скрыть меню

Способность ницерголина повышать сывороточную концентрацию субстанции Р у пациентов с ишемическим инсультом

 

 

Цереброваскулярная патология и ее последствия являются ведущей причиной смертности и инвалидности населения во всех странах мира. Одно из важнейших направлений в лечении острого инсульта – совершенствование и поиск новых препаратов, обладающих нейропротективным эффектом, с целью достоверного снижения повреждения мозговой ткани в результате ишемии и реперфузии. В статье Yasuhiro Nishiyama et al. «Nicergoline Increases Serum Substance Р Levels in Patients with an Ischemic Stroke», опубликованной в журнале Сerebrovascular disease (2010; 29: 194-198), приведены результаты исследования, в котором изучалась связь между инсультом в районе базальных ганглиев и концентрацией субстанции Р, а также действие ницерголина на уровень субстанции Р в cыроватке крови.

У пациентов с ишемическим инсультом часто возникают инфекционные осложнения в виде аспирационной пневмонии, которая является основной причиной смертности у этой группы пациентов (Sellars et al., 2007; Nakagawa et al., 1997; Vermeij et al., 2009). Аспирационная пневмония в основном возникает при локализации инсульта в базальном ганглии и последующих расстройствах глотательного рефлекса. По некоторым данным, существует значительная связь между бульбарными расстройствами и снижением уровня субстанции P, нейромедиатора, выделяемого ядром одиночного пучка ствола мозга, однако механизм этой связи до сих пор до конца не установлен (Arai et al., 2003; Nakagawa et al., 1995; Gerfen et al., 1991). Исследования на животных моделях показали, что синтез субстанции Р регулируется дофаминергической нигростриарной системой (Gerfen et al., 1991). Результаты исследований на людях подтвердили, что дофаминовая регуляция нейротрансмиссии в задней части полосатого тела осуществляется путем выделения субстанции Р (McGinty et al., 2007).

Ранее проведенные исследования у пациентов с инсультом показали, что применение в остром периоде цилостазола, мощного ингибитора фосфодиэстеразы III типа, может снизить долю рецидивов ишемического инсульта (Shinohara et al., 2008) и улучшить глотательный рефлекс (Teramoto et al., 2008), а также снизить частоту аспирационной пневмонии у пациентов с инсультом в анамнезе (Yamaya et al., 2001; Shinohara et al., 2006).

Ницерголин – производное эрголоид мезилата, обладающее способностью активировать процессы метаболизма в головном мозге, улучшать потребление глюкозы и кислорода клетками головного мозга (Felisati et al., 2004). Ницерголин способен увеличивать приток артериальной крови, улучшать работу нейромедиаторов, снижать агрегацию тромбоцитов, улучшать метаболизм, вследствие чего в течение многих лет его широко используют при различных состояниях, таких как деменция, когнитивные нарушения и расстройства сосудистого генеза (Winblad et al., 2008; Fioravanti et al., 2001).

Ницерголин оказывает позитивное воздействие на функционирование головного мозга, поэтому его применение активно изучают у пациентов с ишемическим инсультом, однако клинические данные недостаточны, а механизм его действия до сих пор до конца не известен (Winblad et al., 2008). Ницерголин и другие алкалоиды спорыньи действуют в качестве агонистов дофаминовых рецепторов, повышая таким образом концентрацию субстанции Р, что может быть причиной его клинических эффектов.

Материалы и методы исследования

Авторы провели открытое контролируемое рандомизированное исследование с параллельными группами, в котором принимали участие 50 пациентов с некардиоэмболическим ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе. Все пациенты перенесли ишемический инсульт за 1-3 месяца до того, как стали участвовать в исследовании, таким образом заболевание было в хронической стадии. Локализацию инсульта и вовлечение базальных ганглиев определяли с помощью магнитно-резонансной томографии. Только билатеральное поражение считалось поражением базальных ганглиев.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для терапии в течение 4 недель с применением (n = 25) или без (n = 25) ницерголина (по 15 мг трижды в сутки). Схема лечения другими лекарственными средствами оставалась неизменной до начала и в течение всего 4-недельного периода исследования. В исследовании участвовали амбулаторные пациенты в возрасте до 60 лет, способные к самообслуживанию и не требующие посторонней помощи.

Критериями исключения из исследования были: рецидив ишемического инсульта, кардиоэмболический инсульт, терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или леводопой. Исследование было проведено в соответствии с руководством Надлежащей клинической практики (GCP), одобрено этическим комитетом, от всех пациентов получено письменное информированное согласие.

Образцы крови для определения сывороточного уровня субстанции Р были получены в начале исследования и через 4 недели лечения. Кровь была собрана с 7.00 до 9.00 после того, как пациенты получили 5% солевой раствор в течение 15 мин посредством небулайзера. Конечной точкой исследования было изменение сывороточного уровня субстанции Р в группах пациентов, которые получали терапию с или без ницерголина. Сывороточная концентрация субстанции Р была измерена с помощью стандартизированного радиоиммунологического анализа (Joyce et al., 1993).

Результаты исследования

Группа пациентов, принимающих ницерголин, и контрольная (без ницерголина), были однородными по всем параметрам, кроме сопутствующего диабета и подтипа инсульта. У большинства пациентов в обеих группах отмечалась гипертензия (96% и 80% соответственно) и дислипидемия (56% и 60% соответсвтенно). В большинстве случаев ишемический инсульт был лакунарным (64% и 72%), однако в нескольких случаях инсульт был признан ТИА. Среднее время от начала кардиоваскулярного события (ишемического инусульта) составляло 82,7 дней. Изначально средние уровни субстанции Р не отличались среди групп (группа приема ницерголина 451± 288 нг/1; группа контроля 609 ± 401 нг/1; р = 0,116), хотя наблюдалась тенденция к более высокому уровню субстанции Р в группе контроля. Средний log10 сывороточной концентрации субстанции Р в начале исследования не различался по признаку пола (мужской 2,62 ± 0,32; женский 2,62 ± 0,31; р = 0,938) и возраста (< 75 лет 2,67 ± 0,28; ≥ 75 лет 2,57 ± 0,34; р = 0,443).

Локализацию поражения было определено с помощью магнитно-резонансной томографии. Так, вовлечение билатеральных базальных ганглиев было обнаружено у 26 пациентов (52%), базальные ганглии не были вовлечены или наблюдалось одностороннее поражение у 24 пациентов. Сывороточная концентрация субстанции Р была значительно ниже (р < 0,001) у пациентов с билатеральным поражением базальных ганглиев (2,52 ± 0,30) по сравнению с пациентами без поражения или с односторонним поражением базальных ганглиев (2,87 ± 0,17).

Пациенты, получающие ницерголин, продемонстрировали значительное повышение (р = 0,021) средней концентрации субстанции Р от начала исследования (450 ± 288 нг/1) до 4-й недели (513 ± 348 нг/1), при этом в контрольной группе изменение было незначительным (609 ± 401 нг/1; 626 ± 376 нг/1; p = 0,626).

У 14 пациентов без поражения или с односторонним поражением базальных ганглиев ницерголин привел к значительному повышению (р = 0,030) концентрации субстанции Р. Однако у пациентов с билатеральным поражением базальных ганглиев терапия ницерголином не привела к какому-либо статистически достоверному изменению. О нежелательных явлениях в течение 4 недель исследования сообщали как в группе активного лечения, так и в группе контроля.

Обсуждение

Через 1-3 месяца после инсульта средняя концентрация субстанции Р была значительно ниже у пациентов с билатеральным поражением базальных ганглиев, чем у пациентов без поражения или с односторонним поражением базальных ганглиев. Результаты исследований на животных и людях показали, что дофаминергическая система базальных ганглиев связана с регуляцией субстанции Р (Gerfen et al., 1991; McGinty et al., 2007). Из-за чего повреждение базальных ганглиев приводит к снижению продукции дофамина и к последующему снижению выработки субстанции Р. Концентрация субстанции Р в сыворотке, как ранее было установлено, связана с долей аспирации (Nakagawa et al., 1995). Следовательно снижение концентрации субстанции Р у пациентов с ишемическим инсультом, при котором в процесс вовлечены базальные ганглии, может привести к повышению риска аспирации и дисфагии, а далее и к аспирационной пневмонии (Vermeij et al., 2009; Arai et al., 2000).

Назначение ницерголина у пациентов с ишемическим инсультом в анамнезе стало причиной значительного повышения сывороточной концентрации субстанции Р. Ницерголин известен своим активирующим действием на процессы метаболизма в головном мозге, хотя изучение механизма его действия продолжается. По результатам данного исследования, значительное повышение субстанции Р в сыворотке крови может играть роль в механизме действия ницерголина. Частью механизма действия ницерголина в снижении заболеваемости аспирационной пневмонией может быть также увеличение высвобождения субстанции Р (Yamaya et al., 2001; Shinohara et al., 2006). К тому же ингибиторы АПФ способны снижать проявления дисфагии путем повышения уровня субстанции Р (Arai et al., 2008), чего не наблюдается при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II (Arai et al., 2000; Ohrui et al., 2005). Увеличение уровня субстанции Р вследствие терапии ницерголином может действовать подобным образом на профилактику дисфагии.

В настоящем исследовании при приеме ницерголина не было обнаружено значительного изменения концентрации субстанции Р у пациентов с билатеральным поражением базальных ганглиев, при этом у пациентов без поражения или с односторонним поражением базальных ганглиев (с частичным поражением нейронной сети) было отмечено значительное изменение. Это может свидетельствовать о том, что ницерголин способен повышать высвобождение субстанции Р только в случае неполного поражения дофаминергической системы при сохранении какой-то ее части.

Следует добавить, что в исследовании существовали различия между группами по наличию диабета и подтипам ишемического инсульта. По сведениям Iwasaki et al. (2006), при диабете 2 типа наблюдается снижение экспрессии субстанции Р, а о билатеральном поражении базальных ганглиев все чаще говорят как о состоянии, развивающемся в конечной стадии диабетической нефропатии (Li et al., 2008). Поскольку в контрольную группу вошло больше пациентов с диабетом, это могло незначительно повлиять на изменение уровня субстанции Р. Однако пребывание 4 участников с ТИА, которые также вошли в группу контроля, тоже могло отобразиться на менее выраженном улучшении показателей в этой группе. Тем не менее эти данные требуют дальнейших исследований.

Выводы

Таким образом, учитывая результаты этого исследования, можно предположить, что ницерголин может повышать уровень субстанции Р у пациентов с ишемическим инсультом с частичным поражением базальных ганглиев, у которых наблюдается снижение глотательного рефлекса и, как следствие, повышение риска аспирационной пневмонии. Представленные результаты предусматривают проведение дальнейших более масштабных исследований применения ницерголина у пациентов с перенесенным инсультом.

Подготовила Мария Ковальчук

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2016 Год

Содержание выпуска 2-1, 2016

Содержание выпуска 10 (84), 2016

Содержание выпуска 8 (82), 2016

  1. О.А. Левада, А.С. Троян

  2. Т.Н. Слободин, Г.А. Старовойтова, П.Л. Шупика

  3. О.О. Хаустова

  4. М.М. Орос, В.В. Симулик

  5. С.В. Попович, И.В. Яцык

Содержание выпуска 7 (81), 2016

  1. Л.А. Гасан

  2. К.В. Дубовик

  3. В.Я. Пішель, М.Ю. Полив

  4. С.В. Попович, О.В. Иванушко

Содержание выпуска 6 (80), 2016

  1. І.Я. Пінчук

  2. Я.М. Драб

  3. Д.И. Марценковский

  4. Д.И. Марценковский

  5. В.И. Харитонов, Ю.М. Винник

  6. Є.І. Суковський, К.О. Боршовська

  7. Л.А. Вакуленко, О.В. Иванушко

Содержание выпуска 5 (79), 2016

  1. О.С. Чабан, Л.Н. Юрьева, Е.А. Хаустова и др.

  2. В.Ю. Паробій

  3. Суковський Є.I.

  4. Д.Н. Сапон

Содержание выпуска 4 (78), 2016

Содержание выпуска 2 (76), 2016

Содержание выпуска 1 (75), 2016

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.