Когнитивные нарушения у пациентов с большим депрессивным расстройством: современные подходы к диагностике и новые возможности лечения

О.А. Левада, А.С. Троян,
ГЗ «Запорожская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины»

Современный этап оказания медицинской помощи пациентам с большим депрессивным расстройством (БДР) предполагает в качестве конечной цели лечения функциональное восстановление больного. Под этим термином понимают не просто достижение ремиссии, но и полный возврат к предыдущему уровню функционирования. Поиск факторов, нарушающих функциональное восстановление пациентов с БДР, имеет важное теоретическое значение и бесспорный практический интерес, так как они могут оказаться мишенями терапевтических воздействий [35]. Исследования в данном направлении показали, что одним из важнейших клинических доменов текущего депрессивного эпизода, а также остаточных проявлений его ремиссии является когнитивная дисфункция, частота которой составляет соответственно 94 и 44% [10].

В настоящем обзоре проведен анализ клинической структуры когнитивного дефицита у пациентов с БДР, валидных диагностических инструментов для его выявления, а также представлены новые подходы к лечению, связанные с появлением нового антидепрессанта.

Структура когнитивных нарушений у пациентов с БДР

Структура когнитивных нарушений у пациентов с БДР явилась предметом изучения большого количества исследований, тщательный анализ которых представлен в недавних систематических обзорах Russo et al. (2015) [47] и McIntyre et al. (2015) [35].

В настоящее время общепризнанно, что когнитивные нарушения являются дискретным доменом в клинической структуре БДР [35]. Исходные представления о вторичном характере когнитивной дисфункции относительно аффективных симптомов у пациентов с БДР были опровергнуты лонгитудинальными исследованиями. Последние показали, что такие нарушения когниций, как плохая концентрация внимания, ухудшение памяти и трудности с принятием решений имеют место не только в активной фазе расстройства, но сохраняются и в период клинической ремиссии [17, 18, 32, 41, 43, 44]. Так, в одном из наиболее цитируемых исследований STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) приблизительно 90% пациентов (из 2541) в период обострения БДР испытывали трудности концентрации внимания и в принятии решений. Более 22% из них в стадии ремиссии сообщали об остаточных явлениях этих нарушений [41]. В исследовании Hasselbalch et al. (2012) 88 пациентов с ремиссией БДР по сравнению с контрольной группой показали нарушения в скорости обработки информации и когнитивной гибкости [18].

Bora et al. (2013) проанализировали данные 27 исследований когнитивных функций у эутимных больных, перенесших депрессивный эпизод (N = 895). Исследователи пришли к заключению, что эутимные пациенты с БДР имеют достоверно более низкий уровень когнитивного функционирования в сравнении со здоровыми. Пациенты с ремиссией БДР хуже, чем здоровые субъекты, выполняли задания на внимание, исполнительные функции, рабочую память, вербальное восприятие [6].

Когнитивные нарушения выявляются уже на ранних этапах БДР. Lee et al. (2012) провели анализ данных 13 исследований, в которых участвовали пациенты во время первого депрессивного эпизода (N = 644; средний возраст 39,4 ± 10,2 года) и здоровые люди (N = 570) сопоставимого возраста [29]. Было установлено, что пациенты выполняли ряд тестов значительно хуже, чем контрольная группа [29]. Результаты тестов психомоторной реакции, внимательности, визуального обучения и памяти, исполнительных функций, переключения внимания, беглости речи, когнитивной гибкости варьировались от низких до средних. В то же время показатели рабочей и вербальной памяти не снижались у пациентов с БДР относительно здоровых лиц.

В дополнение к традиционным нейрокогнитивным доменам, описанным выше, при БДР наблюдались явные нарушения в когнитивных доменах, связанных с социальными функциями. В основном этот дефицит был изучен в контексте распознавания и восприятия лицевых эмоций [3, 28, 45], атрибутивных предубеждений [1] и в более широком контексте «теории разума». Так, Kohler et al. (2011) выявили, что у пациентов с БДР ухудшается распознавание эмоциональных экспрессий на лице [27].

Представляют интерес патогенетические взаимосвязи когнитивной дисфункции и других структурных компонентов БДР, а также особенности его течения. В систематическом обзоре 11 исследований, в которых в общей сложности принимали участие 500 пациентов в стадии ремиссии униполярной депрессии и 417 здоровых людей в контрольной группе, Hasselbalch et al. (2011) продемонстрировали, что тяжесть симптомов депрессии и меланхолический подтип эпизодов оказывает негативное влияние на когнитивные функции [17]. Наличие психотических черт во время предыдущего депрессивного эпизода также ассоциировалось с более низким когнитивным функционированием во время ремиссии [19].

Пациенты с ранним началом (18-50 лет) демонстрируют более низкие результаты при сравнении с контрольной группой в большинстве когнитивных доменов, а пациенты с поздним началом (старше 50 лет) показывают в общем более высокие результаты когнитивных тестов [6]. Установлено, что раннее начало заболевания в основном ассоциируется с дефицитом эпизодической памяти, тогда как исполнительные функции и скорость обработки информации страдают у пациентов с поздним началом [17]. Также сообщалось, что с увеличением количества депрессивных эпизодов возрастает выраженность когнитивного дефицита [26, 43].

Инструментарий для оценки когнитивной дисфункции в структуре БДР

Необходимость стандартизированных инструментов для оценки когнитивных функций среди пациентов с БДР не вызывает сомнений. К сожалению, большинство проведенных специальных исследований когнитивного дефицита были небольшими, кроме того, использовали разные популяции пациентов и методы оценки когнитивных функций [47]. В результате этого не все исследования измеряли нарушения в одних и тех же когнитивных доменах. Более того, разной была и чувствительность инструментов оценки. Поэтому на данный момент существует необходимость консенсуса относительно оптимального теста или батареи тестов для оценки когнитивных функций при БДР.

На сегодняшний день наиболее используемыми для оценки депрессии являются шкала Гамильтона (HAM-D) [16] и Монтгомери – Асберг (MARDS) [37], однако с их помощью невозможно оценить уровень когнитивных нарушений, и результаты часто зависят от субъективного мнения врача. Кроме того, в HAM-D только один пункт оценивает психомоторные функции, тогда как в MARDS лишь один пункт оценивает концентрацию внимания [37].

Массачусетская анкета (CPFQ) для определения когнитивного и физического функционирования, заполняемая пациентами, оценивает множество когнитивных симптомов у пациентов с БДР и является достаточно простой, чтобы использоваться в рутинной клинической практике [14]. Тем не менее, субъективная оценка пациентом когнитивных нарушений не всегда соответствует объективному нейропсихологическому тестированию [8, 33, 51].

Десять лет назад Национальный институт психического здоровья (США), Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), учебные заведения и фармацевтические компании создали инициативу по измерению и лечению когнитивных функций у больных шизофренией MATRICS, в результате чего была создана батарея тестов для оценки когнитивных функций MCCB [36, 42]. Хотя изначально MCCB была разработана для больных шизофренией, она так же эффективно устанавливает нейрокогнитивный дефицит у пациентов с биполярным аффективным расстройством (БАР) [9, 52].

Согласно Millan et al. (2012), когнитивный дефицит при шизофрении, БАР и БДР фенотипически подобен и проявляется нарушением внимания, вербального восприятия и исполнительных функций [36]. Однако наиболее серьезные нарушения наблюдаются среди пациентов с шизофренией, затем – БАР и менее серьезный дефицит – у лиц с БДР. Несмотря на то что существуют сотни доступных стандартизированных нейрокогнитивных тестов [50], необходима унифицированная батарея тестов, которая будет учитывать сходство и отличия различных психиатрических расстройств. Более того, некоторые когнитивные тесты могли бы быть оптимизированы для определения влияния лечения на когнитивные функции.

С этой целью и была разработана батарея MCCB с особым акцентом на когнитивных функциях при шизофрении. Она состоит из 10 тестов для оценки семи когнитивных доменов: обработки информации, внимания, рабочей памяти, вербального восприятия, визуального восприятия, решения задач, социальных когниций [15, 42]. В подтвержденных исследованиях у больных шизофренией MCCB продемонстрировала превосходную ретестовую надежность, малое воздействие практики и сильную корреляцию с функциональными нарушениями в повседневной жизни [25].

Burdick et al. (2011) провели оценку пригодности использования MCCB в клинических исследованиях БАР и обнаружили, что эта батарея в основном была эффективна среди популяции с нетяжелыми нарушениями [9]. Пациенты с БАР значительно хуже выполняли тесты в сравнении со здоровой контрольной группой по всем доменам, кроме решения задач и социальных когниций. В этом исследовании (N = 80) результаты были схожи у эутимных лиц и у больных со средней тяжестью симптомов. Исследование также показало, что не все субтесты MCCB достаточно чувствительны, чтобы выявлять минимальные когнитивные нарушения, характерные для больных без психотических проявлений. Например, уровень нарушений вербальной памяти по результатам теста Хопкинса на способность к вербальному обучению (HVLT) был меньше, чем по результатам более сложного – Калифорнийского теста на слухоречевую память (CVLT) [9].

Хотя MCCB является наиболее часто используемой нейрокогнитивной батареей тестов при шизофрении, были разработаны более специфичные батареи для оценки когнитивных нарушений. Одной из них является краткая оценка когнитивных функций при аффективных расстройствах (BAC-A) [23]. BAC-A состоит из восьми субтестов, которые оценивают домены психомоторной скорости, внимания, вербальной памяти, рабочей памяти, беглости речи, логического мышления и решения задач, эмоциональное ингибирование и аффективную интерференцию. С помощью данной батареи тестов можно эффективно анализировать когнитивные функции при БДР. В настоящее время батарея тестируется в нескольких непрерывных исследованиях этого расстройства. Тем не менее, в ней отсутствуют тесты для оценки социальных когниций.

Чувствительность отдельных тестов когнитивного дефицита у пациентов с БДР была определена в метаанализе данных 22 исследований, которые в общей сложности сравнивали 955 пациентов с БДР и 7664 здоровых человека [31] (таблица). Большинство из проанализированных диагностических подходов можно использовать в качестве валидных инструментов оценки выраженности когнитивного дефицита при БДР.

Когнитивная дисфункция как новая цель в лечении БДР

Когнитивная дисфункция в настоящее время активно изучается в качестве новой цели лечения БДР. Douglas и Porter (2009) выявили улучшение когнитивных функций больных БДР на фоне лечения антидепрессантами [12]. В исследованиях Herrera-Guzman et al. (2010) было установлено улучшение исходных показателей эпизодической и рабочей памяти, а также обработки информации и исполнительных функций на фоне приема эсциталопрама и дулоксетина [20, 21]. Анализируя результаты влияния селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) на когнитивное функционирование больных с БДР, McIntyre et al. (2015) пришли к выводу, что улучшение когниций на фоне приема перечисленных групп антидепрессантов опосредовано уменьшением аффективных симптомов.

Расшифровка ряда нейробиологических механизмов, лежащих в основе когнитивных нарушений при БДР, выявила ряд мишеней для разработки новых антидепрессантов. В этой связи особый интерес представляет вортиоксетин (Бринтелликс) – инновационный антидепрессант, открывающий новые возможности в лечении БДР, основанные на нейробиологии когнитивной дисфункции.

Вортиоксетин – мультимодальный антидепрессант, к первичным фармакодинамическим эффектам которого относятся блокада белка-переносчика серотонина, полный агонизм к 5-НТ1А-рецепторам серотонина, а также полный антагонизм к 5-НТ1D-, 5-НТ3-, 5-НТ7- и частичный агонизм к 5-НТ1В-рецепторам [5, 49].

Блокада вортиоксетином транспортера серотонина приводит к повышению синаптической концентрации серотонина, десенситизации пре- и постсинаптических 5НТ1А-рецепторов, а также усилению экспрессии BDNF. С этим связан ряд клинических эффектов препарата: антидепрессивный, противотревожный, прокогнитивный, снижение обсессивности и компульсивности, уменьшение суицидальности.

Агонизм препарата к 5НТ1A-ауторецепторам проявляется антидепрессивным, анксиолитическим эффектом, уменьшением агрессивности, повышением социальной активности. Агонизм к гетерорецепторам 5НТ1А повышает высвобождение дофамина в префронтальной коре, что улучшает когнитивное функционирование, снижает ангедонию.

Благодаря блокаде 5-НТ3-рецепторов неокортекса вортиоксетин снимает ингибирующие ГАМК-ергические влияния на основные медиаторные системы, играющие роль в организации когниций, а именно глутамат-, ацетилхолин-, дофамин-, норадреналинергическую [2]. Дополнительные прокогнитивные эффекты препарата также связывают с блокадой неокортикальных 5-НТ7-рецепторов.

Эффекты вортиоксетина исследовались в большом количестве преклинических и клинических испытаний. Так, препарат повышал уровни серотонина, норадреналина, дофамина и ацетилхолина в префронтальной коре у крыс, что сопровождалось улучшением выполнения когнитивных тестов [39].

Вортиоксетин, в отличие от эсциталопрама, стимулировал глутаматную нейротрансмиссию и препятствовал ингибированию серотонином нейронов гиппокампа [11]. При этом вортиоксетин усиливал долговременную потенциацию (LTP). LTP представляет собой одну из форм синаптической пластичности и клеточную модель процесса обучения и памяти. Она заключается в усилении синаптической передачи между двумя нейронами, сохраняющемся на протяжении длительного времени после воздействия на синаптический проводящий путь. Кроме гиппокампальных, вортиоксетин активирует пирамидные глутаматные нейроны префронтальной коры [45].

Сравнительный анализ ЭЭГ крыс, получавших вортиоксетин, эсциталопрам, дулоксетин и плацебо, показал, что только вортиоксетин, в отличие от компараторов, повышал уровень бодрствования/внимания и модулировал кортикальные сети, вовлеченные в когнитивные процессы [48].

Вортиоксетин в большей степени, чем флуоксетин, усиливал ветвление дендритов нейронов гиппокампа. При этом препарат достоверно активировал ряд генов, участвующих в процессах нейропластичности в нейронах префронтальной коры [13].

Назначение вортиоксетина достоверно улучшало эпизодическую память у крыс в отличие от плацебо [40]. Данный когнитивный эффект был сопоставим и даже недостоверно превышал таковой у донепезила, ингибитора ацетилхолинэстеразы, препарата выбора при большинстве нейрокогнитивных заболеваний.

Вортиоксетин восстанавливал возраст-зависимый дефицит памяти у крыс. Эффективность вортиоксетина достоверно превосходила плацебо и флуоксетин, а по уровню выполнения специфических тестов возрастные животные практически достигали результатов молодых особей. При этом вортиоксетин, в отличие от флуоксетина, восстанавливал экспрессию генов, отвечающих за синтез различных нейропластических белков [30].

Клиническую эффективность вортиоксетина изучали в нескольких контролируемых испытаниях. Не вдаваясь в подробности дизайнов, следует остановиться на двух наиболее значимых.

В двойном слепом контролируемом плацебо исследовании REVIVE проводили сравнение антидепрессивной эффективности гибких доз вортиоксетина (10-20 мг/сут) с агомелатином (25-50 мг/сут) у пациентов с БДР (≥ 18 и ≤ 75 лет), которые имели недостаточный ответ на монотерапию СИОЗС/ИОЗСН. Переключение на вортиоксетин привело к значительному и клинически значимому улучшению состояния пациентов в сравнении с агомелатином [38].

FOCUS – большое рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо исследование влияния вортиоксетина на когнитивные нарушения у пациентов с БДР. Вортиоксетин в дозе 10 мг/сут и 20 мг/сут был значительно эффективнее, чем плацебо, в первичной точке оценки когнитивных функций. Он достоверно улучшал исполнительное функционирование, скорость обработки, внимание и память [34].

Важно также отметить, что позитивный эффект вортиоксетина на когнитивные функции является преимущественно прямым, по сравнению с непрямым эффектом, связанным с уменьшением депрессивных симптомов. Этим вортиоксетин существенно отличается от дулоксетина, прокогнитивные эффекты которого преимущественно были обусловлены непрямыми воздействиями [22].

Кроме мощного антидепрессивного и прокогнитивного эффекта вортиоксетина доказано также его позитивное влияние на качество жизни и повседневное функционирование у различных контингентов пациентов с БДР, включая людей пожилого возраста [4, 7].

В систематическом обзоре кратковременных и длительных исследований безопасности вортиоксетина подчеркивается хорошая переносимость препарата и низкий уровень побочных эффектов [24].

Выводы

В заключение хотелось бы отметить, что когнитивная дисфункция является неотъемлемым фенотипическим проявлением БДР. Клиническая структура когнитивной дисфункции при БДР позволяет отнести ее к расстройствам, связанным с нарушением работы префронтальных церебральных систем. Она имеет решающее значение для функционирования данного контингента пациентов как в период обострения, так и во время ремиссии. Своевременное выявление и лечение когнитивных нарушений у пациентов с депрессией имеет важное значение для улучшения прогнозов.

Вортиоксетин (Бринтелликс) – инновационный антидепрессант с мультимодальным действием. Он модулирует функцию ряда 5-НТ-рецепторов и ингибирует обратный захват серотонина, усиливает трансмиссию 5-НТ, норадреналина, дофамина, глутамата и ацетилхолина в мозге, а также нейропластические процессы. Препарат сочетает в себе характеристики мощного антидепрессанта с дополнительными возможностями прямой коррекции когнитивных нарушений.

Список литературы находится в редакции