Новое в эпилептологии

Рубрику ведет: Владимир Игоревич Харитонов – заведующий детским отделением Киевской городской клинической психоневрологической больницы № 1 имени академика Павлова, действительный член Европейской академии эпилептологии (EUREPA) и Международной ассоциации детских неврологов (ICNA) Адрес для корреспонденции: vkharytonov69@ukr.net

Уважаемые коллеги, в данном обзоре я бы хотел рассмотреть статью Sukhvir Wright под названием «Нейрональные антитела в детской эпилептологии: клинические черты и последствия у пациентов не проходивших лечение методом иммунотерапии», опубликованную в журнале Epilepsia (2016; 57(5): 823-831).

У взрослых пациентов наличие антител к основным нейрональным белкам, таким как рецептор N-метил-D-аспартата (NMDA-R), комплекс вольтаж-зависимых калиевых каналов (VGKC) и глиома-инактивируемому белку 1 (LGI1), является всем известной причиной энцефалитов.

У пациентов с лимбическим энцефалитом наличие преимущественно антител к LGI1 ассоциировано с нарушением памяти, дезориентацией и эпилептическими припадками, а при энцефалите с антителами к NMDA-R наблюдаются нейропсихиатрические и вегетативные симптомы. Недавнее описание фациобрахиальных дистонических судорог у пациентов с лимбическим энцефалитом расширило фенотип пациентов с эпилептическими припадками. Определение каждого из этих заболеваний является важным, поскольку они отвечают на иммунотерапию. У взрослых и детей с судорожным синдромом без энцефалита аутоантитела присутствуют в 9-13 %. Состояние этих пациентов чаще всего классифицируют как «фокальные эпилепсии неопределенной причины». Как правило, у таких пациентов развивается резистентность к действию антиконвульсантов. Однако в данных исследованиях наблюдения были кратковременными, и иммунологическое лечение проводилось эмпирически без выявления наличия антител. Определение возможной этиологической роли антител в возникновении эпилепсии может быть подтверждением идеи, что ранняя диагностика и иммунотерапия существенно улучшают последствия аутоиммунных энцефалитов. Для клинициста важно иметь возможность решать каким пациентам проводить иммунологическое тестирование, и смогут ли полученные результаты повлиять на дальнейшую тактику и исход течения эпилепсии.

В исследовании Sukhvir Wright изучались архивные данные пациентов, у которых были взяты анализы на антитела к нейрональным белкам на протяжении 69 дней от дебюта заболевания с последующим наблюдением в динамике. Ни один из пациентов не получал иммунотерапию, а у некоторых был взят повторный анализ через 6 и 12 месяцев. Результаты сравнивались с показателями подходящих по возрасту и полу здоровых добровольцев. В исследование были включены дети возрастом от 1 месяца до 16 лет из четырех голландских центров (с 1988 по 1992 гг.). Пациенты с предполагаемыми «острыми симптоматическими» формами эпилепсий (пациенты, судороги у которых начались на протяжении первой недели после возникновения повреждения головного мозга, например, инсульт, травма головного мозга, нейроинфекции, либо состояния сочетающиеся с острыми системными метаболическими расстройствами, например, уремия, гипонатриемия, гипогликемия) были исключены. Период между первыми припадками и забором крови составил 69 дней. В предыдущем исследовании не отмечалось значительной разницы в половой принадлежности, этиологии, форме эпилептического синдрома у пациентов с проведенными анализами сыворотки крови и без.

При последующем наблюдении забор сыворотки крови у 96 пациентов был произведен через 6 и 12 месяцев; 6 и 12 месяцев после прохождения лечения. В дополнение, контрольные образцы сыворотки крови 112 пациентов, подходящих по возрасту и полу, были получены от доноров-сиблингов, проходивших трансплантацию костного мозга между 1985 и 1995 гг.

Антитела к комплексу VGKC и внутриклеточному ферменту декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD) были оценены при помощи радиоиммунного анализа. Чтобы избежать результатов низкой специфичности, позитивность теста на антитела комплекса VGKC была установлена выше 400 рм, а для GAD – больше 100 ед/мл. Анализы крови были использованы для определения антител к NMDA-R, рецепторам α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты (AMPA), LGI1 и контактин-ассоциированному протеину 2 (CASPR2). Эти тесты оценивались при помощи визуальной шкалы, где 0 – нет связывания; 1 – низкое, но специфическое сцепливание; до 4 – высокое сцепливание со всеми клетками, определенными двумя независимыми наблюдателями. Все позитивные образцы были подтверждены, а затем протестированы слепым методом, который используется как рутинный процесс выявления антител с последующим разведением сыворотки для выявления титра антител. После они также были протестированы на связывание с поверхностью нейронов гиппокампа (живая культура изготовленная из крысят породы Р0 Спраг-Даули). В исследовании 17 пациентов из 178 (9,5 %) были позитивными на один тип антител (комплекс VGKC – 3, NMDAR – 7, CASPR2 – 4 и контактин-2 – 3 пациента, по сравнению с 3 (2,6 %) из 112 здоровых из контрольной группы (комплекс VGKC – 1, NMDAR-2). Антитела к LGI1, AMPAR, GAD не были найдены ни в группе пациентов с судорогами, ни в контрольной группе. Также уровень антител, прикрепляющихся к поверхности клетки, был невысок, у восьми анализ был положительный.

Клинические проявления, ответ на лечение и исход у пациентов с выявленными антителами следующие: у трех пациентов с антителами к VGKC наблюдались когнитивные нарушения / сложности в обучении; у двух пациентов (случай 1 и 2) с наиболее высокими титрами (712, 480 рм) была диагностирована фокальная эпилепсия, плохо поддававшаяся лечению. Кроме того, не было выявлено антител к комплексу VGKC, LGI1, CASPR2. У трех из семи пациентов с выявленными антителами к NMDA-R были обнаружены проблемы с обучением до дебюта эпилепсии (кейс 6-8), включая одного тяжелого пациента (кейс 7), принимавшего антиконвульсанты во время всего периода наблюдения. У трех других (кейс 4, 5 и 9) была детская абсанс эпилесия с характерным изменением на ЭЭГ – генерализованная спайк-волновая активность частотой 3 Гц. Три пациента были позитивны на наличие антител к контактин-2 (кейсы 11-13), у двух пациентов из этой группы был аутизм, у одного фармакорезистентная доброкачественная эпилепсия с центро-темпоральными спайками (BECTS), принимающего три антиконвульсанта. Четыре пациента были позитивны на наличие CASPR2 антител; у двух (кейс 16, 17) была фокальная эпилепсия с периодами резистентности к терапии.

В исследовании не была найдена существенная разница в соотношении мальчиков и девочек, в возрасте начала эпилепсии между пациентами с выявленными антителами и теми, у кого антитела не были выявлены. Семиология и частота припадков также не показали разницы в длительной перспективе, как данные КТ и ЭЭГ. Однако в группе пациентов с выявленными антителами частота когнитивных нарушений / задержек развития была значительно выше (9/17 против 33/161). Данная симптоматика присутствовала до начала эпилепсии (собственно тестирования на антитела), включая пациентов со структурными нарушениями головного мозга, легкими нарушениями аутистического спектра и тяжелой глобальной задержкой развития.

При пятилетнем наблюдении 65 % (11/17) пациентов с выявленными антителами и 78 % (125/161), у которых антитела не были выявлены, находились в ремиссии более 12 месяцев. Во время последнего визита 57 % (8/14) позитивных на антитела пациентов принимали антиконвульсанты, по сравнении с 31 % (44/140) пациентов, у которых антитела не выявлены, хотя частота рефрактерности в этих двух группах не отличалась.

Из 17 пациентов, у которых в начале исследования выявили антитела, последующий забор анализа в 6 и 12 месяцев удалось сделать семерым. Изменения уровня антител за данные короткие периоды не коррелировали с изменениями частоты припадков или когнитивного развития. Более того, 7 из 89 сывороток крови пациентов негативных на наличие антител впоследствии оказались позитивными на наличие антител к NMDA-R (3), к CASPR2 (2), CASPR2 и NMDAR, а так же к контактин-ассоциированному белку 2. Двое из них во время длительного наблюдения стали фармакорезистентными.

Антитела к антигенам нейрональных белков выявлялись и раньше у взрослых и детей с эпилепсией. Это может указывать на иммунную природу заболевания с возможностью клинического вмешательства. Однако эти исследования ассоциированы со сложным использованием иммунотерапии, поэтому результаты лечения и отдаленные результаты исходов заболевания у нелеченных пациентов до сих пор не опубликованы.

В данном исследовании авторам удалось обследовать большую группу пациентов с детской эпилепсией на антитела к нейрональным белкам и связать их клинические проявления с курсом развития эпилепсии. Частота антител была подобной данным в уже проведенных исследованиях, однако эти показатели были в основном транзиторными и наблюдались спорадически. Несмотря на недостаточность проводимой иммунной терапии, большинство пациентов с выявленными антителами, демонстрируют хороший исход заболевания, с хорошим ответом на стандартную антиэпилептическую терапию. Таким образом, исследование дает возможность предположить, что рутинное тестирование на наличие антител не обязательно проводить у всех детей с эпилепсией и может быть ограничено детьми с симптомами нейровоспалительного заболевания. Наличие антител к белкам CASPR2 и контактин-2 пациентов (11), ассоциировано с генетическими формами эпилепсии и расстройствами развития, что  является интригующей находкой, требующей дальнейшего исследования.

Низкий титр антител к комплексу VGKC и рецепторам NMDA был найден у некоторых пациентов без признаков аутоиммунного неврологического заболевания. Сам факт, что антитела к NMDA рецепторам были найдены у некоторых детей с детской абсанс эпилепсией делает маловероятным участие антител в механизмах развития данного состояния. Тем не менее антитела, присоединяющиеся к поверхности нейрона гиппокампа, что наблюдалось в образцах 8 пациентов из 17, по всей вероятности являются патогенными, в случае, если они достигли паренхимы мозга. У оставшихся пациентов, чьи антитела не присоединяются непосредственно к нейрону, LGI1, комплексу VGKC, антитела могут служить маркером нейровоспалительного процесса, но не синдрома, вызванного антителами.

Результаты данного исследования, раскрывая определенные аспекты, связанные с участием иммунных механизмов в патогенезе эпилепсий, оставляют целый ряд вопросов для дальнейших исследований, таких как влияние титров антител на развитие патологического процесса, важность вида клеток-мишеней в патологическом процессе, а также может ли иммунотерапия влиять на отдаленные результаты.