильність пацієнтів до психо­фармакотерапії, створюючи небезпеку самостійного раптового припинення лікування і відповідних наслідків ­синдрому відміни. Тому підхід до вибору відповідних препаратів має бути обґрунтованим даними ретельних висновків, зважаючи на потенційну тривалість ліку­вання для досягнення терапевтичної мети. ­Зокрема, ­аналіз ­даних низки дослі­джень щодо розвитку небажаних змін маси тіла при вико­ристанні АД другого покоління свідчить, що відносна ­порівняльна частота оцінюваного ефекту залежно від тривалості та якості спос­тереження суттєво варіює.

Так, М. Fava etal. (2000) у 32-тижневому дослі­дженні вивчали різницю змін ваги пацієнтів, які отримували флуоксетин, пароксетин і сертралін. Пацієнти, які отримували пароксетин, мали значно більшу середню зміну ваги (+3,6 %), ніж ті, хто приймав флуоксетин (-0,2 %; р = 0,015) і сертралін (+1,0 %; р < 0,001).

Як зазначають дослідники, у значно більшої кількості пацієнтів у групі терапії пароксетином (25,5 %) вага збільшилася більш ніж на 7 %, порівняно з групами лікування флуоксетином (6,8 %; р = 0,016) і сертраліном (4,2 %; р = 0,003). Дані додаткового однорічного контрольованого плацебо дослі­дження продемонстрували подібні результати (Fava etal., 2002).

У відкритому нерандомізованому дослідженні три­валістю 2,5 року за участю пацієнтів з обсесивно-­компульсивним розладом також було зафіксовано найменше збільшення ваги за терапії флуоксетином (у середньому +0,5 кг).

Втім, хоча застосування інших СІЗЗС і призводило до більшого зростання показників маси тіла (як-от при використанні сертраліну в серед­ньому +1,0 кг, цитало­праму — у середньому +1,5 кг; паро­ксетину — в серед­ньому +1,7 кг; флувоксаміну — у середньому +1,7 кг), відмінності не були статистично та клінічно значущими (Maina etal., 2004).

Результати об’єднаного метааналізу даних двох РКД, у яких порівнювали профілі побічних ефектів при вико­ристанні есциталопраму і пароксетину, засвідчили подіб­ний приріст маси тіла для обох груп пацієнтів. ­Через 27 тижнів спостереження особи, які приймали есци­талопрам, додали у вазі в середньому 1,68 кг, а які отримували пароксетин — у середньому 1,64 кг (Kasper etal., 2009). Однак спостереження було менш тривалим — 27 тижнів проти 2,5 року.

Тобто вибір терапії АД може позначитися на чиннику зміни ваги. АД (як-от флуоксетин і бупропіон) можуть сприяти втраті ваги, тоді як інші (наприклад, пароксетин і міртазапін) здатні спричиняти збільшення маси тіла; тривалість ­періоду ­спостереження зазвичай обмежу­ється першими 12 міся­цями ліку­вання (Serretti etal., 2010; Aronne etal., 2003; Berkowitz etal., 2005; Deshmukh etal., 2003; Kachur etal., 2005; Schwartz etal., 2004; Blumenthal etal., 2014).

Нині є значно менше доступних доказових свідчень щодо тривалого впливу АД (протягом двох років і більше) на зміну ваги, а деякі з таких даних мають суперечливий характер (Aronne etal., 2003; Deshmukh etal., 2003; Schwartz etal., 2004). Багатьом пацієнтам АД призначають саме для лікування впродовж тривалого періоду часу, тому розу­міння зв’язку між медикаментозним впливом і збільшенням ваги є вкрай важливим.

Сучасні дані свідчать, що за терапевтичною ефектив­ністю АД другого ­покоління не мають значних відмін­ностей, тому реко­мендації щодо лікування зазвичай ґрунтуються на підставі даних профілю побічних ефектів, вартості та переваг для пацієнта (Gartlehner etal., 2008; Cipriani etal., 2009; Qaseem etal., 2008; Arterburn etal., 2016; Penninx etal., 2021).

Спираючись на дані про різницю щодо довготривалих метаболічних ефектів, клініцисти та пацієнти мали ­змогу вибрати б ті ліки, які асоціюються з найменшим ризиком збільшення ваги для осіб із вихідною нормальною, надмірною вагою або ожирінням. Тому отримання додаткової інформації про довгостроковий вплив АД на зміну маси тіла може зменшити ризик розвитку метаболічних розладів.

Вирішенню цієї проблеми також було присвячене популя­ційне дослідження D. Arterburn et al. (2016). ­Як зазначають дослідники, основну увагу було зосереджено на вивченні зв’язку між вибором АД та довгостроковими ефектами щодо зміни ваги. Автори здійснили ретро­спективне когортне оцінювання даних електронних медич­них записів пацієнтів, які розпочали монотерапію АД другого покоління впродовж 2005–2009 рр.

Дослі­джувану популяцію становили пацієнти віком 18–65 років із діагнозом великого депресивного розладу (визначеного відповідно до критеріїв МКХ-9), які розпочинали монотерапію АД (як приймання одного АД без додавання будь-якого іншого препарату того ­самого ­класу протягом щонайменше дев’яти місяців).

Не залучали до дослі­дження пацієнтів, які проходили процедури (­як-от втручання з баріатричної ­хірургії, ­діаліз) або приймали ліки (антипсихотики другого / третього ­покоління, літій, вальпроати, препарати для зниження маси тіла, пер­оральні стероїди) з потенційно вираз­ним впливом на ­зміну ваги.

Також з аналізу було виключено дані щодо пацієнтів із циро­зом печінки, роз­ладами харчо­вої поведінки, вагіт­ністю або деменцією в анам­незі. Із-поміж визначених і включених на підставі даних частоти призначення АД другого покоління було проаналізовано довгостроковий вплив препаратів: флуоксетин, циталопрам, бупропіон, пароксетин, сертралін, тразодон, міртазапін, венлафаксин і дулоксетин.

Деякі ліки цього класу (як-от ециталопрам, флувоксамін і нефазодон) призначали рідко, тож дані щодо них було виключено з аналізу ­через малий розмір вибірки. Основним результатом оцінювання вважали зміну ваги за період між початком нового епізоду лікування (вихідний рівень) і через два роки після фіксації показників вихід­ного рівня (Arterburn etal., 2016).

Щоб дослідити зв’язок між АД і зміною ваги через два роки, автори виконали дві серії лінійного ­регресійного аналізу. Перший ґрунтувався на принципі аналізу даних усіх пацієнтів, які мали намір отримувати ­лікування (ITT-вибірки), із кінцевою оцінкою результатів ­виключно щодо препарату, призначеного на вихід­ному рівні (незалежно від подальшого припинення лікування та/або його моди­фікації). Цей результат вважали ­основним.

Другий аналіз охоплював дані пацієнтів, які отриму­вали лікування АД протягом повних двох років. Для кожного аналізу референтним препаратом був флуоксетин. Паралельно з оцінюванням основних результатів дослідники аналізували можливу зміну ефекту на тлі призначення бупропіону (залежно від статусу куріння), ­оскільки вказаний препарат рекомендовано для лікування осіб із нікотиновою залежністю, а припинення куріння може зумовлювати збільшення ваги (Aubin etal., 2012). Зва­жа­ючи на це, автори брали до уваги ймовірну різницю ­впливу бупропіону залежно від статусу куріння.

У таблиці 2 наведено результати, отримані в дослі­дженні D. Arterburn etal. (2016). Зокрема, ­представлено ­ви­хідні показники середньої маси та індексу маси тіла (ІМТ) пацієнтів для кожного препарату, а також дина­міку цих параметрів із часом, відповідно до описа­ного дизайну. Так, середня початкова вага коливалася від міні­мальної (68,9 кг) у пацієнтів, яким призначили мірта­запін, до максимальної (90,3 кг) у некурців, які приймали бупропіон.

Таблиця 2. Показники маси тіла та ІМТ на тлі фармакотерапії антидепресантами*

Середній вихідний ІМТ становив від 24,2 кг/м2 (для осіб із підгрупи міртазапіну) до 31,5 кг/м2 (у некурців, які отримували бупропіон). Через 2 роки було встановлено, що у некурців, які приймали флуоксетин, середнє збільшення ваги становило +2,08 кг.

Натомість у пацієнтів без нікотинової залежності, яким призначали бупропіон, спостерігали зменшення маси тіла (у середньому на -1,09 кг). У курців на тлі застосування бупропіону фіксували незначний приріст ваги (+3,13 кг) порівняно з підгрупою осіб із нікотиновою залежністю, яким призна­чали флуоксетин (+3,04 кг).

Середні значення зміни ваги в пацієнтів, пов’язані із застосуванням інших антидепресантів, ­як зазначають дослідники, суттєво не відрізнялися від таких за при­ймання флуоксетину, за винятком тих, хто приймав ­сертралін – приріст ваги в серед­ньому на 2,68 кг більший ­порівняно з тими, хто приймав флуоксетин (95 % ДІ 0,36–4,94; р = 0,02) (Arterburn etal., 2016).

Водночас при застосуванні пароксетину середній показ­ник збільшення ваги суттєво не відрізнявся від ­такого для флуоксетину й циталопраму і був суттєво ­меншим порівняно з показниками для сертраліну та міртазапіну.

Висновки

Отже, обираючи для лікування препарат групи ­СІЗЗС, важливо керу­ватись даними не лише про його терапев­тичну ефективність, адже не менш значущими є ­питання індивідуального про­філю безпеки.

Зважаючи на отримані дані про те, що ­довгострокове ліку­вання АД достовірно пов’язане з метаболічною адапта­цією та змінами маси тіла пацієнта, варто брати до уваги його вихідний соматичний статус і вибирати оптимальний лікар­ський засіб.

Наукових даних щодо впливу застосування АД ­другого покоління на зміну ваги за довготривалого приймання менше, порівняно з висновками, зробленими на ­підставі аналізу результатів обмежених у часі ­спостережень.

Пароксетин, який у більшості сучасних протоколів і настанов розглядається як один із засобів першої ­лінії тера­пії пацієнтів із тривожними розладами, може мати пере­ваги (наприклад, порівняно із сертраліном) за наявності в них мета­болічних розладів чи надмірної ваги. Це слід ­брати до ­уваги на початковому етапі вибору медикаментоз­ного лікування.

Підготувала Наталія Савельєва-Кулик