Раздел:
- Клинические исследования

Эффективность кветиапина в лечении симптомов депрессии в рамках биполярного аффективного расстройства I и II типа

Биполярное аффективное расстройство I и II типа представляют собой распространенные и тяжелые подтипы биполярного аффективного расстройства. При этом биполярное аффективное расстройство I типа относительно хорошо изучено, а клинические характеристики и реакция на лечение пациентов с биполярным аффективным расстройством II типа менее понятны. Вашему вниманию представлен обзор статьи Datto et al. «Bipolar II compared with bipolar I disorder: baseline characteristics and treatment response to quetiapine in a pooled analysis of five placebo-controlled clinical trials of acute bipolar depression», опубликованной в журнале Annals of General Psychiatry (2016; 15:9), в которой приведены сравнительные результаты эффективности препаратов кветиапина XR, IR, лития и пароксетина в терапии умеренной и тяжелой депрессии в рамках биполярного аффективного расстройства I и II типа.

Биполярное аффективное расстройство I и II типа (БАР I и БАР II) являются наиболее тяжелыми среди всех подтипов биполярных аффективных расстройств (APA, 2013). Все больше появляется доказательств того, что БАР II не менее распространено, нежели БАР I (Merikangas et al., 2011) и, по данным пятого издания Диагностического и статистического руководства по психическим болезням (DSM-5), ассоциируется со значительным количеством сопутствующих заболеваний, случаев инвалидности, летальных исходов и ухудшением качества жизни (Angst, 2013; Benazzi, 2007; MacQueen, 2001; Maina, 2007). Однако, несмотря на распространённость и тяжесть БАР II, его специфика и лечение не так хорошо изучены, как БАР I.

Для постановки диагноза БАР I необходимо наличие по меньшей мере одного эпизода мании с/без большого депрессивного эпизода, в то время как диагноз БАР II ставится исключительно при зафиксированном эпизоде гипомании и одном большом депрессивном эпизоде (APA, 2013). Эпизоды депрессии при БАР I и БАР II, как правило, превышают эпизоды мании/гипомании по частоте и длительности, и поэтому пациенты чаще обращаются к врачу с симптомами депрессии (Judd et al., 2002, 2003; Kupka et al., 2007; Manning, 2005).

Стоит отметить, что доказательств различий между симптомами депрессии при БАР I и БAР II практически нет. Следовательно, чтобы различить эти два подтипа, необходим тщательный сбор анамнеза, который позволит выявить наличие эпизодов мании или гипомании, характерных для БAР I и БAР II. В то время как мания или гипомания – это ключ для дифференциальной диагностики БAР I и БAР II, эпизоды депрессии являются более частыми, длительными и тяжело переносятся пациентом. Кроме того, частота возникновения и длительность депрессивных эпизодов и случаев хронизации заболевания, как правило, выше при БAР II, нежели при БAР I (Weinstock et al., 2010). Поскольку существуют различные точки зрения на лечение гипомании, пациентам с БAР II часто ошибочно ставят диагноз большого депрессивного расстройства (БДР), которое также характеризуется симптомами депрессии (DSM-5; Pendergast et al., 2014). В последующем гипомания проявляется приблизительно у 12 % лиц с первоначальным диагнозом БДР (DSM-5; Benazzi, 2005). Некорректная постановка диагноза в данном случае может привести к неправильному началу лечения. К примеру, монотерапия антидепрессантам у пациентов с биполярным аффективным расстройством ассоциируется с повышенным риском перехода в маниакальную фазу (Altshuler et al., 2006; Bond et al., 2008; Viktorin et al., 2014), в то время как применение антидепрессантов в комплексе с нормотимическими средствами не повышает эффективности лечения биполярных депрессий (Sachs et al., 2007).

Отмечается, что количество проведенных исследований по медикаментозному лечению БAР II довольно незначительно. С учетом большей частоты и хронизации депрессивных эпизодов при БAР II, лекарственные средства, которые применяются для лечения депрессии, возникающей при БAР I, могут не иметь прямых показаний для лечения пациентов с БAР II типа. Таким образом, четкие рекомендации по лечению депрессивных эпизодов при БAР II ограничены (Grunze et al., 2002; Swartz et al., 2011; Yatham et al., 2013).

Важно отметить, что кветиапин короткого действия (IR) или его пролонгированная форма выпуска (XR) является единственным препаратом, одобренным Управлением по контролю над пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) для монотерапии острого депрессивного эпизода как при БAР I, так и при БAР II (Yatham et al., 2013). В данном случае, заключение FDA основано на пяти контролируемых плацебо клинических испытаниях, в которых применялись одинаковые критерии включения и оценки тяжести для пациентов с БAР I и БAР II. Среди них – четыре 8-недельных исследования по применению кветиапина IR (BOLDER I и II; EMBOLDEN I и II) и одно 8-недельное исследование кветиапина XR (Study 002 XR).

Благодаря тому, что в исследования были включены пациенты с обоими подтипами биполярного аффективного расстройства, это дало возможность сравнивать исходные демографические и клинические характеристики, тяжесть заболевания и ответ на лечение у пациентов с БAР I и БAР II, страдающих депрессией.

Материалы и методы исследования

Был проведен ретроспективный совокупный анализ данных 2873 пациентов, которые принимали участие в пяти двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях по оценке эффективности фиксированной дозы кветиапина IR и кветиапина XR при остром депрессивном эпизоде БAР I и БAР II. Каждое исследование включало лиц мужского и женского пола в возрасте 18-65 лет с диагнозом БAР I и БAР II по критериям DSM-IV, имеющих повторный большой депрессивный эпизод (APA, 2004). Диагноз подтверждался структурированным клиническим интервью для DSM-IV (SCID). Дополнительными диагностическими критериями служили ≥ 20 баллов по шкале депрессии Гамильтона (HAM-D), состоящей из 17 пунктов, из них ≥ 2 по одному пункту, и ≤ 12 баллов по шкале оценки выраженности мании у молодых (YMRS) (Hamilton, 1960; Young et al., 1978). Таким образом, исходя из количества баллов по шкале HAM-D, депрессивные эпизоды пациентов оценивались как средней степени тяжести (Bech, 2006). Лица, у которых наряду с симптомами биполярного аффективного расстройства диагностировали расстройства, относящиеся к первой оси (аxis I), исключались из исследования.

Дизайн исследований и более подробные критерии включения/исключения описаны в оригинальных публикациях (Calabrese et al., 2005; McElroy et al., 2010; Thase et al., 2006; Young et al., 2010; Suppes, 2010). Во всех пяти исследованиях перед началом оценки состояния пациенты прошли «отмывочный» период до 28 дней, во время которого были отменены антипсихотики, антидепрессанты и нормотимики.

В большинстве случаев кветиапин (плацебо) назначался перед сном в фиксированной дозе 300 или 600 мг/сут, кроме исследования по применению кветиапина XR, доза которого составляла только 300 мг/сут. В исследованиях EMBOLDEN I и II в качестве активного препарата контроля дополнительно назначали препараты лития (600-1800 мг/сут) и пароксетина (20 мг/сут) соответственно (McElroy et al., 2010; Suppes, 2010).

Оценка демографических и клинических параметров проводилась в начале каждого исследования и включала пол, возраст, массу тела, тяжесть заболевания по шкалам, анамнез заболевания (недавние и ранние депрессивные эпизоды). Оценка по шкалам проводилась в 1-й день (после отмывочного периода), в том числе по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (MADRS), HAM-D, YMRS, шкале общего клинического впечатления о тяжести биполярного аффективного расстройства (CGI-BP-S) и шкале оценки тревоги Гамильтона (HAM-A) (Guy, 1976; Hamilton, 1959; Montgomery, 1979). Функциональное состояние и качество жизни оценивались соответственно по шкале функциональных нарушений трудоспособности Шихана (SDS) и по опроснику качества и удовлетворенности жизнью (Q-LES-Q) (Endicott et al., 1993; Sheehan, 1983).

Изменения по шкале MADRS (первичный критерий эффективности) и других шкалах оценивались в конце исследования (8-я неделя), а также еженедельно или по графику, предусмотренному дизайном исследования. Процент ответивших на лечение (т.e. пациентов, у которых общее количество баллов по шкале MADRS снизилось не менее чем на 50 %) и достигших ремиссии (количество баллов по шкале MADRS ≤ 12) также определялся в конце исследования.

Анализ эффективности проводился с применением модели смешанных эффектов для многократных измерений (MMRM) для оценки изменений в показателях шкал на каждой неделе по сравнению с исходным уровнем. Во время анализа оценка ответа на лечение и величин стандартных отклонений и стандартной ошибки проводились путем объединения данных пациентов, принимавших кветиапин IR в дозах 300 и 600 мг в исследованиях BOLDER и EMBOLDEN При проведении совокупного анализа обе дозировки кветиапина показали существенное преимущество перед плацебо (Young, 2013). Эффективность лечения оценивалась с учетом данных всех пациентов, начавших прием препарата (ITT-популяция – все пациенты, получивши хотя бы одну дозу препарата, которые прошли по меньшей мере один промежуточный осмотр), при этом использовался метод переноса данных последнего наблюдения вперед (LOCF).

Оценка безопасности препарата проводилась с учетом объединения данных всей популяции пациентов (получивших по меньшей мере одну дозу препарата). Возникшие во время лечения побочные эффекты (изменения массы тела, колебание глюкозы и липидов в плазме крови) были представлены описательно.

Результаты исследования

В пяти клинических исследованиях по кветиапину IRи XR приняли участие 2873 пациента, из них 1900 (66,1 %) с БАР I и 973 (33,9 %) – с БАР II. Процент пациентов с БАР II был аналогичным в исследованиях BOLDER и EMBOLDEN (33-38 %) и более низким в исследовании по кветиапину XR (19,6 %).

Демографические характеристики

Демографические характеристики были приблизительно одинаковыми между популяциями пациентов с БAР I и БAР II. Более половины пациентов в обеих группах были женского пола, средний возраст составлял 39 лет. Средняя масса тела была больше в группе БAР II, чем БАР I (79,7 и 83,4 кг соответственно), однако присутствовали значительные внутригрупповые вариации. Анамнез заболевания пациентов с БAР I и БАР II в среднем не отличался по количеству недавних и ранее возникавших эпизодов изменения настроения.

Исходная оценка тяжести

Средние значения по шкалам MADRS и HAM-D в начале исследования были сравнимы между пациентами с БAР I и БAР II и указывали на наличие депрессии средней тяжести и тяжелой депрессии в обеих группах. Средние значения по шкалам HAM-A, YMRS и CGI-S также совпадали, что свидетельствовало о схожих уровнях тревожности, проявлений мании/гипомании и тяжести общего состояния. Отдельные пункты шкал MADRS и HAM-A демонстрировали аналогичные показатели по ключевым симптомам тревоги и депрессии у пациентов с БАР I и БАР II.

Оценка пациентами их функционального состояния (общее количество баллов и отдельные пункты шкалы SDS) и качества жизни (общее количество баллов по опроснику Q-LES-Q) показала серьёзные нарушения в этих сферах, вызванные заболеванием, которые одинаково проявлялись у лиц с БAР I и БAР II. Сопоставимость тяжести симптомов, их влияния на функциональную сферу и качество жизни у пациентов с обоими подтипами биполярного аффективного расстройства согласуется с DSM-5 и еще раз подчеркивает тяжесть депрессивных эпизодов при БAР II.

Изменение тяжести заболевания в ходе лечения

Пациенты, рандомизированнные для 8-недельного исследования, получали кветиапин (n = 1162 с БAР I; n = 598 с БAР II), плацебо (n = 486 с БAР I; n = 231 с БAР II), препараты лития (n = 87 с БAР I; n = 49 с БAР II) или пароксетина (n = 74 с БAР I; n = 44 с БAР II). Процент выбывших из исследования составил: в группе приема кветиапина – 43,1 % с БAР I, 39,6 % с БAР II; плацебо – 43,2 %, 38,7 % сответственно), в группе пациентов, принимавших препараты лития – 42,5 %, 55,1 % соответственно и пароксетина – 63,6 %, 53,3 % соответственно.

Сравнение групп лечения

Для группы приема кветиапина было характерно раннее (на 2-й и 4-й неделях) уменьшение симптомов депрессии при оценке по шкале MADRS как у пациентов с БAР I, так и с БAР II, в то время как пациенты с БAР II, принимавшие препараты лития и плацебо, демонстрировали очень медленное улучшение. Изменение общего количества баллов по шкале MADRS на 2-й и 4-й неделях у пациентов с БAР I составило –11,46 и −15,01 в группе приема кветиапина; –8,29 и −11,16 в группе приема препаратов лития; –9,83 и −12,01 в группе приема пароксетина, а также –8,65 и −11,31 в группе плацебо. У пациентов с БAР II изменение по шкале MADRS на 2-й и 4-й неделях лечения в этих группах составило –10,66 и −13,96; –6,43 и −10,46; –11,67 и −13,38, а также –7,52 и −10,17 соответственно.

На протяжении следующих четырех недель лечения в группах приема кветиапина отмечалось дальнейшее улучшение. Наиболее медленное редуцирование симптомов происходило в группах приема пароксетина и плацебо. Результаты пациентов, принимавших препараты лития практически сравнялись с группой приема кветиапина.

К концу восьмой недели исследования изменение среднего значения общего количества баллов по шкале MADRS было наиболее выраженным в группах приема кветиапина у пациентов с БAР I и БAР II. У пациентов с БАР I среднее изменение по шкале MADRS составило –19,01 в группе приема кветиапина, –17,71 в группе приема препаратов лития, –16,54 в группе приема пароксетина и −14,29 в группах плацебо. У больных с БAР II эти цифры составили –18,44; –17,46; –15,35 и −14,57 соответственно.

При оценке отдельных пунктов шкалы MADRS на восьмой неделе исследования заметное улучшение всех показателей произошло в группах приема кветиапина – как у пациентов с БAР I, так и с БAР II. В группах приема препаратов лития результат был сравним с группой приема кветиапина по пунктам 3 (внутреннее напряжение), 5 (ухудшение аппетита), 7 (утомляемость) и 9 (пессимистические мысли).

Наиболее выраженное снижение тяжести общей симптоматики (шкала CGI-S) к концу восьмой недели и симптомов тревожности (HAM-A) отмечались в группах приема кветиапина и препаратов лития. У пациентов с БAР I среднее изменение по шкале CGI-S составило –1,95 в группе приема кветиапина, –1,91 группе приема препаратов лития, −1,57 в группе приема пароксетина и −1,38 в группах плацебо. У пациентов с БAР II среднее изменение по шкале CGI-S составило –1,84; –1,75; –1,62 и −1,50 в этих группах соответственно. В группе приема кветиапина среднее изменение по шкале HAM-A у пациентов с БAР I составило –11,11; –11,30 – в группе приема препаратов лития; –9,43 – в группе приема пароксетина и −7,85 в группах плацебо. У пациентов с БAР II эти цифры составили –10,84; –9,62; –8,65 и −8,67 соответственно.

Сравнение БAР I и БAР II типа

У пациентов с БAР II на 4-й неделе исследования наблюдался более медленный ответ на все препараты, нежели у больных с БAР I, при оценке по шкалам MADRS, CGIS и HAM-A. Однако к концу восьмой недели лечения результаты пациентов с БAР II практически приблизились к тем, которые демонстрировали пациенты с БАР I. Сравнение отдельных пунктов шкалы MADRS показало схожее улучшение у пациентов с I и II подтипами биполярного аффективного расстройства.

Оценка безопасности

Общее число побочных явлений в группе приема кветиапина составило 76,7 % у пациентов с БAР I и 74,5 % − у пациентов с БAР II, в группе приема препаратов лития – 54,0 % и 65,3 % соответственно, в группе приема пароксетина – 71,1 % и 66,7 % соответственно и плацебо 72,4 % и 66,5 % соответственно. Выход из исследования по причине побочных эффектов в группе приема кветиапина наблюдался у 9,9 % и 14,2 % соответственно, при приеме препаратов лития – 5,7 % и 10,2 % соответственно, пароксетина – 11,8 % и 4,4 % соответственно и плацебо – у 3,8 % и 4,1 % соответственно. В целом количество побочных явлений, в том числе тех, которые стали причиной выхода из исследования, было сравнимо во всех группах лечения. Тяжесть побочных явлений оценивалась как легкая и умеренная у более 80 % пациентов с БAР I и БAР II во всех группах лечения, кроме пациентов с БAР I, принимавших пароксетин (66,7 %).

В описании профиля безопасности препаратов не было выявлено новых побочных явлений кроме уже известных для этих действующих веществ (Calabrese et al., 2005; McElroy et al., 2010; Thase et al., 2006; Young et al., 2010; Suppes, 2010). К тому же, в группе приема кветиапина отмечалось провышенное проявление таких побочных явлений, как сухость ворту, сонливость / седативный эффект и головокружение в сравнении с групой плацебо; в группе приема препаратов лития – тошнота, диарея и тремор; в группе приема пароксетина – тошнота и бессонница.

Не было существенной разницы в профиле побочных явлений у пациентов БAР I и БAР II.

Следует отметить, что у пациентов в группах приема кветиапина повысилась масса тела, в то время как изменение метаболических параметров не отличалось в группах лечения, равно как и у больных с I и II подтипами БАР.

Обсуждение

По общепринятому мнению, БAР II ранее считалось менее тяжелым, нежели БAР I. Последние публикации свидетельствуют о том, что частота, длительность и степень хронизации депрессивных эпизодов, как правило, больше при БAР II, нежели при БAР I, в то время как оба подтипа биполярного аффективного расстройства одинаково влияют на качество жизни и ухудшение работоспособности. Однако, несмотря на распространённость и тяжесть БAР II, особенности и лечение его не настолько хорошо изучены, как БAР I, чем и обусловлено отсутствие четких рекомендаций по ведению пациентов со вторым подтипом биполярного аффективного расстройства.

Предстваленный обзор содержит объединённый анализ данных большой популяции (n = 2873) пациентов с БAР I и БAР II, принимавших участие в пяти исследованиях по изучению эффективности кветиапина IR и XR при биполярной депрессии. В отличие от данных других авторов (Weinstock et al., 2010), тяжесть заболевания в анамнезе у пациентов с БAР II, вовлеченных в эти исследования, была в среднем такой же, как и у пациентов с БAР I. Влияние заболевания на работоспособность и качество жизни тоже было сходным между двумя подтипами, как и в предыдущих публикациях (DSM-5; MacQueen, Young, 2001; Maina, 2007). Учитывая, что клиническая картина депрессивных эпизодов не отличается между этими двумя подтипами и БДР, для постановки правильного диагноза необходим тщательный сбор анамнеза на предмет выявления возможной хронизации депрессивных эпизодов или наличия эпизодов мании/гипомании.

По объединенным данным пяти рандомизированных 8-недельных клинических исследований, представленных в этой публикации, кветиапин быстрее и более выраженно снижал тяжесть симптомов депрессии, тревоги и улучшал общее самочувствие, чем пароксетин и препараты лития. Примечательно, что у пациентов с БAР II, как правило, отмечался более медленный ответ на лечение, чем у пациентов с БAР I, который, однако, выравнивался между двумя подгруппами к 8-й неделе. Лечение препаратами лития вызывало более медленный терапевтический ответ, но к концу восьмой недели пациенты в этой группе демонстрировали улучшение сравнимое с группами приема кветиапина. И наоборот, прием пароксетина давал результаты сравнимые с кветиапином только в начале исследования, а к концу восьмой недели его эффективность снижаласьи незначительно превосходила плацебо. Только кветиапин статистически достоверно превосходил плацебо на 4-й и 8-й неделе исследования у пациентов с БAР I и БAР II.

Описание профиля безопасности препаратов не выявило ничего нового по отношению к оригинальным публикациям. Количество побочных явлений, в том числе и приведших к выходу из исследования, в целом не отличалось между пациентами с БAР I и БAР II во всех группах лечения.

Достоверность этого анализа может быть ограничена его ретроспективностью, а также тем фактом, что при объединении данных упускалась некоторая информация, например, сопутствующие заболевания пациентов и их лечение. Однако ранее в литературе не встречались работы по сравнительному анализу данных пациентов с БAР I и БAР II в ходе клинических исследований.

По мнению авторов, данные, полученные в ходе исследований о более медленном терапевтическом ответе больных со II типом биполярного аффективного расстройства на все виды лечения, могут быть полезны клиницистам и пациентам. Предполагается, что при отсутствии ожидаемого эффекта от лечения может быть необходим более длительный период наблюдения, прежде чем будет приниматься решение о замене препарата.