Применение прегабалина при генерализованном тревожном расстройстве у взрослых

Генерализованное тревожное расстройство – это хроническое заболевание, характеризующееся наличием тревоги, которая носит генерализованный и стойкий характер и не ограничивается какими-либо определенными средовыми обстоятельствами. Симптомы генерализованного тревожного расстройства существенно влияют на повседневное функционирование человека и качество его жизни. Прегабалин представляет собой новый структурный аналог ингибирующего нейромедиатора гамма‑аминомасляной кислоты, который зарекомендовал себя в качестве эффективного средства в лечении данного расстройства. В статье Mark J. Boschen «Generalized Anxiety Disorder in Adults: Focus on pregabalin», опубликованной в журнале Clinical Medicine Insights: Psychiatry (2011; 4: 17–35), представлен обзор эмпирических исследований об эффективности прегабалина в лечении генерализованного тревожного расстройства.

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) – это психическое расстройство, характеризующееся клинически выраженной тревогой и беспокойством. При этом беспокойство тяжело поддается субъективному контролю и сопровождается множеством других симптомов, таких как двигательное беспокойство, повышенная утомляемость, проблемы с концентрацией внимания, раздражительность, повышенное мышечное напряжение и расстройства сна. Симптомы наблюдаются большее количество дней на протяжении 6 месяцев и оказывают клинически значимое влияние на жизнедеятельность человека (APA, 2000).

ГТР представляет собой хроническое заболевание (Weisberg et al., 2009), оказывающее значительное влияние на качество жизни (Barrera et al., 2009), удовлетворенность жизнью и субъективное ощущение благополучия (Stein et al., 2004). Данное расстройство может приводить к значительным функциональным нарушениям (Kroenke et al., 2007) и повышению случаев обращения за помощью к специалистам (Jones et al., 2001). ГТР страдают приблизительно 6,2% популяции в течение жизни и 2,6% – каждый год (Somers et al., 2006).

В развитии ГТР принимают участие несколько биологических факторов. Предполагается, что важную роль играют генетические факторы, что может объяснить коморбидность ГТР и расстройств настроения (Stein et al., 2009). Согласно имеющимся данным, в развитии ГТР задействована деятельность таких структур, как голубое пятно (locus coeruleus), гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная система, а также таких нейромедиаторов, как серотонин, норадреналин, и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) (Brawman-Mintzer et al., 1997; Bandelow et al., 2007).

ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в центральной нервной системе (ЦНС), регулирующим действие возбуждающих нейромедиаторов, таких как серотонин, норадреналин, ацетилхолин и глутамат. Более половины синапсов в головном мозге контролируются ГАМК. Данный рецепторный комплекс является мишенью для седативных и снотворных средств, таких как барбитураты и бензодиазепины (Ashton et al., 2003; Stahl et al., 2008).

Диапазон фармакологических агентов, которые ранее использовались при лечении ГТР, включает бензодиазепины, антидепрессанты, буспирон и гидроксизин (Casacalenda et al., 1998; Hidalgo et al., 2007).

В современной терапии ГТР в последнее время достаточно широко используется прегабалин, эффективность которого подтверждена результатами многих клинических исследований.

Механизм действия прегабалина

Прегабалин является структурным аналогом тормозного нейромедиатора ГАМК (Baldwin et al., 2007). Несмотря на это, прегабалин не связывается с ГАМК или комплексами ГАМК-рецепторов и не оказывает существенного прямого ГАМК-эргического влияния. Препарат не влияет на обратный захват или метаболизм ГАМК. Прегабалин претерпевает минимальные метаболические изменения и не образует активные метаболиты (World Health Organization, 1992).

В отличие от более ранних анксиолитиков, таких как бензодиазепины, прегабалин не связывается с постсинаптическим рецепторным комплексом ГАМК, напротив связываясь с α2-β-субъединицей пресинаптических потенциал-зависимых кальциевых каналов (Czuczwar et al., 2001; Stahl, 2004; Stahl, 2008). В результате взаимодействия с кальциевыми каналами прегабалин уменьшает поток ионов кальция через соответствующие каналы, уменьшая таким образом высвобождение других стимулирующих нейромедиаторов в синапсах, таких как глутамат и норадреналин (Baldwin et al., 2007; Stahl, 2008; Dooley et al., 2007).

Фармакокинетический профиль

Прегабалин претерпевает минимальные метаболические изменения в организме, примерно 92% вещества выводится почками в неизменном виде (Brockbrader et al., 2010). Метаболиты прегабалина клинически неактивны (Baldwin et al., 2007). Нарушение функции почек может повлиять на клиренс препарата, поскольку скорость выведения прегабалина из организма прямо пропорциональна уровню клиренса креатинина (Randinitis et al., 2003).

Прегабалин не связывается с белками сыворотки, не изменяет функционирование цитохома P450, не влияет на скорость метаболизма и выведение препаратов, ингибирующих ферменты цитохрома P450 (Baldwin et al., 2007).

После однократного приема препарата натощак пиковые уровни прегабалина в плазме достигаются через 0,7-1,5 часов (Baldwin et al., 2007; Brockbrader et al., 2010). При приеме с пищей время наступления пиковых уровней в плазме увеличивается до 2,6-3 часов после применения (Brockbrader et al., 2010).

Пик концентрации в плазме увеличивается линейно при увеличении дозы. Биодоступность препарата при пероральном приеме составляет более 90%, при приеме вместе с пищей пиковая концентрация снижается приблизительно на 31%. Период полураспада одной дозы составляет от 4,6 до 6,8 часов, при приеме нескольких доз период полувыведения соединения увеличивается до 5,5-6,7 часов (Brockbrader et al., 2010). При постоянном приеме устойчивая концентрация в плазме крови достигается за 1-2 дня (Baldwin et al., 2007).

Эффективность прегабалина

В настоящем обзоре для исследования были отобраны в общей сложности восемь опубликованных исследований. Из них семь (Feltner et al., 2003; Pande et al., 2003; Rickels et al., 2005; Pohl et al., 2005; Montgomery et al., 2006; Montgomery et al., 2008; Kasper et al., 2009) были двойными слепыми рандомизированными контролируемыми исследованиями, а одно (Feltner et al., 2008) – двойным слепым исследованием эффективности прегабалина для профилактики рецидивов после проведения открытой фазы лечения.

Фазы лечения в этих восьми исследованиях предполагали прием прегабалина в течение 4 (Brockbrader et al., 2010; Feltner et al., 2003; Rickels et al., 2005), 6 (Pohl et al., 2005; Montgomery et al., 2006) или 8 (Rickels et al., 2005; Montgomery et al., 2008; Feltner et al., 2008) недель. Большинство исследований использовали метод фиксированной дозы (Brockbrader et al., 2010; Randinitis et al., 2003; Feltner et al., 2003; Feltner et al., 2008). В одном исследовании использовался метод изменяемой дозы в течение 6 недель, после чего наступала двухнедельная фаза фиксированной дозы (Montgomery et al., 2008), в другом исследовании допускалось изменение дозы в течение всего периода лечения (Kasper et al., 2009). Доза прегабалина в 8 исследованиях колебалась от 150 до 600 мг в сутки, разделенной на 2-3 приема.

Согласно шкале оценки качества клинических исследований Джадада (Jadad et al., 1996) 7 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) были высокого качества. Все они использовали случайное распределение пациентов, двойное слепое назначение препарата и четкие критерии отчетности о выбывании из исследования с разделением пациентов на группы терапии.

Снижение симптомов тревоги

Первое РКИ применения прегабалина в лечении ГТР было опубликовано в марте 2003 г. Pande et al. (2003). В это двойное слепое исследование было включено 276 взрослых пациента с ГТР, которые принимали лечение в течение 4 недель. Диагноз ГТР был установлен психиатром с использованием диагностического интервью и краткого международного нейропсихиатрического опросника (MINI) (Sheehan et al., 1997) в соответствии с критериями DSM-IV (APA, 2000).

Пациенты были рандомизированы для приема прегабалина 50 мг трижды в сутки (группа приема низкой дозы прегабалина), прегабалина 200 мг трижды в сутки (группа приема высокой дозы прегабалина), лоразепама 2 мг трижды в сутки или плацебо. Все пациенты начали лечение с общим баллом по шкале тревоги Гамильтона (HAM-A) не менее 20 и низким уровнем депрессивных симптомов. Кроме того, были исключены пациенты с сопутствующими заболеваниями первой оси (axis I), тяжелыми расстройствами второй оси (axis II), наркоманией, алкоголизмом. Пациенты групп активного лечения продемонстрировали более выраженное снижение симптомов тревоги по НАМ-А, чем пациенты контрольной группы плацебо, со средним снижением общего балла по шкале HAM-A на 9,24, 10,25 и 11,96 для групп приема низкой дозы прегабалина, высокой дозы прегабалина и лоразепама соответственно. Значительное снижение, по сравнению с группой плацебо, также наблюдалось по субшкалам соматической и психической тревоги шкалы НАМ-А.

Авторы определили, что терапевтический ответ – это снижение общего балла по шкале HAM-A на 50% за весь период исследования. Согласно этому критерию 46% пациентов, принимающих прегабалин 600 мг/сут, продемонстрировали терапевтический ответ по сравнению с 27% пациентов контрольной группы плацебо и 61% пациентов группы лоразепама. Авторы сообщают, что частота ответа существенно не отличалась в группах приема прегабалина 150 мг/сут и плацебо. Данные об уровне терапевтического ответа в группе приема низких доз прегабалина не предоставлены.

В том же году Feltner et al. (2003) опубликовали исследование, использующее идентичную методологию и аналогичный размер выборки с 271 взрослым пациентом с диагнозом ГТР (согласно критериям DSM-IV) и низким уровнем симптомов депрессии. Диагноз был установлен психиатром после клинического обследования, скринингового клинического обследования с применением физикальных и лабораторных методов, а также опросника MINI. Условия лечения были идентичны таковым из исследования Pande et al. (2003). Аналогично предыдущим результатам, высокие дозы (200 мг трижды в сутки) прегабалина привели к снижению симптомов тревоги (при оценке результатов по шкале HAM-A), что статистически значимо отличалось от результатов группы плацебо. Пациенты, принимающие прегабалин 200 мг трижды в сутки, продемонстрировали среднее снижение общего балла по шкале HAM-A на 13,2 пункта. При этом результаты группы приема низких доз прегабалина (50 мг трижды в сутки) достоверно не отличались от плацебо. Результаты по психической и соматической субшкалам НАМ-А показали, что прегабалин (200 мг трижды в сутки) был значительно более эффективен в снижении соответствующих симптомов, чем плацебо. В общей сложности 59% пациентов, принимавших прегабалин в высокой дозе, и 52% пациентов, принимавших прегабалин в низкой дозе, ответили на лечение. Для сравнения: терапевтический ответ продемонстрировали 55% пациентов, принимавших лоразепам, и 44% пациентов, принимавших плацебо.

В двойном слепом сравнительном исследовании Rickels et al. (2005) принимали участие 454 взрослых с первичным диагнозом ГТР, которые в течение 4 недель принимали одну из трех различных доз прегабалина (100 мг, 150 мг или 200 мг трижды в сутки), алпразолам (бензодиазепин короткого действия) или плацебо. Диагноз ГТР был установлен с помощью опросника MINI. В этом исследовании все три группы приема прегабалина, а также группа приема алпразолама, показали снижение тревожных симптомов по шкале HAM-A, превышающее результаты группы плацебо. Общий балл по шкале HAM-A снизился более, чем на 50% у 61%, 47% и 53% пациентов групп приема прегабалина 100 мг, 150 мг или 200 мг трижды в сутки соответственно. Уровень терапевтического ответа составил 43% в группе приема алпразолама и 34% в группе плацебо.

Pohl et al. (2005) расширили условия трех предыдущих 4-недельных исследований путем изучения эффективности прегабалина в 6-недельном исследовании 344 взрослых пациентов с диагнозом ГТР, установленном с помощью опросника MINI, и низким уровнем симптомов депрессии. Кроме того, в этом двойном слепом исследовании с использованием метода фиксированной дозы проводилось сравнение режимов дозирования: дважды или трижды в сутки. Аналогично ранее проведенным исследованиям, авторы обнаружили, что в течение 6 недель прегабалин (в дозах 100 мг дважды в сутки, 200 мг дважды в сутки и 150 мг трижды в сутки) был более эффективен, чем плацебо, в снижении общего балла по шкале HAM-A, а также баллов по субшкалам психической и соматической тревоги. В общей сложности у 46% пациентов, принимающих прегабалин, было отмечено улучшение более, чем на 50% общего балла НАМ-А, по сравнению с 34% в группе плацебо. При этом авторы утверждают, что нет необходимости постепенно титровать дозу с более низкого уровня. Удобство дозирования, без значительного увеличения нежелательных явлений или уменьшения терапевтической эффективности, является еще одним преимуществом прегабалина, заслуживающим внимание.

В то время как все предыдущие исследования прегабалина сравнивали его эффективность с плацебо и бензодиазепинами, Montgomery et al. (2006) сравнил прегабалин с ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) венлафаксином. В нем принимал участие 421 пациент с диагнозом ГТР, установленным по критериям DSM-IV с помощью опросника MINI. Еще одно отличие от более ранних исследований прегабалина заключалось в том, что авторы в дополнение к шкале НАМ-А, заполняемой клиницистом, добавили госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HADS), заполняемую самим пациентом. Результаты данного исследования не противоречили результатам предыдущих исследований, в которых прегабалин продемонстрировал эффективность по шкале HAM-A при лечении ГТР, хотя величина эффективности была невысокой: 0,38 и 0,31 для доз 400 мг/сут и 600 мг/сут соответственно. Пациенты, принимавшие 400 мг/сут прегабалин, показали снижение общего балла по шкале HAM-A на 50% и более в 61% случаев, пациенты, принимавшие более высокую дозу прегабалина (600 мг/сут) – в 58% случаев. Для сравнения: терапевтический ответ продемонстрировали 62% пациентов, принимавших венлафаксин, и 45% пациентов, принимавших плацебо. Субъективная оценка пациентами их собственных симптомов по субшкале тревоги HADS показала аналогичные результаты: все активные методы лечения превосходили плацебо по эффективности. В группе приема прегабалина частота терапевтического ответа на основе улучшения по результатам субшкалы тревоги HADS составила 61% для дозы 400 мг/сут и 58% для дозы 600 мг/сут. При этом терапевтический ответ по субъективной шкале продемонстрировали 62% пациентов, принимавших венлафаксин, и 45% пациентов, принимавших плацебо.

ГТР часто встречается у пожилых людей, что приводит к значительной дополнительной инвалидизации, повышению обращений за помощью к работникам здравоохранения, а также снижению качества жизни (Porensky et al., 2009). При исследовании эффективности прегабалина у пациентов старше 65 лет, Montgomery et al. (2008) провели сравнение использования у пожилых людей прегабалина (n = 177) и плацебо (n = 96) в течение 8 недель. Диагноз ГТР был установлен в соответствии с критериями DSM-IV и опросником MINI. Это было также первое исследование прегабалина, в которых доза могла изменяться (150-600 мг/сут) в течение первых шести недель 8-недельной фазы лечения. Выраженность тревоги оценивали с помощью стандартной шкалы НАМ-А, а также вопросов, касающихся тревоги, пересмотренного симптоматического опросника (SCL-90-R). Как и в группах поциентов более молодого возраста, прегабалин продемонстрировал превосходство над плацебо в отношении общего снижения степени тяжести симптомов тревоги. К тому же, уровень терапевтического ответа в группе приема прегабалина (53%) был выше, чем в группе плацебо (41%). Величина эффекта прегабалина по сравнению с плацебо в данном исследовании составила d = 0,26.

Kasper et al. (2009) исследовали влияние прегабалина в отношении широкого спектра критериев эффективности, включая качество жизни и функционирования, используя венлафаксин XR в качестве препарата сравнения. В данном исследовании приняли участие 374 лица с диагнозом ГТР, установленном в соответствии с DSM-IV и опросником MINI. Как и следовало ожидать, прием прегабалина по сравнению с плацебо значительно снижал общий балл по шкале HAM-A и субшкале соматической и психической тревоги. В общей сложности 59% пациентов продемонстрировали терапевтический ответ на прием прегабалина, 44% – на прием венлафаксина, 46% – на прием плацебо. По результатам только одного из двух критериев самооценки симптомов тревоги (HADS) было продемонстрировано значительное снижение по сравнению с плацебо, по результатам другого критерия – глобальной визуальной аналоговой шкалы тревоги (GA-VAS) – показана лишь тенденция к снижению. Прегабалин ассоциирован со снижением степени тяжести нарушений сна, бессонницы по сравнению с плацебо, а также снижением общего балла по шкале оценки боли. Прегабалин привел к снижению уровня инвалидизации по сравнению с плацебо. Несмотря на симптоматическое и функциональное улучшение, пациенты, принимающие прегабалин, не показали последовательного улучшения показателей качества жизни. Авторы допускают, что неутешительные результаты могут быть связаны с нечувствительностью метода оценки качества жизни при ГТР. Kasper et al. (2003) также предположили, что улучшение качества жизни может отставать по времени от снижения симптомов тревоги, и поэтому не может наблюдаться в 8-недельном исследовании.

На сегодняшний день только одно исследование сообщило о способности прегабалина продолжать снижать степень тяжести симптомов тревоги после 8 недель. Feltner et al. (2008) набрали в общей сложности 624 взрослых пациента, страдающих ГТР по крайней мере в течение 1 года (диагноз установлен согласно критериям DSM-IV и опросника MINI). В этом исследовании был использован метод изменяемой дозы прегабалина в течение всей 8-недельной фазы лечения. 339 пациентов, продемонстрировавших терапевтический ответ на первом этапе исследования, были рандомизированы для получения 450 мг прегабалина ежедневно или плацебо в течение 24 недель. В фазе профилактики рецидива выход пациента из исследования по одной из следующих причин определялся как рецидив: увеличение общего балла HAM-A (>20) и диагноз ГТР в соответствии с MINI; две последовательные еженедельные оценки «гораздо хуже» или «намного хуже» по результатам шкалы общего клинического впечатления (CGI) и диагноз ГТР; клиническое мнение, что ухудшение симптомов тревоги требует немедленного вмешательства. Во время двойной слепой фазы профилактики рецидива прегабалин продемонстрировал значительное замедление или предотвращение наступления рецидива по сравнению с плацебо. Рецидив был задокументирован у 42% пациентов группы приема прегабалина и у 65% пациентов группы плацебо (p = 0,0001). Прегабалин также связан с более длительным поддержанием эффекта лечения, проведенного во время первой фазы исследования по результатам шкалы НАМ-А. Хотя данное исследование является единственным, изучающим долгосрочную эффективность прегабалина, первоначальные результаты показывают возможность использования препарата для профилактики рецидивов при ГТР.

Скорость наступления терапевтического эффекта

Недостатком антидепрессантов в лечении ГТР является задержка терапевтического эффекта и краткосрочное увеличение тревоги в начале приема (Nash et al., 2007). Многие исследования эффективности прегабалина в лечении ГТР изучили скорость наступления анксиолитического эффекта препарата, ведь немедленное действие может обеспечить преимущество прегабалина перед другими препаратами. Большинство исследований сообщают, что анксиолитическое действие прегабалина наступает быстро – в течение одной недели (в отличие от плацебо, p < 0,05) (Feltner et al., 2003; Pande et al., 2003; Rickels et al., 2005; Pohl et al., 2005). В одном из исследований с частым определением общего балла по НАМ-А значительный противотревожный эффект по сравнению с плацебо (р < 0,001) наблюдался уже на 4-й день (Kasper et al., 2009). При использовании препарата у лиц пожилого возраста терапевтический эффект может наступить позже, для достижения существенной разницы (р < 0,05) степени тяжести тревоги по сравнению с плацебо необходимо 2 недели (Montgomery et al., 2008).

Прямого сравнения скорости наступления терапевтического эффекта прегабалина и бензодиазепинов не проводили, однако известно, что бензодиазепины демонстрируют подобное значительное снижение степени тяжести симптомов тревоги по сравнению с плацебо через одну неделю приема (Feltner et al., 2003; Pande et al., 2003; Rickels et al., 2005). При этом прегабалин связан с более быстрым анксиолитическим действием по сравнению с венлафаксином (р < 0,05 через одну неделю) (Frampton et al., 2006).

Влияние прегабалина на сопутствующие симптомы депрессии

Симптомы депрессии являются серьезной проблемой для многих пациентов с ГТР (Hunt et al., 2004). Примерно 39% лиц с ГТР также страдают от большого депрессивного расстройства (БДР) (Hunt et al., 2002). Наличие ГТР повышает вероятность наличия БДР или дистимии в 10,2 и 12,6 раза соответственно (Andrews et al., 2002). Многие из первых исследований эффективности прегабалина в лечении ГТР исключали пациентов с высоким уровнем симптомов депрессии (Feltner et al., 2003; Pande et al., 2003; Rickels et al., 2005; Pohl et al., 2005). Некоторые исследования изучали влияние препарата на настроение пациентов во время лечения ГТР, при этом наблюдали уменьшение степени тяжести симптомов депрессии (Pande et al., 2003; Rickels et al., 2005; Pohl et al., 2005). Этот вывод подтвержден крупным метаанализом (Stein et al., 2008). Также, этот метаанализ показал, что наличие депрессивных симптомов не снижает эффективности прегабалина в лечении ГТР.

Безопасность

Нежелательные явления

Прегабалин обычно хорошо переносится. Могут наблюдаться некоторые нежелательные явления легкой степени тяжести (Kavoussi et al., 2006). Ранее контролируемые испытания прегабалина в лечении ГТР сообщили, что препарат не связан с клинически значимыми изменениями жизненно важных показателей, таких как артериальное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания, и лабораторных показателей (Pohl et al., 2005).

Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдаемыми у пациентов с ГТР, принимающих прегабалин, являются головокружение (31%), седация (29%), сухость во рту (15%), нечеткость зрения (8%) и нарушение координации движений (7%) (Bandelow et al., 2007). В предыдущих испытания нежелательные явления, как правило, были легкой или умеренной степени тяжести (Bandelow et al., 2007; Feltner et al., 2003; Pande et al., 2003) и преходящими (Bandelow et al., 2007).

В ряде контролируемых исследований лечения ГТР сообщалось о субъективном воздействии прегабалина на когнитивные функции. Так, субъективные сообщения о проблемах с памятью были зарегистрированы в двух исследованиях (3% (Feltner et al., 2003) и 7% (Pande et al., 2003)), в то время как о «паталогическом мышлении» сообщали до 10% пациентов в другом исследовании (Feltner et al., 2008). Для более детального изучения влияния прегабалина на когнитивные и психомоторные функции Hindmarch et al. (2005) в группе, состоящей из 24 здоровых добровольцев, провел серию нейропсихологических и других тестов с известной чувствительностью к приему психоактивных веществ. В этом исследовании прегабалин не показал каких-либо эффектов отличных от плацебо по целому ряду нейропсихологических методов оценки времени реакции, активного внимания, последовательной памяти. Прегабалин был связан со снижением процессов возбуждения ЦНС, разделенного внимания и седацией. Авторы не указали, были ли эти нарушения клинически значимыми. Стоит отметить, однако, что доза прегабалина, используемая в данном исследовании, составляла 450 мг, что может быть ниже необходимой дозировки для некоторых пациентов с ГТР. Кроме того, испытуемые принимали прегабалин в течение 3 дней, таким образом это исследование не смогло бы обнаружить изменения, возникающие после длительного применения препарата.

Менее благоприятный результат влияния прегабалина на когнитивные функции был выявлен в исследовании, состоящем из 30 здоровых добровольцев, которые принимали прегабалин до 600 мг/сут в течение 12 недель. В этой группе пациентов наблюдалось ухудшение результатов трех из шести нейропсихологических испытаний: теста замены цифровых символов, словесно-цветового теста Струпа, теста контролируемых ассоциаций.

Несколько описаний клинических случаев зафиксировали потенциально более серьезное нежелательное явление, которое может быть связано с использованием прегабалина. Некоторые авторы полагают, что в 5-20% контролируемых плацебо испытаний наблюдались периферические отеки, что может приводить к серьезным сердечно-сосудистым последствиям (Page et al., 2008). Авторы сообщают о трех таких новых и трех ранее описанных в литературе случаев ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы после приема прегабалина. Ни в одном из представленных случаев прегабалин не использовался для лечения ГТР, тем не менее авторы предупреждают о крайне осторожном использовании прегабалина у пациентов с существующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Злоупотребление

Такие препараты, как бензодиазепины, имеют достаточно высокую вероятность развития привыкания, зависимости и злоупотребления (O’Brien et al., 2005). На сегодняшний день опыт применения прегабалина показывает, что данный препарат не столь предрасположен приводить к перечисленным проблемам, чем более ранние агонисты ГАМК (бензодиазепины, барбитураты). В некоторых обзорах клинических и доклинических исследований с использованием прегабалина утверждается, что прямых доказательств развития злоупотребления, привыкания или зависимости нет (Baldwin et al., 2007; Bandelow et al., 2008).

Другие данные предполагают, что прегабалин не представляет большого риска злоупотребления, как другие агонисты ГАМК, однако его использование должно быть осторожным. В 2 из опубликованных контролируемых испытаний одним из нежелательных явлений прегабалина отмечена эйфория (10% и 16,7%) (Pohl et al., 2005; Feltner et al., 2008). Недавнее исследование в Швеции нежелательных явлений лекарств выявило в общей сложности 198 случаев злоупотребления или зависимости от лекарственных средств. 16 (8,08%) из них касались прегабалина (Schwan et al., 2010). Авторы доклада отмечают, что окончательный вывод о возможности развития злоупотребления и зависимости от прегабалина возможен только после дальнейших исследований.

Отмена препарата

Вопросы отмены препарата тесно связаны с потенциалом вызывать злоупотребление и зависимость. В исследованиях эффективности прегабалина в лечении ГТР для оценки симптомов отмены использовался врачебный тест по синдрому отмены (PWC). Последствия прекращения приема препарата были минимальными в целом ряде испытаний с использованием различных способов уменьшения дозы и различных доз прегабалина. В одной работе сообщалось, что за 1 неделю снижения дозы прегабалина (150 мг/сут и 600 мг/сут) не было отмечено симптомов, отличных от тех, что наблюдались при отмене плацебо, в отличие от лиц, принимающих лоразепам 6 мг/сут (Pande et al., 2003). Другие исследования сообщили о таком же результате после немедленного прекращения приема прегабалина в дозе до 300 мг/сут (Rickels et al., 2005; Pohl et al., 2005). Однако в некоторых исследованиях при отмене препарата наблюдалась тревога, раздражительность, потеря аппетита (Feltner et al., 2003; Pohl et al., 2005).

Лекарственные взаимодействия

Еще одной характерной особенностью «идеального анксиолитика» является низкое взаимодействие с другими лекарственными средствами (Baldwin et al., 2007). Взаимодействие прегабалина с другими лекарственными средствами ограничено тем, что препарат не проходит значительный метаболизм в печени, не ингибирует и не потенцирует ферменты цитохрома P450 (Baldwin et al., 2007; Brockbrader et al., 2010). Метаболизм прегабалина существенно не изменяется при приеме препаратов, изменяющих функционирование цитохрома P450 (Baldwin et al., 2007). Прегабалин мало или совсем не взаимодействует с другими агонистами ГАМК, такими как бензодиазепины или алкоголь, и может использоваться в комбинации с СИОЗС и другими антидепрессантами (Bandelow et al., 2007). Также прегабалин активно не взаимодействует с противоэпилептическими препаратами, такими как карбамазепин, фенитоин, ламотриджин или вальпроат (Brodie et al., 2005). Прегабалин не влияет на эффективность оральных контрацептивов (Bockbrader et al., 2004).

Безопасность при передозировке

Опасность передозировки является проблемой для любого препарата, используемого в психиатрии. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что прегабалин является относительно безопасным при передозировке. Baldwin et al. (2007) рассмотрели около 100 случаев передозировки прегабалина и сообщили, что ни один из них не привел к значительным нежелательным явлениям или серьезным медицинским осложнениям.

Предпочтения пациентов

Прямой оценки предпочтений лиц с ГТР в отношении лечения прегабалином не проводили. Результаты контролируемых исследований предоставили некоторую информацию относительно переносимости препарата при использовании для лечения ГТР. Уровни выхода пациентов из контролируемых испытаний могут представлять собой оценку приемлемости прегабалина у пациентов. Для пациентов с ГТР, принимающих прегабалин до 200 мг/сут, уровни прекращения участия в исследовании варьировали от 10,1% до 29,5% (М = 21,3%, СО = 10,0%). При приеме прегабалина в дозе 200-400 мг/сут уровни прекращения участия составили от 11,0% до 28,0% (М = 18,5%, СО = 8,7%), в дозе свыше 400 мг/сут – от 19,9% до 40,5% (M = 28,0%, СО = 6,4%). От 19,9% до 29,0% (М = 27,0%, SD = 3,2%) лиц, принимающих плацебо, прекратили участие в исследованиях прегабалина при ГТР (Feltner et al., 2003; Pande et al., 2003; Rickels et al., 2005; Pohl et al., 2005; Montgomery et al., 2006; Montgomery et al., 2008; Kasper et al., 2009).

Уровни прекращения участия в исследованиях эффективности прегабалина пожилыми пациентами были аналогичны результатам исследований в более молодой популяции. Важно иметь в виду, что выход из исследования может произойти по целому ряду причин, не относящихся к предпочтениям пациентов. Таким образом, уровень неудовлетворенности пациента приемом прегабалина может быть завышен. В анализе испытаний прегабалина Kavoussi et al., (2006) сообщалось, что наиболее распространенными нежелательными явлениями при приеме прегабалина являлись головокружение и сонливость, что привело к прекращению приема препарата в 3-4% случаев соответственно.

Распространенным нежелательным явлением психотропных средств, способным снизить приверженность пациентов к приему препаратов, является увеличение массы тела (Stahl, 2008). Пациенты, принимающие прегабалин, показали сравнительно низкие темпы увеличения массы тела. Только 4% лиц, принимающих прегабалин, набрали более 7% массы тела по сравнению с 1,4% в группе плацебо (Baldwin et al., 2007). При более длительном наблюдении уровень пациентов с увеличением массы тела возрастает.

Роль прегабалина в терапии генерализованного тревожного расстройства

Как указано выше, прегабалин продемонстрировал эффективность в 8 опубликованных исследованиях лечения ГТР. Дозы, используемые в этих исследованиях варьировали от 150 до 600 мг/сут. Лечение обычно начинают с дозы 150 мг/сут (разделенной на 2 или 3 приема). При необходимости эта доза может быть увеличена до 300 мг/сут через 3-7 дней, с максимумом 600 мг/сут через 7 дней (Joint Formulary Committee, 2010). Похожие схемы дозировки рекомендованы в недавно опубликованном фармакологическом алгоритме лечения ГТР (Davidson et al., 2010).

Значительный риск возврата заболевания делает профилактику рецидивов важным компонентом успешного лечения тревожных расстройств, включая ГТР (Boschen et al., 2009; Yonkers et al., 2003). Профилактический эффект прегабалина в терапии ГТР в настоящее время ограничивается одним исследованием, длящимся 24 недели. Данные позитивные результаты требуют повторного исследования и должны рассматриваться как предварительные (Feltner et al., 2008).

Стоит отметить, что некоторые авторы не рассматривают прегабалин в качестве препарата первой линии для терапии ГТР. По их мнению, небольшое количество исследований эффективности, отсутствие эффективности в лечении частых сопутствующих расстройств, таких как БДР, переводит прегабалин во вторую линию препаратов или означают возможность использования данного препарата в определенных ситуациях (Davidson et al., 2010).

Однако, несмотря на некоторую осторожность в отношении использования прегабалина в качестве терапии ГТР первой линии, могут быть ситуации, в которых стоит братить внимание на специфические преимущества препарата перед другими лекарственными средствами. В частности, прегабалин можно рассматривать в качестве альтернативы использованию СИОЗС или ИОЗСН, побочные эффекты которых не устраивают пациента. Например, сексуальная дисфункция является частым побочным эффектом использования СИОЗС (Balon et al., 2006; Rosen et al., 1999). В таких случаях, когда сексуальная дисфункция может привести к несоблюдению режима приема, альтернатива в виде прегабалина может стать оптимальным вариантом лечения. В литературе также описаны два случая, когда дополнительное применение прегабалина устраняло сексуальную дисфункцию, связанную с лечением ГТР циталопрамом (Oulis et al., 2010).

Сопутствующие соматические заболевания также могут ограничить использование антидепрессантов, особенно если заболевание влияет на активность ферментов печени, ответственных за метаболизм антидепрессантов. Независимый от P450 характер фармакокинетики прегабалина делает препарат более безопасным и переносимым, чем антидепрессанты. Следует соблюдать осторожность при назначении прегабалина лицам с нарушением функции почек, потому как снижение скорости выведения препарата может потребовать уменьшение дозы (Randinitis et al., 2003).

Прегабалин может иметь преимущество перед бензодиазепинами у лиц с текущим или перенесенным расстройством, вызванным злоупотреблением психоактивных веществ. Бензодиазепины имеют значительный потенциал развития злоупотребления и зависимости, при этом риск таких проблем при применении прегабалина значительно ниже. Для лиц, имеющих проблемы с употреблением психоактивных веществ, прегабалин дает возможность эффективно лечить ГТР без риска зависимости или злоупотребления. Следует отметить, что прегабалин имеет значительно более низкий потенциал в отношении злоупотребления, чем бензодиазепины. Однако предыдущие исследования установили, что у 1/6 части пациентов, принимающих прегабалин, может развиться такое нежелательное явление, как эйфория (Pohl et al., 2005; Feltner et al., 2008). Прегабалин также имеет преимущества при использовании в комбинации с другими лекарственными средствами. Отсутствие влияния прегабалина на ферменты P450 означает, что он редко влияет на метаболизм других препаратов. Кроме того, другие лекарственные средства также редко вмешиваются в фармакокинетику прегабалина.

Применение прегабалина может быть успешным при наличии определенных сопутствующих заболеваний. Существует ряд доказательств, что прегабалин эффективен в лечении мигрени (Calandre et al., 2010), фибромиалгии (Arnold et al., 2010), постгерпетической невралгии (Navarro et al., 2010) и в качестве дополнительного средства при лечении некоторых видов эпилепсий(Delahoy et al., 2010).

Выводы

ГТР – это хроническое психическое расстройство, которое может привести к заметному снижению качества жизни пациента. Прегабалин – это новое лекарственное средство с доказанной эффективностью в лечении ГТР. Этот препарат безопасен, нежелательные явления возникают не часто и являются незначительными. Фармакокинетический профиль препарата позволяет использовать его в комбинации с другими препаратами и при сопутствующих заболеваниях. Несмотря на успешные результаты ранних исследований эффективности прегабалина, необходимы дальнейшие исследования для изучения некоторых вопросов.

Подготовила Мария Ковальчук