Взаємодія серотоніну та нейромереж префронтальної кори у формуванні фенотипів депресії і тривожних розладів

Закінчення. Початок у № 5–6 (151) 2024

Транскрипційні модифікатори експресії рецепторів 5-HT1A за тривожних розладів та депресії

Зважаючи на роль зміненої регуляції серотоніну в описаних генетичних моделях поведінки тварин, P. R. Albert etal. зосере­джують увагу на основних ідеях, які можна використовувати з огляду на можливості більш ефективного лікування пацієнтів із депресією та тривож­ними розладами, впливаючи на різні популяції рецепторів 5-HT1A. Як один із можливих підходів було запропоновано «пере­завантаження» транскрипційної регуляції гена рецептора 5-HT1A (Albert, 2012). Регуляція активності гена рецептора 5-HT1A відбувається за низки ідентифікованих транскрипційних чинників, деякі з яких є клітинно­специфічними. Наприклад, PET-1 необхідний для експресії рецептора 5-HT1A безпосередньо в серотонінових нейронах і експресується виключно в цих клітинах до ­періоду набуття ними зрілості (Liu etal., 2010). ­Серед інших чинників транскрипції з функціями динамічної регуляції 5-HT1A рецепторів мозку виділяють білки-­репресори Deaf1 і Freud-1/Freud-2.

Поліморфізм гена 5-HT1A C(-1019) G та Deaf1

За даними проведених дослі­джень, поліморфізм гена 5-HT1A C(-1019) G людини (ідентифікаційний номер rs6295 G/C) було визначено в ділянці вище базального промотора в паліндромному елементі ДНК, який ідентифікується на С-алелі транскрипційними чинниками Deaf1 і Hes1/5 (Lemonde etal., 2003; Jacobsen etal., 2008).

Експресія Hes1/5 у мозку обмежена нейронними попередниками на ранніх стадіях розвитку і блокується на ­момент їх диференціювання в зрілі нейрони. Hes1 забезпечує виразнішу репресію, ніж Hes5, і нокаут гена Hes1 у мишей призводить до передчасної ембріональної суперекспресії рецепторів 5-HT1A в середньому та зад­ньому мозку (Jacobsen etal., 2008). Deaf1 експресується в мозку протягом ­усього ­періоду розвитку та у дорослих тварин. Він пригнічує експресію рецептора 5-HT1A в клітинах ядер шва, але акти­вує його транскрипцію в деяких несеротонінергічних клітинах (Lemonde etal., 2003; Czesak etal., 2006). Значна експресія Deaf1 спостеріга­ється в ділянках, насичених 5-НТ1А рецепто­рами — особ­ливо в ядрах шва, ПФК і пірамідальних нейро­нах зони CA1 гіпокампа (Lemonde etal., 2003; Szewczyk etal., 2009).

У мишей із генотипом Deaf1-/- дослідники спостері­гали посилення регуляції ауторецепторів 5-HT1A на 50 %, зниження експресії 5-HT1A на 30 % у ПФК, але не виявили змін у гіпо­кампі, що підтвер­джувало ­уявлення про нейрон-специфічну регуляцію за допомогою Deaf1 (Czesak etal., 2012).

Автори огляду відзначають позитивні ефекти, які може мати активація Deaf1: зменшення експресії ауторецепторів 5-HT1A для посилення серотонінергічної ­активності за одночасного збільшення гетерорецепторів 5-HT1A в ПФК. Однак залишається невизначеним, чи чинить вплив Deaf1 на рецептори 5-HT1A префронтальних піра­мідальних нейронів, проміжних клітин або на кожен із цих типів клітин. Також невідомо, чи експресується Deaf1 також в інтернейронах. У клітинах септальних ядер SN-48, які експресують рецептори 5-HT1A і є ГАМК-­ергічними, Deaf1 посилює транскрипцію рецепторів 5-HT1A, що дає змогу передбачати його підсилювальний вплив на рецептори 5-HT1A в інтернейронах, але це потребує уточнення (Charest etal., 1993; Czesak etal., 2006).

У людини Deaf1 експресується в 5-HT1A+ пірамідальних нейронах ПФК, зокрема на рівні її II/III шарів (Szewczyk etal., 2009). Так, у жінок із депресією, які не приймали антидепресанти, рівень білків Deaf1 та 5-HT1A був знижений. Це узго­джується з пригні­ченим 5-НТ1А-опосередкованим гальмуванням пірамідальних нейронів за депресії, що може пояснюватись зниженою експресією Deaf1 (Szewczyk etal., 2009).

Дані дослідження із застосуванням культури нейронів продемонстрували індукувальний вплив естрогенів щодо рівня білка Deaf1, який може зумовлювати помітнішу роль вказаних гормонів у розвитку депресії в жінок (Adeosun etal., 2012).

Активація Deaf1 може підвищувати ефективність ліку­вання пацієнтів із депресією і тривожними розладами, визначати позитивний імуно­логічний ефект, зокрема поси­лення реакції на антигени периферичних тканин та вірусні антигени (Yip etal., 2009; Ordureau etal., 2013).

Поліморфізм гена 5-HT1A C(-1019) G (rs6295) у ­людини змінює експресію рецептора 5-HT1A та асоцію­ється з розвитком ВДР, що передбачає ­можливу роль Deaf1 у розвитку депресії. У низці дослі­джень було встановлено зв’язок вказаного поліморфізму з ВДР (Lemonde etal., 2003; Kishi etal., 2013), депресією в межах біполярного афективного розладу (Kishi etal., 2013), завершеним суїцидом (але не із суїцидальним мисленням чи спробами самогубства) (Wasserman etal., 2006) і тривожними розладами, а також зі зниженою ­відповіддю на терапію СІЗЗС та антипсихотичними ­препаратами, що чинять вплив на рецептори 5-HT1A (LeFrançois etal., 2008; Newman-Tancredi and Albert, 2012). Найвиразніший зв’язок спостерігали у пацієнтів із депресією та коморбідним тривожним розладом (Molina etal., 2011).

Стрес у дорослих осіб, але не в ранньому віці, у поєднанні з ризиком наявності G-алеля поліморфізму посилює зв’язок із підвищеною реактивністю щодо стресу, депресії та суїциду (Wasserman etal., 2006; Benedetti etal., 2011; Mekli etal., 2011; Lebe etal., 2013). Однак у більш масштабному дослі­дженні за участю здорових добровольців таких зв’язків не виявлено (Chipman etal., 2010).

За висновками аналізу зображень позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) в осіб із депресією, які не отримували медикаментозної терапії, було визначено, що генотип G/G асоціюється зі збільшенням кількості рецеп­торів 5-HT1A в ядрах шва на тлі незначних змін у постсинаптичних ділянках (Hesselgrave and Parsey, 2013).

Результати інших спостережень підтвердили змен­шення постсинаптичних 5-HT1A-рецепторів у корі голов­ного мозку, гіпокампі та мигдалині за депресії або тривож­ного розладу (Akimova etal., 2009). Встановлено, що терапія анти­депресантами супрово­джується зниженням потенціалу зв’язування 5-НТ1А-рецепторів у ядрах шва, а наявність G/G-генотипу асоціюється зі зниженою від­повіддю або резистентністю до лікування вказаними препаратами (Gray etal., 2013).

На думку P. R. Albert etal., описані результати вказу­ють на те, що порушення регуляції транскрипції гена 5-HT1A формує передумови схильності до роз­витку депресії та пов’язаних із нею розладів, а також до змен­шення терапевтичної відповіді на антидепресанти.

Freud-1 / Freud-2-опосередковане пригнічення промотора 5-HT1A

Білок Freud-1 ідентифікований як потужний репресор ауторецепторів 5-HT1A нейронів ядер шва зі здатністю пригнічувати рецептори несеротонінергічних клітин (Ouetal., 2003). Freud-1 широко представлений у ділянках шва, ПФК і гіпокампі та локалізується поруч із рецепторами 5-HT1A. Вважається, що репресор Freud-1 є чутливим до стресових впливів, оскільки в ­дослі­джен­нях за умов хронічного стресу у тварин його рівень у ­зонах ПФК знижувався на тлі одночасного ­підвищення експре­сії рецепторів 5-HT1A як можливого прояву ­стресової адаптації (Iyo etal., 2009).

У клінічних спостереженнях встановлено зниження рівня Freud-1 і 5-НТ1А в ПФК пацієнтів (­переважно моло­дого віку) із депресією, що підтвер­джує ­значення цих рецепторів на ранніх етапах розвитку (Szewczyk etal., 2010). Активність Freud-1 пригнічується кальцій-­залежною CAMK із можливістю подальшого ­зниження експре­сії 5-HT1A-рецепторів у відповідь на ­зменшення вмісту кальцію (Ouetal., 2003). Оскільки CAMKII експресується переважно в пірамідальних нейронах, кальцій-­опосередкована інактивація Freud-1 може бути специфічнішою для вказаних клітин порівняно з інтер­нейронами, що призводить до кальцій-опосередкова­ного посилення регуляції гетерорецепторів 5-HT1A саме в піра­мідальних нейронах. Білок Freud-2 є гомологом Freud-1 і зв’язується із сайтом, прилеглим до гена Freud-1, пригнічуючи експресію рецепторів 5-HT1A (Hadjighassem etal., 2009, 2011).

На відміну від Freud-1, друга ізоформа згаданого репресора обмежено представлена в ділянках шва, на відміну від ПФК, де Freud-2 поєднується за локалізацією з 5-НТ1А-рецепторами. У пацієнтів із депресією ­виявлено тенденцію до зниження експресії Freud-2 в зонах ПФК (Hadjighassem etal., 2009). Зниження регуляції Freud-2 може бути важливим у пацієнтів із депресією для підвищення експресії 5-HT1A-рецепторів пірамідальних нейро­нів і посилення їхньої активності.

Глюкокортикоїд-опосередкована репресія промотора рецептора 5-HT1A

Пригнічення гена рецептора 5-HT1A під впливом глюко­кортикоїдів відбувається, зокрема, в гіпокампі, де представлено як високо-, так і низькоафінні глюкокортико­їдні рецептори (MR і GR відповідно). Комплекс MR/GR блокує промотор 5-HT1A на негативних послідовностях ДНК елемента глюкокортикоїдної відповіді (GRE), а ­також опосередковано через репресію Sp1-­індукованої активності промотора (Meijer etal., 2000; Ou etal., 2001).

За даними дослі­джень на лабораторних гризунах, пост­синаптичні 5-HT1A-рецептори реагують на стресові ­впливи або дію кортикостероїдів. Так, після хронічного ­стресу або введення кортикостерону в гіпокампі гризунів та базо­латеральних передніх, базолатеральних вентральних і базо­медіальних ядрах мигдалини, а також гіпоталамусі відбувається десентизація або зниження активності рецеп­торів 5-HT1A (Chalmers etal., 1994; Lopez etal., 1998; van Riel etal., 2003, 2004; Vicentic etal., 2006).

В інших експериментальних дослі­дженнях зі спостереженням за деревними землерийками у стані моде­льованого соціального стресу встановлено ­зниження рівня експресії рецепторів 5-HT1A в задній ­частині пояс­ної звивини, тім’яній корі, гіпокампі та ПФК. ­Проте, за висновками D. T. Chalmers etal. (1994), згаданим стрес-індукованим ефектам можна запобігти, якщо здійснити адреналектомію. Це свідчить про важливе значення ­стресу в порушенні регуляції 5-НТ1А-рецепторів. Індуко­ване СІЗЗС знижене зв’язування 5-HT1A-ауторецепторів спостерігали також у тварин в умовах моделі хроніч­ного стресу, але не у тих, які не зазнавали подібних впливів раніше (Rainer etal., 2012). Також виявлено, що в осіб із розладом соціальної тривоги спостерігається ­кількісне зменшення 5-HT1A рецепторів у мигдалині та корі пояс­ної звивини, що негативно корелює з рівнем кортизолу в плазмі крові. Це узго­джуюється з даними щодо інду­ко­ваного глюкокортикоїдами зниження рецепторної актив­ності в ділянках мозку, асоційованих із тривожними розладами (Lanzenberger etal., 2007, 2010).

Спрямований вплив на підвищену активність гіпо­таламо-гіпофізарної осі або глюкокортикоїдну регуляцію за тривожного розладу та депресії може мати ­декілька позитивних ефектів завдяки змінам у ­серотоніновій системі через посилення регуляції гетерорецепторів 5-HT1A. Вона має полягати переважно у впливі на акти­вацію 5-HT1A-рецепторів гіпокампа, найчутливіших до впливу глюкокортикоїдів (Meijer and de Kloet, 1998).

У тварин із модельованим хронічним підвищенням рівня глюкокортикоїдів блокування їх впливу зумов­лює посилення регуляції гетерорецепторів 5-HT1A у голов­ному мозку загалом. Отже, специфічність залучення рецеп­торів 5-HT1A піра­мідальних і проміжних нейронів потребує ­додаткового вивчення.

Висновки

Підсумовуючи, P. R. Albert etal. наголошують на важливості розробки складних генетичних моделей у тварин, що допоможуть точніше проаналізувати значення серотонінової активності та роль ауто­рецепторів 5-HT1A щодо гетерорецепторів у поведінкових проявах, подібних до ознак тривожного розладу та депресії.

Згадані моделі було дослі­джено, зважаючи на їхній взаємо­зв’язок із формуванням відповідних поведінкових фено­типів, що узагальнюють такі положення:

• Зміни в генах системи серотоніну (5-HT1A, 5-HTT, TPH2) зумовлюють формування фенотипу ­депресії та/або тривожних розладів.
• Рання постнатальна модуляція системи 5-НТ може спричинити довічні зміни реактивності щодо тривоги / стресу.
• Пре- та постсинаптичні рецептори 5-HT1A залу­чені до формування фенотипів депресії та тривожних розладів, але часто в протилежний спосіб.
• Підвищений або знижений рівень серотонінової нейро­трансмісії може створювати передумови для розвитку фенотипу тривожного розладу; наднизький рівень серото­ніну зумовлює прояви тривоги та агресивну поведінку.
• Пригнічення регуляції ауторецепторів 5-HT1A прискорює та посилює антидепресивну дію СІЗЗС.
• Активність рецепторів 5-HT1A є необхідною ­умовою нейрогенної та протитривожної дії за тривалого засто­сування СІЗЗС (Richardson-Jones et al., 2010; Bortolozzi et al., 2012; Santarelli et al., 2003).

Для інтеграції результатів, отриманих у дослі­дженнях, P. R. Albert etal. запропонували модель взаємодії серотоніну з нейронами префронтальної кори, яка враховує наявність гетерорецепторів 5-HT1A у складі інтернейронів та пірамідальних клітин. Модель формування ­тривожного розладу передбачає вирішальне значення ранніх пост­натальних (кортикальних) схем взаємодії, натомість ­модель поведінкових ­ознак депресії розглядає роль ­іншої популяції нейронів ПФК протягом більш пізнього ­періоду розвитку. За представленою ­авторами концеп­цією, поведінковий фенотип ­змінюється зі збільшенням рівня активності ­серотоніну:

• Недостатність або дуже низький рівень серотоніну відповідає за поведінкові ознаки депресії та агресії з високим ризиком суїцидальної поведінки.
• Низький рівень серотоніну пов’язаний із тривогою (у ранньому постнатальному періоді) та депресією (у підлітків і дорослих).
• Фізіологічний рівень серотоніну не асоціюється з тривогою, агресією та депресією.
• Високий рівень серотоніну корелює з ознаками фено­типу тривожного розладу (у ранньому пост­натальному ­періоді розвитку).

Прогнози на підставі представленої P. R. Albert etal. Моделі передбачають: коморбідність тривожного ­розладу і депресії (за низького рівня серотоніну); чергування станів депресії й тривоги (за низького й дуже низького ­рівня серотоніну); передбачувану ефективність застосування СІЗЗС за тривожних розладів та депресії (завдяки підвищенню рівня серотоніну від дуже низького або низького до фізіо­логічно необхідного).

Крім того, 5-НТ1А-опосередко­ване пригнічення сигнальних шляхів інтернейронів відіграє ключову роль в активації рівня пірамідальних нейронів ПФК, що може призводити до розвитку тривожного розладу (у ­ранньому постнатальному періоді) або зменшувати ­ознаки ­депресії в дорослих осіб.

Важливість цього ланцюга у формуванні поведінкових патернів залишається недостатньо зрозумілою — ­частково через те, що селектив­ної модуляції 5-НТ1А-рецепторів в інтернейронах ПФК не було досягнуто.

P. R. Albert etal. зауважують, що специфічну роль 5-HT1A-рецепторів інтернейронів у регуляції ­активності пірамідальних клітин вивчали на електрофізіологічному рівні, проте їх значення у формуванні поведінкових проявів окремо не розглядали.

Розуміння ролі 5-HT1A-гетеро­рецепторів пірамідальних нейронів і проміжних клітин у формуванні ­поведінки, а також того, як їх експресія змінюватиметься за тривожних розладів і де­пресії, може розширити можливості впливу на окремі ­популяції 5-HT1A-гетерорецепторів за допомогою транс­крипційних модифікаторів.

Уявлення про специфічність експресії CRE-рекомбінази за умовного нокауту обмежені впливом на певні підтипи інтернейронів, але не на специфічні ділянки мозку. Системне введення агоністів 5-HT1A, як-от DPAT, активує переважно пірамідальну імпульсацію завдяки міжнейронній взаємодії, але також пригнічує серотонінові нейрони через активацію 5-HT1A-ауторецепторів (Llado-Pelfort etal., 2012).

Однак перспективним щодо спрямованого впливу на постсинаптичні 5-HT1A-рецептори може бути застосування 5-HT1A-агоністів нового покоління, які здатні виявляти селективність щодо інтернейронів, а також вираз­нішу антидепресивну дію, ніж менш селективні агоністи 5-HT1A, як-от буспірон (Llado-Pelfort etal., 2010; Rush etal., 2009).

З іншого боку, фармакологічна модифі­кація транс­крипційних чинників, які демонструють специфічну активність щодо транскрипції гена 5-HT1A-рецептора (зокрема Deaf1 або MR), потенційно може запропонувати нові підходи до лікування пацієнтів із депресією або посилити антидепресивну активність препаратів такого профілю.

Підготувала Наталія Савельєва-Кулик