Эсциталопрам в лечении социального тревожного расстройства

Социальное тревожное расстройство – преимущественно длительное патологическое состояние, симптомы которого, как правило, впервые возникают в подростковом возрасте. Данное заболевание является одним из наиболее распространенных видов тревожных расстройств и может приводить к существенным функциональным нарушениям. Своевременная диагностика и адекватное лечение социального тревожного расстройства по-прежнему остаются актуальной проблемой современного общества.

Одним из препаратов, который может быть рекомендован для лечения социального тревожного расстройства, является эсциталопрам. Чтобы оценить эффективности применяемых доз эсциталопрама David S. Baldwin et al. провели анализ данных трех рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследований у пациентов с социальным тревожным расстройством. Результаты были представлены в статье «Efficacy of escitalopram in the treatment of social anxiety disorder: A meta-analysis versus placebo», опубликованной в журнале European Neuropsychopharmacology (2016; 26: 1062-1069).

Годовая динамика заболеваемости социальным тревожным расстройством (СТР) составляет 1,1-4,4 % (Wittchen et al., 2011), а по некоторым данным около 4,5 % (Kessler et al., 2005), пожизненная – 12,1 % (Kessler et al., 2005). У пациентов с данным заболеванием появляется страх социальных взаимодействий, страх выполнять действия при наблюдении окружающих и страх публичных выступлений. В связи с этим у них часто возникают трудности с трудоустройством, обучением и адаптацией в обществе (de Menezes et al., 2011).

Принимая во внимание затяжной характер течения заболевания и низкую вероятность спонтанной ремиссии, рекомендовано раннее начало лечения.

Эсциталопрам – селективный антидепрессант из числа ингибиторов обратного захвата серотонина (Owens et al., 2001). Его эффективность была продемонстрирована как у пациентов, наблюдающихся в специализированных медицинских учреждениях, так и в учреждениях общей медицинской практики (Kennedy et al., 2009). Показатели эффективности эсциталопрама и его хорошая переносимость обуславливают положительное соотношение польза/риск (Baldwin et al., 2007).

Материалы и методы исследования

Авторами анализа были проведены многочисленные поисковые запросы в таких базах данных, как MEDLINE (1966 – октябрь 2015 г.), EMBASE (1998-2015 гг.) и Cochrane Collaboration (1980 – октябрь 2015 г.) по следующим ключевым словам: «эсциталопрам», «плацебо», «рандомизированные контролируемые исследования» и «социальное тревожное расстройство». В списке источников найденных публикаций были обнаружены дополнительные исследования на разных языках. В регистре контролируемых клинических испытаний и базе данных контролируемых испытаний компьютерной поисковой информационной службы научных проектов Национального института здоровья (CRISP) (1972-2015 гг.) были также найдены неопубликованные исследования.

Участники

В исследование были включены пациенты, состояние которых соответствовало критериям впервые диагностированного генерализованного СТР согласно DSM-IV, в возрасте от 18 лет и старше. Исходные показатели участников исследования составляли: ≥ 70 баллов по шкале социальной тревоги Лейбовица (LSAS) (Lader et al., 2004; Kasper et al., 2005) или ≥ 60 по шкале LSAS-J (японская версия LSAS), а также ≥ 4 баллов по шкале общего клинического впечатления о тяжести состояния (CGI-S). Пациенты исключались из исследования, если их исходный показатель по шкале оценки депрессии Монтгомери–Асберга (MADRS) был ≥ 18 (Lader et al., 2004); MADRS > 19 (Kasper et al., 2005) или MADRS ≥ 15 (Asakura et al., 2016a). Критериями исключения из исследования также являлись: серьезные сопутствующие патологии или злоупотребление алкоголем и другими веществами; клинически значимые патологии, выявленные при первичном медицинском осмотре на электрокардиограмме или при проведении лабораторных исследований (Lader et al., 2004; Kasper et al., 2005); гиперчувствительность к циталопраму или эсциталопраму (Asakura et al., 2016a); применение перед началом исследования лекарственных препаратов для лечения сопутствующей патологии или препаратов без назначения. К дополнительным критериям исключения относились: другое психическое расстройство (маниакальный эпизод, биполярное аффективное расстройство, шизофрения); возможный высокий риск суицида; предполагаемая неспособность выполнять предписания протокола; наличие иного заболевания, которое может влиять на ход лечения, принятого в исследование пациента.

Показатели эффективности

Основным показателем эффективности в каждом из трех исследований было количество баллов по шкале LSAS. Первичная конечная точка данного метаанализа – рассчитанная разница по сравнению с плацебо в общем количестве баллов по шкале LSAS на 12 неделе. Вторичными критериями оценки являлись разница по сравнению с плацебо в показателях шкалы оценки тяжести заболевания CGI-S на 12 неделе и наличие ответа на лечение (CGI-S ≤ 2).

Результаты исследования

Общее количество пациентов в трёх исследованиях насчитывало 1615 человек, которые были разделены на группы приема эсциталопрама (n = 1076) и плацебо (n = 539). В статистический анализ всех рандомизированных пациентов (ITT) были включены 1589 участников, при этом группа приема эсциталопрама насчитывала 1061, а плацебо – 537 человек. Соотношение мужчины/женщины примерно 1:1 (44,8 % и 55,2 % соответственно). Средний возраст пациентов составлял 36 лет, у которых дебют СТР произошел приблизительно в 18 лет, средняя продолжительность заболевания – 18 лет. Среднее значение общего количества баллов по шкале LSAS в начале исследования – 95,1, а среднее значение по шкале CGI-S – 4,8 (что указывает на выраженное заболевание), также характерным был низкий уровень депрессивных симптомов (среднее значение общего количества баллов по шкале MADRS – 6,1). Все исследования были рандомизированы без стратификации, исходные показатели групп лечения не имели статистически значимой разницы.

Эффективность лечения в двойном слепом режиме после 12 недель

При всех дозировках эсциталопрама была достигнута существенная разница в результатах лечения по сравнению с плацебо. Снижение количества баллов по шкале LSAS по сравнению с плацебо при дозе эсциталопрама 5 мг/сут составляло 9,2; 10 мг/сут – 4,6; 20 мг/сут – 10,1; 10-20 мг/сут – 7,29. Соответственно снижение по шкале CGI-S для пациентов, принимавших эсциталопрам в дозе 5 мг/сут, составило 0,55; 10 мг/сут – 0,26; 20 мг/сут – 0,48; 10-20 мг/сут – 0,29.

Эффективность лечения в двойном слепом режиме в конце 24-й недели

Не смотря на то что в одном из исследований (Lader et al., 2004) предварительно выбранной конечной точкой являлась 12-я неделя, пациенты были на двойном слепом режиме лечения 24 недели. Снижение количества баллов по шкале LSAS по сравнению с плацебо по окончанию этого периода для пациентов, принимавших эсциталопрам в дозе 5 мг/сут, составляло 10,5 баллов; 10 мг/сут – 7,45; 20 мг/сут – 15,1. Снижение баллов по шкале CGI-S для эсциталопрама в дозе 5 мг/сут – 0,42; 10 мг/сут – 0,47; 20 мг/сут – 0,88.

Ответ на лечение на 12-й неделе

В каждой группе лечения уровни ответа составляли: 41,2 % для группы плацебо и 60,8 % для эсциталопрама в дозе 5 мг/сут; 37,8 % − плацебо и 48,0 % для эсциталопрама в дозе 10 мг/сут; 41,2 % – плацебо и 54,9 % для эсциталопрама в дозе 20 мг/сут; 41,2 % – плацебо и 54,2 % для эсциталопрама в дозе 10-20 мг/сут. Преимущество над плацебо было существенным для всех дозировок эсциталопрама во всех трёх исследованиях и варьировало от 10,2 до 20,8 %. Количество больных, которых необходимо было пролечить (NNT), варьировало от 5 до 10 в каждом исследовании. В метаанализе при дозе эсциталопрама 5 мг/сут NNT = 6; 10 мг/сут – 9; 20 мг/сут – 6.

Показатели досрочного выхода из исследования

Общий показатель досрочного прекращения участия в исследовании составлял 17,3 % для всех дозировок эсциталопрама, и 17,1 % для плацебо. При этом для эсциталопрама в дозе 5 мг – 17,4 %, плацебо – 23,5 %; эсциталопрама в дозе 10 мг – 16,21 %, плацебо – 16,6 %; эсциталопрама в дозе 20 мг – 16,8 %, плацебо – 16,6 %. Средний показатель досрочного выхода из исследования вследствие нежелательных явлений составлял 8,1 % для всех дозировок эсциталопрама, и 4,6 % – для плацебо. По группам: для эсциталопрама в дозе 5 мг – 4,8 %, плацебо – 6,0 %; эсциталопрама в дозе 10 мг – 7,9 %, плацебо – 4,7 %; эсциталопрама в дозе 20 мг – 9,4 %, плацебо – 4,7 %. В исследовании с гибким режимом дозирования общий показатель досрочного прекращения участия в исследовании для эсциталопрама в дозе 10-20 мг составил 19,9 % и 18,1 % для плацебо; показатель досрочного исключения из исследования вследствие нежелательных явлений составил 8,8 % и 4,5 % соответственно.

Обсуждение

Принципиальным открытием, полученным в результате данного метаанализа, стало то, что активный препарат показывал большую эффективность по сравнению с плацебо при оценке по поддшкале тревоги шкал LSAS и CGI в конечных точках исследования.

Клиническая значимость полученных результатов выражена в снижении показателей шкалы LSAS на 20-30 % от первоначальных, которое было определено как клинически значимое (Hansen et al., 2008). Среднее снижение этих показателей в данном метаанализе составляло 41,0 % для эсциталопрама в дозе 5 мг/сут, 33,0 % − 10 мг/сут, 38,6 % − 20 мг/сут и 27,8 % − плацебо. Это сопоставимо со средним снижением показателей шкалы LSAS-J на 33,3 % по сравнению с плацебо (24,4 %), полученным в 10-недельном исследовании применения флувоксамина (150-300 мг) у 273 пациентов с СТР (Asakura et al., 2007).

Выявленные при приёме эсциталопрама изменения по шкале LSAS (от 4 до 10 баллов) были статистически значимы для всех трёх дозировок. Ответ на лечение составил 37,8-41,2 % для группы приема плацебо и был практически одинаковым во всех исследованиях и 48,0-62,0 % – при приёме эсциталопрама в зависимости от дозировки. Это коррелирует с клинически значимой разницей в 16 % и более по сравнению с плацебо, определенной в исследованиях у пациентов с большым депрессивным расстройством при терапии антидепрессантами (Melander et al., 2008).

В открытой фазе 12-недельного исследования по предотвращению рецидива с применением эсциталопрама в дозе 10-20 мг (n = 517) количество баллов по шкале LSAS уменьшилось на 46,6 – с 94,8 первоначальных до 48,2 (Montgomery et al., 2005). В тоже время у 70 % пациентов до 12-й недели исследования доза эсциталопрама была увеличена до 20 мг. Прием обеих доз эсциталопрама продемонстрировал значительно более низкие уровни рецидивов по сравнению с соответствующей группой плацебо. В другом исследовании с гибким режимом дозирования (Kasper et al., 2005) средняя доза эсциталопрама на 12 неделе составляла 17,6 мг, при этом 76 % пациентов принимали препарат в дозе 20 мг/сут.

Проводились также открытые исследования по изучению эффективности эсциталопрама при СТР. В одном большом открытом исследовании с гибким режимом дозирования (10-20 мг/сут, n = 158) 81,0 % пациентов завершил курс лечения эсциталопрамом длительностью 52 недели (Asakura et al.). Количество баллов по шкале LSAS-J изменилось с 95,3 до 49,9, при этом 68,4 % пациентам увеличили дозировку эсциталопрама с 10 до 20 мг/сут. В малом (n = 29) 12-недельном открытом исследовании, в котором пациентам с устойчивым к лечению СТР был назначен эсциталопрам в дозе 10-20 мг, количество баллов по шкале LSAS снизилось на 29,2 – от первоначальных 62,4 до 33,2 (Pallanti et al., 2006).

Результаты ещё одного небольшого (n = 14) 12-недельного открытого исследования, в котором пациенты принимали эсциталопрам в дозе 10-20 мг, продемонстрировали снижение показателей по шкале LSAS c 83,6 до 57,8 (на 25,8) со значительным улучшением у пациентов с генотипом A10/A10, который, как считается, имеет связь с повышенной экспрессией гена, кодирующего белок-переносчик дофамина (Warwick et al., 2012).

В третьем небольшом 12-недельном открытом исследовании (n = 39) с использованием эсциталопрама в дозировке 10-30 мг у пациентов с СТР показатели по шкале LSAS уменьшились на 24,2 единицы (с 76,8 до 52,6), при этом у 20 из 28 больных (71,4 %) наблюдался терапевтический ответ (CGI-I ≤ 2) на лечение (Pelissolo et al., 2013).

При сравнении фармакологического лечения и психотерапии по величине достигнутого эффекта и по отношению к контролю было установлено, что медикаментозная терапия ассоциируется со значительно более высокими средними показателями эффективности, нежели психотерапия (Bandelow et al., 2015). Тем не менее выбор фармакотерапии должен происходить не только с учетом эффективности, но и возможных побочных эффектов, противопоказаний и взаимодействий (Baldwin et al., 2014). Общий показатель досрочного прекращения участия в исследовании при лечении эсциталопрамом пациентов с СТР в трёх исследованиях был сопоставим с плацебо, показатель досрочного прекращения участия в исследовании в связи с развитием нежелательных явлений для всех дозировок эсциталопрама составил 4,8-9,4 %, а для плацебо – 4,5-6,0 %.

Выводы

Таким образом, результаты представленного метаанализа свидетельствуют о том, что все дозировки эсциталопрама (5, 10 и 20 мг/сут) более эффективны, чем плацебо при оценке по шкалам LSAS и CGI. При этом оценивались как изменение состояния пациентов по сравнению с исходным уровнем, так и количество ответивших на лечение.

С учетом небольшого процента случаев отмены препарата из-за побочных эффектов можно сделать вывод, что эсциталопрам имеет благоприятное соотношение польза/риск для применения его у пациентов с СТР.

Подготовила Лариса Калашник