Великий депресивний розлад із симптомами тривоги: сучасні підходи до лікування

Пацієнти з депресією потребують ретельного клінічного обстеження з оцінюванням профілю симптомів, тяжкості стану, особистісних чинників. Наявність симптомів тривоги в структурі депресії зумовлює тяжчий перебіг розладу, підвищений ризик суїцидальної поведінки та менш обнадійливі результати відновлення порівняно з депресією без тривожного компонента. До вашої уваги представлено стислий огляд статті D. J. Stein «Evidence-based pharmacotherapy of anxiety symptoms in patients with major depressive disorder: focus on agomelatine» видання Neurol. Ther. (2023; 12 (Suppl 1): 13–19), у якій автор висвітлює питання вибору підходів до лікування пацієнтів із такими станами, передусім фармакотерапії з використанням антидепресантів.

Депресія не є однорідною нозологією, навпаки, цьому стану найчастіше притаманна низка різно­манітних клінічних ознак, ­зокрема симптоми тривоги, тому її лікування потребує відповідно адаптова­них підходів (Stein, 2023).

На думку D. J. Stein (2023), наявність різних варіантів відповідності клінічного ­стану пацієнта діагностичним кри­теріям вели­кого депресивного розладу (ВДР) може призводити до часткового успіху в лікуванні згідно з поточ­ними настановами.

Мета цього наукового дослі­дження полягає в обґрунту­ванні ­необхідності детальної клінічної характерис­тики ВДР для індивідуалізації відповідних підходів до лікування з підтвердженням доказової бази вибору фармако- та психо­терапії у паці­єнтів із ВДР і озна­ками тривоги.

Оцінювання стану пацієнта з епізодами депресії

Персоналізоване лікування осіб із депресією потребує ­ретельного клінічного оцінювання, збору анамнезу, визна­чення профілю симптомів пацієнта, клінічного підтипу, тяжкості перебігу і стадії захворювання, особистісних чинників, попередніх і коморбідних психічних і соматичних станів, нейрокогнітивного функціонування, анам­незу травма­тичних подій (віддалених і недавніх), потенціалу ­захисних чинників (Maj etal., 2020).

Для визначення спектра останніх, які сприяють життє­вій стійкості людини, було ­запропоновано абревіатуру SOCIAL (соціальні ­ресурси, професія, діти та сім’я, ­дохід і матеріальні ­ресурси, здібності / зовнішній вигляд / здоров’я тощо, а також кохання / секс в інтимних ­стосунках) (Nesse, 2019). Під час клінічного оцінювання ­завжди слід брати до ­уваги етнокультурну варіативність.

Тривожний компонент у структурі депресії ідентифіку­ють за щонайменше двома з таких симптомів:

• Відчуття постійної схвильованості або напру­же­ності.
• Труднощі з концентрацією уваги.
• Докучливий неспокій, що заважає жити.
• Безпричинний страх через можливі жахливі події, що можуть трапитися або через втрату контролю над собою (APA, 2013).

Відомо, що нейробіологічний профіль епізоду депресії у поєднанні із симптомами тривоги відрізняється від депресії без тривожного ­компонента глибшою дизрегуляцією функцій імунної ­системи та гіпоталамо-гіпо­фізарно-над­нирникової осі, виразнішим витонченням кори голов­ного мозку та змінами патернів функціонування кортико­лімбічних ­шляхів (Gaspersz etal., 2018).

Наявність у пацієнта тривожного компонента у структурі депресії потребує особливої уваги лікаря та інтенсивності відповідних терапев­тичних заходів, оскільки ­такий стан пов’язаний із більшою тяжкістю власне депре­сії, підвищеною суїцидальністю й гіршими ­наслідками, ніж епізоди депресії без супутньої тривожної складової (Hasin etal., 2017; Gaspersz etal., 2018).

Фармакотерапія депресії в поєднанні з тривожним компонентом

Дослі­дження, присвячені порівняльному оцінюванню ефективності застосування антидепресантів у пацієнтів із депресією в поєднанні із симптомами тривоги, є пара­до­ксально рідкісними. Втім, згідно з масштабним мережевим метааналізом даних щодо лікувального впливу анти­депресантів, приймання кожного з таких препаратів є достовірно ефективнішим, ніж плацебо, у терапії пацієнтів із депресією (не обов’язково супрово­джуваної постійною тривогою).

Зокрема, ­агомелатин*, циталопрам, амі­триптилін, ­есциталопрам, мірта­запін, пароксетин, венлафаксин і вортіо­ксетин були ефектив­нішими за інші препарати згада­ного класу (Cipriani etal., 2018).

Примітка. *В Україні оригінальний препарат агомелатину зареєстрований під торговельною назвою Мелітор^®, реєстраційне посвідчення № UA/4972/01/01.

Результати цього мережевого метааналізу ­підтвердили, що ­лікування агомелатином, циталопрамом, есцитало­прамом, флуоксетином, сертраліном і вортіо­ксетином ­пацієнти ­переносили краще, ніж іншими антидепресан­тами, зважа­ючи на кількість осіб, які припинили лікування ­через розвиток побіч­них реакцій.

Ефективність агомелатину

Агомелатин — перший у своєму класі антидепресант із немоноамінергічним механізмом дії, який схвалено в Європі 2009 р. для ­лікування пацієнтів із ВДР. Одно­часно агомелатин є ­мелатонінергічним агоністом та анта­гоністом серотонінових рецепторів 5-HT2C. Ці два механізми є ­синергічними та сприяють зменшенню ознак ­депресії, відновленню цир­кадних ритмів, поліп­шенню сну і сексуальної функції, зниженню вираз­ності симп­томів три­воги (de Bodinat et al., 2010).

У нещодавніх дослі­дженнях було продемонстровано низку нейробіологічних механізмів, які можуть пояснювати терапевтичну відповідь на агомелатин за симптомів тривоги (Millan, 2022).

Агомелатину притаманні два основні ефекти: 1) зменшення ознак депресії; 2) сприяння симптоматичному та функціональному відновленню (Cip­riani et al., 2018; Kennedy et al., 2016, 2018).

За даними мережевого метааналізу, у якому ­порівнювали застосування різних антидепресантів, агомелатин мав досто­вірно вищу ефективність за епізодів депресії, ніж препарат порівняння (ребоксетин), чого не зафіксовано для ­деяких інших лікарських засобів згаданого ряду в прове­деному аналізі (­рисунок). Резуль­тати контрольованих плацебо дослі­джень ­засвідчили ефективність ­агомелатину для досягнення як симпто­матичної, так і функціональної ­ремісії, а також її підтримки впродовж тривалого часу (Kennedy etal., 2016, 2018).

Рисунок. Порівняльна ефективність антидепресантів у пацієнтів із депресією (референтний препарат — ребоксетин)

B. Cao etal. (2021) у мережевому метааналізі ­даних 42 рандомізованих клінічних дослі­джень за участю па­ці­єнтів із ВДР вивчали вплив застосування різних анти­депресантів на функціональні результати, які оцінювали за шкалою непрацездатності Шихана (SDS).

Оцінка площі поверхні під кумулятивною кривою за рейтин­гового порівняння препаратів підтвердила, що агомелатин має оптимальний профіль з огляду на поліп­шення функціонування пацієнтів у сферах роботи / навчання, соці­альної ­активності / дозвілля та ­виконання сімейних / домаш­ніх обов’язків (Cao etal., 2021).

Позитивний ефект агомелатину щодо симптоматич­ного та функціонального відновлення також було продемонстровано в пацієнтів із генералізованим тривожним роз­ладом (ГТР). Результати метааналізу даних трьох дослі­джень, у межах яких пацієнти з ГТР були рандомізовані на групи для приймання плацебо або терапії агомелатином, підтвердили, що агомелатин сприяв ­значущому змен­шенню ви­разності симптомів тривоги.

Середня різниця ­показників за шкалою оцінювання тривоги ­Гамільтона (HAM-A) становила 6,30 бала в загаль­ній групі та 6,49 бала — у під­групі з найтяжчим пере­бігом ГТР на початковому рівні (показ­ник за HAM-A ≥ 25 балів) (Stein etal., 2021).

Вказані характеристики також були пов’язані зі ­значно ­вищою частотою симптоматичної відповіді (зниження показ­ника за HAM-A на ≥ 50 %) та ремісії (загальний ­показник за HAM-A ≤ 7 балів під час остан­нього оціню­вання після вихідного рівня) у пацієнтів, які отриму­вали тера­пію ­агомелатином, порівняно з тими, хто приймав ­плацебо. У підгрупі з тяжким перебігом ГТР симптоматична відповідь спостерігалась у 67,6 % осіб, які отримували агомелатин, проти 31,6 % — у групі ­приймання плацебо (р < 0,001), а симптоматична ремісія — у 38,2 і 17,5 % відпо­відно (р < 0,0001) (Stein etal., 2021).

Показники функціональної відповіді (загальний показник за SDS ≤ 12 балів) та ремісії (загальний показник за SDS ≤ 6 балів) також були значно вищими в пацієнтів, які отримували агомелатин, ніж у тих, яким при­ймали плацебо. Для осіб у підгрупі тяжкого перебігу ГТР ­показники функціональної відповіді становили 77,6 ­проти 41,2 % відповідно (p = 0,003), а функціональної ремісії — 54,4 ­проти 23,7 % відповідно (p < 0,0001) (Stein etal., 2021).

Для ГТР характерні як психічні, так і соматичні фено­мени. В об’єднаному аналізі трьох рандомізованих ­контрольованих плацебо дослі­джень застосування агомелатину в пацієнтів із ГТР у підгрупі з виразною сома­тичною тривожністю (сома­тичний суббал за шкалою HAM-A ≥ 14) сприяло досто­вірному поліпшенню ­стану за всіма ознаками симпто­матики тривоги (загальний бал HAM-A, сома­тич­ний суб­бал та психічний суббал), а також позитивним ­змінам у функціональних сферах (загальний бал SDS) на проти­вагу плацебо (Stein, 2022).

Агомелатин є ефективним і добре ­переноситься паці­єн­­тами з ВДР, зокрема із супутніми симптомами три­воги (Stein etal., 2013).

Об’єднаний аналіз даних шести дослі­джень ефективності агомелатину (три ­контрольовані плацебо і три з актив­ними препаратами порівняння — флуоксетином, сертраліном і венлафаксином) ­засвідчив, що агомелатин ефективніше за плацебо чинив вплив на показники субшкали тривоги, шкали оцінювання депресії Гаміль­тона (HAM-D; ­пункти 10 і 11). Різниця показників за пунк­тами 10 і 11HAM-D ≥ 5 ­балів при застосуванні агомелатину та плацебо була значущою в підгрупі осіб із вираз­ні­­шими симптомами тривоги на ­початковому ­етапі спостере­ження (Stein etal., 2013).

Психотерапія

Нині відносно обмеженими є наукові дані щодо порів­няльної ефективності ­медикаментозного ­лікування та психо­терапії у пацієнтів із симптомами тривоги у струк­турі депресії.

У мета­аналізі P. Cuijpers etal. (2020) фармако- і психо­терапія були ефективними для досяг­нення клінічної відповіді у пацієнтів із депресією (спостерігалася редукція симптомів депресії на 50 %). Відносна частота відповіді за психотерапії порівняно з фармако­логічним лікуванням становила 0,99 (95 % довірчий інтер­вал [ДІ] 0,92–1,08). ­

Комбінація ­психо- і фармакотерапії була ­значно ефективнішою, ніж ­кожен із варіантів ­лікування окремо: ­відносна ­частота відповіді 1,27 (95 % ДІ ­1,14–1,39) порівняно з психо­терапевтичними заходами та ­відносна частота від­повіді 1,25 (95 % ДІ 1,14–1,7) ­порівняно з ­фармакотерапією. Аналогічні результати було отри­мано і щодо ­досягнення ­ремісії: відносна частота за психотерапев­тичних інтер­венцій проти фармако­терапії становила 1,01 (95 % ДІ ­0,93–1,01), тоді як відносна ­частота за комбінованого ліку­вання ­порівняно з психо­терапією — 1,22 (95 % ДІ 1,08–1,9), а з фармако­терапією — 1,23 (95 % ДІ 1,09–1,39). Переносимість ліку­вання, яку оцінювали на підставі частоти вибуття пацієнтів із дослі­дження з будь-якої при­чини, була значно кращою за комбінованої терапії (­відносна частота 1,23; 95 % ДІ 1,05–1,45) і психо­терапії (відносна ­частота 1,17; 95 % ДІ 1,02–1,32) на проти­вагу ­застосуванню лише фармако­терапії (Cuijpers etal., 2020).

Поєднання медикаментозного лікування та психотерапевтичного втручання може максимізувати переваги ­фармакотерапії для симптоматичного поліпшення стану пацієнта з депресією, а застосування психо­терапії — для консолідації отриманих результатів і досягнення довго­трива­лої ремісії (Stein, 2023).

Результати Всесвітнього дослі­дження психічного здоров’я (World Mental Health Surveys, 2020), проведеного за участю 80 тис. 332 осіб у 16 країнах світу, продемонстрували, що для пацієнтів із депресією в анамнезі тривалий пошук індивідуально прийнятної терапії був ­пов’язаний із необхідністю неодноразових звернень по допомогу до різних фахівців і змінами стратегій лікування (Harris etal., 2020).

За даними дослідження, загалом 68,2 % таких пацієнтів насамкінець отри­мували лікування, яке вони вва­жали ­корисним, але ­решта 31,8 % припиняли спроби, якщо тера­пія не ­приносила їм очікуваного ­полегшення. Серед тих ­пацієнтів, хто змінив 10 медич­них фахівців, 93,9 % у ­подальшому отримали ефективну терапію, але лише 21,5 % осіб продовжили лікування ­після такої кількості спроб (Harris etal., 2020).

Встановлено, що рівень коморбідної тривоги не мав ­впливу на цей прогноз. Аналогічні дані ­отримано щодо ГТР, що свідчить про важливість ­продовження ­лікування (Stein etal., 2021).

Висновки

Пацієнти з ВДР потребують індивідуального підходу до діагностування клінічного стану, зокрема ­ретельного оцінювання симптомів тривоги, а також персоналізованого підходу до призначення лікування, спрямованого на ­досягнення як симптоматичних, так і ­функціональних позитивних змін. Крім того, слід ретельно ­відстежувати симптоми три­воги у структурі депресії та ­приймати своє­часні ­рішення щодо призначення адекватної ­терапії.

Виразні симптоми тривоги у ­поєднанні з ­епізодами депресії пов’язані з підвищеною ­схильністю пацієнта до суї­цидальної поведінки. Отже, пацієнти із супут­німи симпто­мами тривоги частіше ­мають ускладнений перебіг ВДР зі спробами вчинення суїцидальних дій і тяжчим прогнозом щодо наслідків, що потребує особливої уваги лікаря та зважених ефективних втручань. До того ж вибір анти­депресантів має відбуватися на підставі підтверджених ­наукових даних досліджень щодо впливу препаратів.

Агомелатин нині є дієвим засобом для ­поліпшення клінічної симптоматики та психосоціального функціонування паці­єнтів із ВДР, зокрема з ­виразними симптомами тривоги. Незалежно від ­вибору ­антидепресанту, супутнє призначення психотерапії збільшує ймовірність ефективної відповіді на лікування та ­досягнення ­бажаної ремісії.

Одним із важливих чинників досягнення очікуваного результату є сталість і наполегливість на шляху індивіду­ального пошуку, підбору та ­дотримання призначеного ліку­вання. Тож клініцисти мають підтримувати ­пацієнтів і за­охочувати їх до поліпшення стану.

Підготувала Наталія Савельєва-Кулик

Підготовлено на замовлення та оплачено ТОВ «Серв’є Україна»