скрыть меню

Новое в эпилептологии

страницы: 22-23

 
haritonovn1.jpg

Рубрику ведет:

Владимир Игоревич Харитонов –

заведующий детским отделением Киевской городской клинической психоневрологической больницы № 1 имени академика Павлова, действительный член Европейской академии эпилептологии (EUREPA) и Международной ассоциации детских неврологов (ICNA)

Адрес для корреспонденции:

vkharytonov69@ukr.net

Уважаемые коллеги, в данном обзоре я бы хотел рассмотреть статью Sukhvir Wright под названием «Нейрональные антитела в детской эпилептологии: клинические черты и последствия у пациентов не проходивших лечение методом иммунотерапии», опубликованную в журнале Epilepsia (2016; 57(5): 823-831).

У взрослых пациентов наличие антител к основным нейрональным белкам, таким как рецептор N-метил-D-аспартата (NMDA-R), комплекс вольтаж-зависимых калиевых каналов (VGKC) и глиома-инактивируемому белку 1 (LGI1), является всем известной причиной энцефалитов.

У пациентов с лимбическим энцефалитом наличие преимущественно антител к LGI1 ассоциировано с нарушением памяти, дезориентацией и эпилептическими припадками, а при энцефалите с антителами к NMDA-R наблюдаются нейропсихиатрические и вегетативные симптомы. Недавнее описание фациобрахиальных дистонических судорог у пациентов с лимбическим энцефалитом расширило фенотип пациентов с эпилептическими припадками. Определение каждого из этих заболеваний является важным, поскольку они отвечают на иммунотерапию. У взрослых и детей с судорожным синдромом без энцефалита аутоантитела присутствуют в 9-13 %. Состояние этих пациентов чаще всего классифицируют как «фокальные эпилепсии неопределенной причины». Как правило, у таких пациентов развивается резистентность к действию антиконвульсантов. Однако в данных исследованиях наблюдения были кратковременными, и иммунологическое лечение проводилось эмпирически без выявления наличия антител. Определение возможной этиологической роли антител в возникновении эпилепсии может быть подтверждением идеи, что ранняя диагностика и иммунотерапия существенно улучшают последствия аутоиммунных энцефалитов. Для клинициста важно иметь возможность решать каким пациентам проводить иммунологическое тестирование, и смогут ли полученные результаты повлиять на дальнейшую тактику и исход течения эпилепсии.

В исследовании Sukhvir Wright изучались архивные данные пациентов, у которых были взяты анализы на антитела к нейрональным белкам на протяжении 69 дней от дебюта заболевания с последующим наблюдением в динамике. Ни один из пациентов не получал иммунотерапию, а у некоторых был взят повторный анализ через 6 и 12 месяцев. Результаты сравнивались с показателями подходящих по возрасту и полу здоровых добровольцев. В исследование были включены дети возрастом от 1 месяца до 16 лет из четырех голландских центров (с 1988 по 1992 гг.). Пациенты с предполагаемыми «острыми симптоматическими» формами эпилепсий (пациенты, судороги у которых начались на протяжении первой недели после возникновения повреждения головного мозга, например, инсульт, травма головного мозга, нейроинфекции, либо состояния сочетающиеся с острыми системными метаболическими расстройствами, например, уремия, гипонатриемия, гипогликемия) были исключены. Период между первыми припадками и забором крови составил 69 дней. В предыдущем исследовании не отмечалось значительной разницы в половой принадлежности, этиологии, форме эпилептического синдрома у пациентов с проведенными анализами сыворотки крови и без.

При последующем наблюдении забор сыворотки крови у 96 пациентов был произведен через 6 и 12 месяцев; 6 и 12 месяцев после прохождения лечения. В дополнение, контрольные образцы сыворотки крови 112 пациентов, подходящих по возрасту и полу, были получены от доноров-сиблингов, проходивших трансплантацию костного мозга между 1985 и 1995 гг.

Антитела к комплексу VGKC и внутриклеточному ферменту декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD) были оценены при помощи радиоиммунного анализа. Чтобы избежать результатов низкой специфичности, позитивность теста на антитела комплекса VGKC была установлена выше 400 рм, а для GAD – больше 100 ед/мл. Анализы крови были использованы для определения антител к NMDA-R, рецепторам α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты (AMPA), LGI1 и контактин-ассоциированному протеину 2 (CASPR2). Эти тесты оценивались при помощи визуальной шкалы, где 0 – нет связывания; 1 – низкое, но специфическое сцепливание; до 4 – высокое сцепливание со всеми клетками, определенными двумя независимыми наблюдателями. Все позитивные образцы были подтверждены, а затем протестированы слепым методом, который используется как рутинный процесс выявления антител с последующим разведением сыворотки для выявления титра антител. После они также были протестированы на связывание с поверхностью нейронов гиппокампа (живая культура изготовленная из крысят породы Р0 Спраг-Даули). В исследовании 17 пациентов из 178 (9,5 %) были позитивными на один тип антител (комплекс VGKC – 3, NMDAR – 7, CASPR2 – 4 и контактин-2 – 3 пациента, по сравнению с 3 (2,6 %) из 112 здоровых из контрольной группы (комплекс VGKC – 1, NMDAR-2). Антитела к LGI1, AMPAR, GAD не были найдены ни в группе пациентов с судорогами, ни в контрольной группе. Также уровень антител, прикрепляющихся к поверхности клетки, был невысок, у восьми анализ был положительный.

Клинические проявления, ответ на лечение и исход у пациентов с выявленными антителами следующие: у трех пациентов с антителами к VGKC наблюдались когнитивные нарушения / сложности в обучении; у двух пациентов (случай 1 и 2) с наиболее высокими титрами (712, 480 рм) была диагностирована фокальная эпилепсия, плохо поддававшаяся лечению. Кроме того, не было выявлено антител к комплексу VGKC, LGI1, CASPR2. У трех из семи пациентов с выявленными антителами к NMDA-R были обнаружены проблемы с обучением до дебюта эпилепсии (кейс 6-8), включая одного тяжелого пациента (кейс 7), принимавшего антиконвульсанты во время всего периода наблюдения. У трех других (кейс 4, 5 и 9) была детская абсанс эпилесия с характерным изменением на ЭЭГ – генерализованная спайк-волновая активность частотой 3 Гц. Три пациента были позитивны на наличие антител к контактин-2 (кейсы 11-13), у двух пациентов из этой группы был аутизм, у одного фармакорезистентная доброкачественная эпилепсия с центро-темпоральными спайками (BECTS), принимающего три антиконвульсанта. Четыре пациента были позитивны на наличие CASPR2 антител; у двух (кейс 16, 17) была фокальная эпилепсия с периодами резистентности к терапии.

В исследовании не была найдена существенная разница в соотношении мальчиков и девочек, в возрасте начала эпилепсии между пациентами с выявленными антителами и теми, у кого антитела не были выявлены. Семиология и частота припадков также не показали разницы в длительной перспективе, как данные КТ и ЭЭГ. Однако в группе пациентов с выявленными антителами частота когнитивных нарушений / задержек развития была значительно выше (9/17 против 33/161). Данная симптоматика присутствовала до начала эпилепсии (собственно тестирования на антитела), включая пациентов со структурными нарушениями головного мозга, легкими нарушениями аутистического спектра и тяжелой глобальной задержкой развития.

При пятилетнем наблюдении 65 % (11/17) пациентов с выявленными антителами и 78 % (125/161), у которых антитела не были выявлены, находились в ремиссии более 12 месяцев. Во время последнего визита 57 % (8/14) позитивных на антитела пациентов принимали антиконвульсанты, по сравнении с 31 % (44/140) пациентов, у которых антитела не выявлены, хотя частота рефрактерности в этих двух группах не отличалась.

Из 17 пациентов, у которых в начале исследования выявили антитела, последующий забор анализа в 6 и 12 месяцев удалось сделать семерым. Изменения уровня антител за данные короткие периоды не коррелировали с изменениями частоты припадков или когнитивного развития. Более того, 7 из 89 сывороток крови пациентов негативных на наличие антител впоследствии оказались позитивными на наличие антител к NMDA-R (3), к CASPR2 (2), CASPR2 и NMDAR, а так же к контактин-ассоциированному белку 2. Двое из них во время длительного наблюдения стали фармакорезистентными.

Антитела к антигенам нейрональных белков выявлялись и раньше у взрослых и детей с эпилепсией. Это может указывать на иммунную природу заболевания с возможностью клинического вмешательства. Однако эти исследования ассоциированы со сложным использованием иммунотерапии, поэтому результаты лечения и отдаленные результаты исходов заболевания у нелеченных пациентов до сих пор не опубликованы.

В данном исследовании авторам удалось обследовать большую группу пациентов с детской эпилепсией на антитела к нейрональным белкам и связать их клинические проявления с курсом развития эпилепсии. Частота антител была подобной данным в уже проведенных исследованиях, однако эти показатели были в основном транзиторными и наблюдались спорадически. Несмотря на недостаточность проводимой иммунной терапии, большинство пациентов с выявленными антителами, демонстрируют хороший исход заболевания, с хорошим ответом на стандартную антиэпилептическую терапию. Таким образом, исследование дает возможность предположить, что рутинное тестирование на наличие антител не обязательно проводить у всех детей с эпилепсией и может быть ограничено детьми с симптомами нейровоспалительного заболевания. Наличие антител к белкам CASPR2 и контактин-2 пациентов (11), ассоциировано с генетическими формами эпилепсии и расстройствами развития, что  является интригующей находкой, требующей дальнейшего исследования.

Низкий титр антител к комплексу VGKC и рецепторам NMDA был найден у некоторых пациентов без признаков аутоиммунного неврологического заболевания. Сам факт, что антитела к NMDA рецепторам были найдены у некоторых детей с детской абсанс эпилепсией делает маловероятным участие антител в механизмах развития данного состояния. Тем не менее антитела, присоединяющиеся к поверхности нейрона гиппокампа, что наблюдалось в образцах 8 пациентов из 17, по всей вероятности являются патогенными, в случае, если они достигли паренхимы мозга. У оставшихся пациентов, чьи антитела не присоединяются непосредственно к нейрону, LGI1, комплексу VGKC, антитела могут служить маркером нейровоспалительного процесса, но не синдрома, вызванного антителами.

Результаты данного исследования, раскрывая определенные аспекты, связанные с участием иммунных механизмов в патогенезе эпилепсий, оставляют целый ряд вопросов для дальнейших исследований, таких как влияние титров антител на развитие патологического процесса, важность вида клеток-мишеней в патологическом процессе, а также может ли иммунотерапия влиять на отдаленные результаты.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2016 Год

Содержание выпуска 2-1, 2016

Содержание выпуска 10 (84), 2016

Содержание выпуска 8 (82), 2016

  1. О.А. Левада, А.С. Троян

  2. Т.Н. Слободин, Г.А. Старовойтова, П.Л. Шупика

  3. О.О. Хаустова

  4. М.М. Орос, В.В. Симулик

  5. С.В. Попович, И.В. Яцык

Содержание выпуска 7 (81), 2016

  1. Л.А. Гасан

  2. К.В. Дубовик

  3. В.Я. Пішель, М.Ю. Полив

  4. С.В. Попович, О.В. Иванушко

Содержание выпуска 6 (80), 2016

  1. І.Я. Пінчук

  2. Я.М. Драб

  3. Д.И. Марценковский

  4. Д.И. Марценковский

  5. В.И. Харитонов, Ю.М. Винник

  6. Є.І. Суковський, К.О. Боршовська

  7. Л.А. Вакуленко, О.В. Иванушко

Содержание выпуска 5 (79), 2016

  1. О.С. Чабан, Л.Н. Юрьева, Е.А. Хаустова и др.

  2. В.Ю. Паробій

  3. Суковський Є.I.

  4. Д.Н. Сапон

Содержание выпуска 4 (78), 2016

Содержание выпуска 2 (76), 2016

Содержание выпуска 1 (75), 2016

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 7 (118), 2020

  1. Герхард Дамманн, Вікторія Поліщук

  2. М. М. Орос, О. О. Орлицький, О. С. Вансович, С. Р. Козак, В. В. Білей

  3. С. Г. Бурчинський

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.