Применение антипсихотических препаратов: клинические рекомендации для врачей общей практики

В последнее время при решении проблем со здоровьем все больше и больше внимания уделяется фармакологическому воздействию на проявления заболевания или расстройства. Таким образом, отмечается значительное увеличение количества применяемых лекарственных средств во всех возрастных группах, в том числе у детей и подростков. По данным реестра Национальной амбулаторной медицинской помощи США, в период с 1993 по 2009 г. количество применяемых антипсихотических препаратов (АП) на 100 человек увеличилось с 0,24 до 1,83 для детей, с 0,78 до 3,76 – для подростков и с 3,25 до 6,18 – для взрослых. Из этого следует, что частота назначений психотропных препаратов для детей возросла более чем в 7 раз, тогда как для подростков – в 4 раза и для взрослых – всего в 2 раза.

С изменением понимания ряда расстройств меняется и подход к медикаментозному лечению. Так, количество назначений АП за этот период увеличилось с 0,16 до 1,07 % для детей и подростков и с 0,88 до 1,73 % – для взрослых, что соответствует общей концепции роста использования медикаментозных препаратов.

В период с 2005 по 2009 г. наиболее распространенными диагнозами у детей и подростков (63,0 и 33,7 % соответственно), при которых назначают АП, стали поведенческие расстройства, в то время как среди взрослых были наиболее распространены депрессии (21,2 %) и биполярные расстройства (20,2 %). АП чаще назначают детям (67,7 %) и подросткам (71,6 %), чем взрослым (50,3 %). Применение лекарственных препаратов в педиатрической практике стремительно возрастает. В последние годы детям, подросткам и взрослым АП назначают примерно в одинаковых пропорциях [1]. Такая тенденция отмечается в большинстве европейских стран. Так, рост количества назначений АП для лиц младше 19 лет в Нидерландах составил 0,3 % в 1997 г. и 0,7 % – в 2005 г. [2]. В Великобритании количество назначений увеличилось в 2 раза: от 0,04 % в 1992 г. до 0,08 % в 2005 г. [3].

Чаще всего в детской психиатрической практике используют атипичные нейролептики. Перечень зарегистрированных показаний для назначения АП ограничен шизофренией, бредовыми и биполярными расстройствами у подростков; агрессивными, в том числе и аутоагрессивными, импульсивными поведенческими реакциями в контексте психического расстройства и/или расстройства аутистического спектра (РАС) у детей [4].

В ходе статистических исследований, проведенных в Германии, было установлено, что наиболее часто назначаемым АП является рисперидон. В таблице 1 приведено соотношение назначения рисперидона детям и подросткам с различными психиатрическими диагнозами в 2011 г. – как основными, так и сопутствующими заболеваниями. У одного пациента может отмечаться более одного диагноза. Однако эти сведения не отображают реальную ситуацию показаний для применения рисперидона в детской психиатрической практике [5].

Данные метааналитических исследований не свидетельствуют об увеличении количества психических расстройств за последнее десятилетие. Также отсутствуют существенные изменения в рекомендациях по назначению нейролептиков у детей и подростков. Полученные сведения можно объяснить рядом причин: увеличение количества назначений может быть обусловлено недостаточной информированностью врачей о клиническом течении заболевания; усиление интенсивности маркетинга фармацевтических компаний может влиять на то, что лечащий врач сделает выбор в пользу атипичных АП по причине их более благоприятного профиля риск/польза; часто назначение АП вызвано тем, что медикаментозное лечение может быть начато быстрее, чем психотерапия, и требует меньше затрат времени и средств, что обусловлено, возможно, отсутствием должной мотивации у пациента и его семьи [6].

В таблице 2 продемонстрирована эффективность АП при раздражительности и агрессивности у пациентов с аутизмом, поведенческих расстройствах или для лечения тиков и синдрома Туретта. Но при сравнении NNT (количество больных, которых необходимо лечить с целью выявления положительного результата) наблюдается более высокая эффективность в лечении агрессии при аутизме, чем для состояний мании или шизофрении. Это позволяет говорить о более широком назначении атипичных нейролептиков именно пациентам с РАС в качестве корректоров нежелательного поведения [7].

Часто в погоне за достижением положительного клинического эффекта специалисты забывают сообщать родственникам пациентов о возможных побочных действиях или делают это осознано, во избежание сомнений по поводу эффективности назначаемых препаратов или с целью экономии времени для разъяснения всех «за» и «против» медикаментозной терапии.

При лечении негативных и когнитивных симптомов эффективность АП несколько ниже, чем при терапии позитивных. Следует отметить, что блокада D2‑рецепторов может сопровождаться ухудшением негативных симптомов. Чрезмерные дозы атипичных нейролептиков могут способствовать возникновению вторичной дефицитарной симптоматики. При наличии негативных симптомов важно установить, не являются ли они следствием медикаментозного лечения, для принятия решения о последующей терапевтической тактике.

Пока неясно, можно ли с помощью атипичных нейролептиков снизить дефицит познавательных функций у пациентов с шизофренией. Известно, что блокада D2-рецепторов ослабляет познавательные функции, поэтому ряд дефицитов, обнаруженных у некоторых пациентов, может быть связан с чрезмерно высокой дозой применяемого АП. Учитывая, что как негативные, так и когнитивные симптомы являются одними из основных предикторов функционального исхода при шизофрении, значимым для оценки является влияние препарата на выраженность клинических проявлений этих симптомов или, наоборот, на их частичную редукцию.

Учитывая данные о влиянии лекарственных средств на головной мозг, можно выделить основные шаги в назначении АП детям и подросткам. Ниже приведены рекомендации Международной ассоциации детской и подростковой психиатрии и смежных специальностей (IACAPAP) для начала терапии в детском или подростковом возрасте. Основные шаги включают: точный диагностический процесс, получение информированного согласия ребенка и родителей, определение критериев для оценки положительной терапевтической динамики, мониторинг состояния пациентов по мере необходимости, использование минимально эффективной дозы лекарственного средства, регулярность оценки необходимости продолжения приема препарата и, наконец, рассмотрение вопроса об использовании другого подхода к терапии [8].

В большинстве случаев до момента начала терапии перед врачом стоит задача установления соответствующего диагноза. Ряд заболеваний характеризуется появлением психотических симптомов, что имеет большое значение для точности диагноза. Не все дети и подростки, демонстрирующие психотические симптомы, имеют психическую патологию. Например, для анти-NMDA-рецепторного энцефалита возможно течение, схожее по клинической картине с шизофренией, но подходы к лечению должны быть абсолютно разными.

Какие же требования предъявляются к идеальному АП? Его можно легко титровать и удобно принимать, он должен хорошо переноситься пациентами, положительно влиять на когнитивное функционирование, улучшать ежедневное функционирование, не иметь побочных эффектов, в том числе не вызывать экстрапирамидной симптоматики.

После установления диагноза и принятия решения о приеме АП в качестве медикаментозной терапии необходимо решить, какой именно препарат следует назначать. Базовым алгоритмом является выбор АП с менее тяжелыми побочными эффектами, с учетом общего состояния пациента, либо препарата, который лучше воспринимается пациентами или их родителями. Учитывая это, в качестве препаратов первого выбора рекомендовано использование арипипразола, рисперидона или зипразидона [9].

Наиболее частыми побочными эффектами при использовании АП являются экстрапирамидные симптомы (паркинсонизм, острая дистония и акатизия, поздняя дискинезия), нейроэндокринные нарушения (гиперпролактинемия, увеличение массы тела), седация, ортостатическая гипотензия, изменения частоты сердечных сокращений и сердечного ритма, антихолинергические эффекты (например, запоры, нечеткость зрения, сухость во рту, задержка мочи). АП также могут вызывать снижение когнитивных функций. Экстрапирамидные побочные эффекты чаще возникают у детей и подростков, чем у взрослых. В ряде исследований было доказано, что режим медленного титрования и использование более низких доз АП в детской и подростковой психиатрической практике значительно снижает риск развития таковых.

Из-за высокого риска возникновения побочных эффектов в виде метаболических нарушений оланзапин не рекомендован в качестве препарата первого выбора. Результаты, полученные в ряде исследований, свидетельствуют о том, что кветиапин имеет схожий в этом отношении профиль с оланзапином. Рисперидон вызывает повышение уровня пролактина, но при долгосрочном приеме наблюдается постепенное его снижение и нормализация. Эффективность, переносимость и безопасность рисперидона не уступает таковым арипипразола или зипразидона.

В случае хорошей переносимости пациентом арипипразола, рисперидона или зипразидона при приеме адекватной терапевтической дозы, но при отсутствии желаемого положительного результата следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии оланзапином, ввиду того что остальные препараты первого выбора имеют сравнительно одинаковый профиль эффективности. В сравнительных исследованиях оланзапин демонстрирует более выраженный терапевтический эффект. Для достижения максимальной клинической эффективности его терапевтическая доза должна составлять более 30 мг/сут. При недостаточном терапевтическом результате применения оланзапина в адекватных дозах, в качестве альтернативы можно рассмотреть клозапин. В пользу данной стратегии свидетельствует ряд клинических исследований [11].

С другой стороны, если арипипразол, рисперидон или зипразидон не могут быть назначены в адекватных дозах из-за отсутствия толерантности, следует подобрать другой препарат. При плохой переносимости атипичных нейролептиков стоит предложить галоперидол, перфеназин или кветиапин. Данные препараты могут иметь более значительные побочные эффекты (нарушения координации, ухудшение познавательной деятельности, увеличение массы тела), которые, однако, вызывают меньше опасений, чем метаболические нарушения при применении оланзапина. При непереносимости этих препаратов следует применять оланзапин.

Терапия без удовлетворительного результата при назначении полной терапевтической дозы длительностью 4-6 недель свидетельствует о необходимости смены препарата. В подобных ситуациях возможно использование оланзапина (результаты клинических исследований показали его значительную эффективность по сравнению с другими АП, а также хорошую переносимость) или кветиапина. При недостаточной толерантности пациента к терапии или невозможности завершить лечение с применением первоначального препарата следует предложить применение других лекарственных средств до достижения адекватного терапевтического эффекта. У пациентов с шизофренией при резистентности продуктивных симптомов (что подтверждается 2 попытками монотерапии в адекватных дозах) препаратом выбора является клозапин.

Однако прежде чем рассматривать эффективность и безопасность применения АП у лиц молодого возраста, необходимо обратить внимание на один факт. При проведении сравнительных исследований эффективности АП главным предиктором, определяющим результат терапии, чаще всего является спонсор. Во многих странах именно он определяет более эффективный препарат при лечении ряда патологий [8]. По этой причине следует критично относиться к оценкам результатов опубликованных исследований и оценивать приведенные доказательства.

Типичные нейролептики являются эффективными для контроля симптомов психотических расстройств. Тем не менее, они связаны с высоким риском развития побочных эффектов, таких как экстрапирамидная симптоматика и седация. Единственным АП, который оказался эффективнее оланзапина и галоперидола для контроля позитивных и негативных симптомов в клинических исследованиях, является клозапин, что делает его препаратом выбора для медикаментозной терапии у детей и подростков с резистентной формой шизофрении [9].

При длительном приеме рисперидона, палиперидона или галоперидола может отмечаться значительное повышение уровня пролактина. При длительном приеме арипипразола, который является частичным антагонистом D2-рецепторов, уровень пролактина не повышается, а порой даже снижается по сравнению с исходным.

Стратегии по контролю метаболических нарушений у пациентов, принимающих АП, могут быть разделены на группы в соответствии с направленностью профилактических мероприятий. Первичные профилактические меры целесообразны перед началом лечения. Они могут включать в себя консультацию относительно преимуществ здорового образа жизни и выбор в качестве начальной терапии нейролептика с низким уровнем риска развития метаболических нарушений. Вторичные профилактические меры необходимы в случае появления побочных эффектов в виде метаболических нарушений. Они могут включать консультирование относительно здорового образа жизни, переход к приему АП с низким риском развития метаболических нарушений и применение терапии препаратами, влияющими на снижение массы тела. Третичные профилактические меры представляют собой консультации относительно здорового образа жизни, переход к приему нейролептика с низким риском возникновения побочных эффектов. При появлении любых аномальных показателей во время терапии пациента следует направить к соответствующему специалисту (кардиологу, эндокринологу) [10].

В таблице 3 представлены основные клинические, лабораторные исследования и периодичность консультаций с целью контроля метаболических нарушений при длительной терапии АП [7].

В ряде случаев врачи забывают уделять достаточно внимания контролю и профилактике побочных эффектов, связанных с применением АП. Очень часто в Украине специалисты назначают АП в необоснованно высоких дозах или в дозах, значительно меньших минимальной терапевтической, не проводя титрования на начальных этапах и не предусматривая кратность приема. Подобные действия влекут за собой снижение эффективности терапии, увеличение риска проявлений нежелательных побочных эффектов, снижение комплаенса среди пациентов и их родственников. В отдельных случаях при проявлении минимальных побочных эффектов специалисты прекращают терапию и вместо подбора другого препарата вообще отказываются от лечения, а часто – и от пациента.

Многие специалисты слепо следуют рекомендациям клинических руководств по лечению и не используют свой клинический опыт применения препаратов. Также зачастую используются препараты, не одобренные для применения в детской практике, а также те, эффективность которых не соответствует критериям доказательной медицины. Подобные действия могут навредить пациенту или усугубить течение заболевания. Решение о приеме АП должны принимать врач и пациент/его опекуны совместно. Врач должен предоставлять максимум информации об эффективности препаратов, возможных побочных эффектах и приводить примеры из своего клинического опыта. Специалист не должен принимать решение вместо пациента или навязывать ему свое мнение.

Существующие руководства и протоколы по лечению ряда заболеваний созданы для выбора врачом правильных тактик и стратегий лечения, а не для ограничения его действий или запрета других терапевтических подходов, основанных на клиническом опыте специалиста. Важно понимать, что применение лекарственных препаратов в первую очередь необходимо для улучшения качества жизни пациентов, а не для лечения симптомов заболевания.

Литература

1. Olfson M., Blanco C., Liu S.M. et al. National trends in the office-based treatment of children, adolescents, and adults with antipsychotics // Arch Gen Psychiatry. – 2012. – Vol. 69 (12). – P. 1247-56.
2. Kalverdijk L.J., Tobi H., van den Berg P.B. et al. Use of antipsychotic drugs among Dutch youths between 1997 and 2005 // Psychiatr Serv. – 2008. – Vol. 59 (5). – P. 554-60.
3. Rani F., Murray M.L., Byrne P.J. et al. Epidemiologic features of antipsychotic prescribing to children and adolescents in primary care in the United Kingdom // Pediatrics. – 2008. – Vol. 121 (5). – P. 1002-9.
4. Lehmkuhl G., Schubert I. Psychotropic Medication in Children and Adolescents // Dtsch Arztebl Int. – 2014. – Vol. 111 (3). – P. 23-24.
5. Bachmann C.J., Lempp T., Glaeske G. et al. Antipsychotic Prescription in Children and Adolescents (An Analysis of Data From a German Statutory Health Insurance Company From 2005 to 2012) // Dtsch Arztebl Int. – 2014. – Vol. 111 (3). – P. 25-34.
6. Olfson M., Marcus S.C., Weissman M.M., Jensen P.S. National trends in the use of psychotropic medications by children // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. – 2002. – Vol. 41. – P. 514-521.
7. American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. Practice parameter on the use of psychotropic medications in children and adolescents // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. – 2009. – Vol. 48. – P. 961-973. – http://iacapap.org/iacapap-textbook-of-child-and-adolescent-mental-health.
8. Lieberman J. et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia // NEJM. – 2005. – Vol. 353 (12). – P. 1209-1223.
9. McEvoy J.P., Meyer J.M., Goff D.C. et al. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with schizophrenia: baseline results from the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) schizophrenia trial and comparison with national estimates from NHANES III. Schizophr Res. – 2005. – Vol. 80. – P. 19-32.
10. Potkin S.G. et al. Aripiprazole, an antipsychotic with a novel mechanism of action, and risperidone vs. placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder // Archives of General Psychiatry. – 2003. – Vol. 60. – P. 681-690.