скрыть меню

Сравнительная эффективность и безопасность леветирацетама и карбамазепина в качестве монотерапии парциальных припадков

 

 

Эпилепсия – хроническое заболевание, которое характеризуется возникновением в течение жизни дух и более повторяющихся судорожных припадков церебрального генеза. В связи с разнообразием заболеваний, сопровождающихся судорожным синдромом, необходима тщательная дифференциальная диагностика и подбор рациональной фармакотерапии. Основной задачей противоэпилептического лечения является полный контроль над припадками при отсутствии клинически значимых побочных эффектов терапии. Swaroop et al. в статье «Efficacy and Safety of Levetiracetam and Carbamazepine as monotherapy in partial seizures», опубликованной в журнале Epilepsy Research and Treatment (2015; Vol. 2015, Article ID 415082, р. 6 ), представили результаты сравнительного исследования эффективности и безопасности леветирацетама и карбамазепина при парциальной эпилепсии.

Предполагаемая средняя распространенность эпилепсии составляет 6,8 случаев на 1 тыс. населения в США, 5,5 – в Европе и от 1,5 до 14 – в странах Азии. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международной лиги по борьбе с эпилепсией (ILAE) 34 из 50 млн людей, страдающих эпилепсией, живут в развивающихся странах. Из них 80% не получают необходимое лечение (Thomas et al., 2005). Подсчитано, что в Индии с населением более 1,23 млрд человек около 6-10 млн людей страдают эпилепсией, что составляет приблизительно 1/5 от общего числа больных эпилепсией (Gourie-Devi et al., 2003). Приступы эпилепсии классифицируют на парциальные и генерализованные (Maguire et al., 2012). Парциальные судорожные припадки возникают в обособленных, зачастую небольших очагах коры головного мозга одного полушария. Около 2/3 впервые диагностированных случаев эпилепсии являются парциальными или вторично генерализованными. Лечение зависит от правильного определения типа судорожных припадков и эпилептического синдрома (Simon, 2010).

Основной и наиболее эффективный метод лечения эпилепсии – фармакологическая терапия противоэпилептическими препаратами (ПЭП). Оптимальный подбор препарата очень важен, поскольку эта патология ассоциируется с повышенной частотой осложнений, летальными исходами и неожиданными смертельными исходами без очевидных морфологических или патологических причин (Simon, 2010). При выборе ПЭП учитывается этиология болезни, эффективность и переносимость действующего вещества, а также и индивидуальные особенностей пациента (Simon, 2010). Варианты терапии ПЭП включают как применение давно известных ПЭП (карбамазепин, этосуксимид, фенитоин, фенобарбитал, примидон и вальпроевая кислота), так и более новых препаратов (леветирацетам, фелбамат, габапентин, лакосамид, ламотриджин, окскарбазепин, прегабалин, руфинамид, тиагабин, топирамат, вигабатрин и зонисамид) (LaRoche, 2007). Карбамазепин предпочтителен при лечении парциальных припадков. Однако следует учесть и его недостатки: необходимость частого приёма, дозозависимые побочные эффекты и взаимодействие с другими препаратами.

В последнее время леветирацетам стал одним из наиболее часто назначаемых препаратов для лечения парциальных припадков. Среди его преимуществ: приём два раза в сутки, лучший профиль безопасности, меньшая степень взаимодействия с другими препаратами и отсутствие необходимости измерения концентрации в сыворотке крови. Эти факторы фармакологического профиля делают леветирацетама достойным ПЭП первой линии или дополнительной терапии при эпилептических припадках (Brodie et al., 2007; Perry et al., 2008).

Материалы и методы

Было проведено рандомизированное, проспективное открытое сравнительное исследование в режиме монотерапии, в которое были включены пациенты в возрасте от 18 до 60 лет с впервые диагностированными фокальными судорожными припадками с/без вторичной генерализации. В исследования не включались беременные и кормящие грудью женщины, пациенты с другими видами припадков, аурой или бессудорожными припадками, пациенты с симптоматическими припадками, проявляющимися в течение 14 дней после острого поражения мозга (инсульт), пациенты с психиатрическими заболеваниями в анамнезе.

Было набрано две группы пациентов по 30 человек в каждой. Первой группе был назначен леветирацетам в таблетках, в дозе 1000-3000 мг/сут, вторая группа принимала карбамазепин в таблетках по 400-1200 мг/сут. Начальная минимальная доза составляла 500 мг леветирацетама и 200 мг карбамазепина в сутки в два приёма после еды с дальнейшим титрованием и контролем судорожных припадков. Если контроль над припадками не достигался, то дозу леветирацетама увеличивали на 500 мг в два приёма в сутки каждые две недели до максимальной – в 3000 мг. Подобным образом поступали и с дозой карбамазепина: увеличивали на 200 мг в сутки до максимальной – 1200 мг. В случае если после титрования дозы контроль над припадками всё ещё не был достигнут, пациенту назначалась дополнительная терапия в зависимости от клинической ситуации, и он исключался из исследования.

Все участники исследования получили дневники, в которых фиксировали любые побочные явления. Контрольные осмотры проводились на 4, 12 и 26-й неделе после начала терапии. Во время контрольного посещения участников тщательно обследовали, записывали историю их припадков на фоне приёма ПЭП и любые побочные явления. Перед началом лечения и после 26 недель терапии оценку состояния проводили с помощью опросника качества жизни больных эпилепсией (QOLIE-10) (Cramer, 1996). Данный опросник включает 7 разделов:

1) беспокойство по поводу припадков;

2) общее качество жизни;

3) эмоциональное равновесие;

4) когнитивные функции;

5) энергичность или утомляемость;

6) эффекты приёма препаратов: физические и психологические эффекты;

7) социальное функционирование.

Исходные демографические данные, показатели эффективности и побочные эффекты были подвергнуты описательному (дескриптивному) статистическому анализу и выражены в виде «среднее значение показателя ± среднеквадратическое отклонение» либо частота или проценты. Показатели QOLIE-10 также были выражены в виде «среднее значение ± среднеквадратическое отклонение». Статистическая значимость была определена как p < 0,05.

Результаты исследования

Всего для исследования было осмотрено 79 человек. Из них 60 (75,6%) участников, соответствовавших критериям включения, были рандомизированы на две исследуемые группы. Далее приведены итоги полученных результатов.

Характеристики пациентов и демографический профиль

Из 30 участников в группе приёма карбамазепина было 17 мужчин и 13 женщин. В группе приёма леветирацетама – 13 мужчин и 17 женщин. Возраст мужчин в группе, принимавшей карбамазепин, составлял 30,70±2,44 года, в группе, принимавшей леветирацетам – 22,62±1,152 года, возраст женщин – 29,31±2,44 и 28,18±2,553 соответственно. Индекс массы тела (ИМТ) в группе приёма карбамазепина составил 22,56±0,41 кг/м2, а в группе приёма леветирацитама – 21,49±0,41 кг/м2. Таким образом, между двумя группами не было существенной разницы в возрасте и ИМТ.

Эффективность терапии

В группе приёма леветирацетама два участника выбыли из исследования – один не явился на контрольные посещения, а у другого наблюдались побочные эффекты. В группе приёма карбамазепина двое участников выбыли из исследования в связи с побочными эффектами. Следовательно оценка эффективности проводилась у 28 участников в обеих группах.

На 4 неделе в припадки прекратились у 85,72%. На 12 неделе наблюдения в группе приёма карбамазепина, припадки прекратились у 89,29%, а в группе приёма леветирацетама – у 93,34%. 22 пациента (78,57%), принимавших леветирацетам, и 20 (71,42%) в группе приёма карбамазепина не отмечали припадков минимум в течение 6 месяцев во время приёма препарата.

Безопасность терапии

У 36,66% пациентов, принимавших карбамазепин, и 40% из группы приёма леветирацетама отмечалось наличие хотя бы одного побочного эффекта. 1 участник (3,33%), принимавший леветирацетам отказался от приёма препарат из-за побочных эффектов в виде тошноты и рвоты, а 2 участника (6,66%) прекратили терапию из-за побочных эффектов в виде головокружения и тошноты. В группе пациентов, принимавших леветирацетам, 5 участников отмечали изменения в поведении (агрессивность), 1 – склонность к суициду, у 3 была повышенная тревожность, 3 отмечали увеличение продолжительности сна, 2 участника набрали 3-5 кг веса в течение 3 месяцев, у 2 появились запоры. Среди других побочных явлений были: головокружение, уменьшение длительности сна, тошнота, кожный зуд, рвота. В группе приёма карбамазепина 6 участников отмечали сонливость, а 4 − головокружение. Среди других побочные эффектов были запоры, кожный зуд, плохая концентрация, тошнота и рвота.

Оценка качества жизни

В клинической практике шкала QOLIE-10 имеет диапазон от 0 до 100. Общее количество баллов менее 50 указывает на низкое качество жизни, 50-70 – оптимальное, более 70 – хорошее. Оценка качества жизни проводилась у участников обеих групп в начале исследования и после 24 недель. Количество баллов по шкале оценки качества жизни у пациентов в группе приёма карбамазепина в начале исследования составляло 31,14±1,83, а в группе приёма леветирацетама – 29,76±1,71. На 26 неделе количество баллов по шкале QOLIE-10 в группе приёма карбамазепина насчитывало 58,41±1,89, а в группе приёма леветирацетама – 64,58±2,02, при этом разница была статистически значимой (p = 0,0303; p < 0,05).

Обсуждение

При монотерапии фокальных припадков у взрослых рекомендуется широкий перечень ПЭП, в том числе и первой линии (карбамазепин). Даже не смотря на то, что карбамазепин обладает большим количеством побочных эффектов и часто плохо переносится, в течение многих лет он считался «золотым стандартом» среди препаратов для лечения фокальных припадков.

В 2013 г. ILEA опубликовала обзор исследований по терапии эпилепсии, в котором была предоставлена информация о том, что новые противоэпилептические препараты, такие как леветирацетам и зонисамид имеют 1-2-й уровень доказательности для использования их в качестве монотерапии. Это основано на данных клинических исследований, показавших не меньшую эффективность этих препаратов при сравнении с карбамазепином для достижения 6-месячной ремиссии (Thomas et al., 2005; Rosenow et al., 2012). На сегодняшний день в мире проведено лишь несколько исследований по сравнению эффективности и переносимости леветирацетама и карбамазепина в качестве монотерапии при фокальных припадках.

Демографический профиль

Особенностью описанного исследования стало включение более молодых участников, возраст которых – 27±2,62 лет. В этом заключается отличие от предыдущих исследований, которые проводились в Великобритании, США, Германии, где возраст исследуемых варьировал от 35 до 40 лет.

Критерии эффективности

Основным критерием эффективности терапии был уровень прекращения припадков. В соответствие с ILAE, прекращением припадков можно считать ситуацию, при которой во время лечения интервал без припадков в три раза превосходит наиболее длительный интервал без припадков, который наблюдался до лечения за прошедший год (Rosenow, 2012). В этом исследовании оценивали отсутствие припадков на 4, 12, 26-й неделях, а также после 6 месяцев лечения. Для сравнения, в исследовании LaLiMo оценка проводилась на 6, 16 и 26-й неделях (Rosenow, 2012).

До начала лечения в группе приёма леветирацетама частота припадков составляла 4,2±0,65 в месяц, что было выше, чем в группе приём карбамазепина (2,83±0,19). После 4-й недели терапии уровень прекращения припадков составлял 85,72% для обеих групп. Поскольку частота припадков до лечения была более высокой в группе пациентов, принимавших леветирацетам, прекращение приступов было более выражено в этой группе. Подобным образом в исследовании LaLiMo после 6 недель лечения в группе приёма леветирацетама прекращение судорожных припадков наступило у 83,6%, а в группе приёма ламотриджина – у 79,8% (p = 0,47). В данном исследовании в обеих группах прекращение приступов наступило в большинстве случаев. Причиной такого результата может быть более строгое соблюдение режима приёма лекарственных средств (лучшая приверженность к лечению). На 12-й неделе терапии в группе приёма леветирацетама припадки прекратились у 93,34%, в то время как в группе приёма карбамазепина – у 89,29%. Для сравнения, в исследовании LaLiMo на 16-й неделе поддерживающей терапии припадки прекратились у 51,9% в группе приём леветирацетама и в 55,7% – в группе пациентов, принимавших ламотриджин. Также были зафиксированы рецидивы судорожных припадков в промежутке между 6-й и 16-й неделями, что может быть результатом нарушения пациентами режима приёма препаратов (Rosenow, 2012). И наоборот, результаты, полученные в данном исследовании, могут свидетельствовать о лучшей приверженности к лечению в обеих группах.

В большинстве сравнительных исследований леветирацетама и карбамазепина основным критерием эффективности считается уровень прекращения припадков на 6-м и 12-м месяцах лечения. Например, Perry et al. в сравнительном исследовании леветирацетама и карбамазепина в качестве монотерапии при парциальной эпилепсии критерием эффективности считал прекращение припадков спустя 6, 12 и 24 месяца лечения. Поскольку это было ограниченное во времени академическое исследование, у авторов настоящего исследования не было возможности наблюдать за участниками в длительной перспективе.

Конечный критерий эффективности лечения был рассчитан по прекращению припадков в конце 6-го месяца исследования. Для группы приёма карбамазепина этот показатель составлял 71,42%, а для группы, принимавшей леветирацетам, – 78,57%. В исследовании Perry et al. уровень прекращения припадков в конце 6 месяца составил 73% в группе приёма леветиравцетама и 65% – в группе приёма карбамазепина. Аналогично в исследовании KOMET авторы сравнивали леветирацетам и карбамазепин при впервые диагностированной фокальной эпилепсии; прекращение припадков на 6 месяц при применении карбамазепина наблюдалось у 62% участников, что сравнительно выше, чем при применении леветирацетама, где этот показатель составлял 57,5%. Следует отметить, что статистически значимой разницы в эффективности не было ни в одном из приведенных исследований (Trinka, 2013). В исследовании Brodie et al. первичной конечной точкой эффективности был показатель прекращения припадков спустя 6 месяцев лечения. Он составлял 73% у пациентов, принимавших леветирацетам, и 72,8% – у пациентов, принимавших карбамазепин, что свидетельствует о практически одинаковой эффективности в обеих группах (Brodie, 2007).

Ни один препарат не показал более высокую эффективность, чем карбамазепин в рандомизированном прямом сравнительном исследовании при впервые диагностированной эпилепсии с парциальными или генерализованными тонико-клоническими судорожными припадками. Хотя результаты большинства исследований дают основание предполагать, что новые ПЭП сравнимы с препаратами предыдущих поколений.

Безопасность

В данном исследовании отмечалась хорошая переносимость как леветирацетама, так и карбамазепина в качестве начальной монотерапии. Лишь 6,66% пациентов, принимавших карбамазепин, и 3,33%, принимавших леветирацетам, выбыли из исследования из-за побочных эффектов. Количество выбывших из группы пациентов, принимавших карбамазепин, коррелирует с предыдущим исследованием, проведенным Brodie et al. (2007), в котором 19,2% пациентов из группы приёма карбамазепина и 14,4% – из группы приёма леветирацетама прекратили участие в исследовании из-за побочных эффектов. В данном исследовании побочные эффекты чаще наблюдались при приёме леветирацетама (40%), чем карбамазепина (36,66%), однако разница не была статистически значимой. Аналогично в исследовании KOMET, серьёзные побочные эффекты, ассоциированные с применением леветирацетама, составляли 13,7% по сравнению с карбамазепином (8,2%) (Trinka, 2013). В противоположность этому, в исследовании, проведенном Perry et al. (2008), было установилено наличие побочных эффектов у 70% пациентов, принимавших карбамазепин и у 40%, принимавших леветирацетам.

В настоящем исследовании участники группы приёма карбамазепина в основном отмечали побочные эффекты в виде увеличение продолжительности сна (20%) и головокружения (13,33%), что сходно с данными исследования, проведенного Perry et al., где 40% отмечали повышение продолжительности сна и 10% – головокружение. Два участника выбыли из исследования в течении 24 часов после начала терапии, но ни у одного из пациентов, принимавших карбамазепин, не наблюдалось серьёзных побочных эффектов.

В данном исследовании пациенты из группы приёма леветирацетама наиболее часто отмечали изменения в поведении в виде повышенной агрессивности, повышенной тревожности и суицидальных наклонностей. Подобным образом в исследовании Perry et al. леветирацетам ассоциировался с повышенной частотой изменений в поведении в виде раздражительности (30,5%). Многие клинические случаи обращают внимание на взаимосвязь между применением леветирацетама и повышением частоты изменений в поведении (Kumar, 2014; Aggarwal, 2011). Также в инструкции по применению леветирацетама указано, что препарат противопоказан пациентам с психиатрическими заболеваниями в анамнезе. Исследование по изучению профиля безопасности леветирацетама указывает на наличие у 13,3% пациентов, которые его принимали, поведенческих расстройств в виде возбуждения, враждебности, агрессивности, тревожности, апатии, эмоциональной лабильности и депрессии (Harden, 2001). В другом исследовании по клиническому применению леветирацетама также 33,33% пациентов отметили повышенную возбудимость или раздражительность после начала приёма препарата. 16,66% пациентов прекратили лечение из-за раздражительности (LaRoche, 2007).

В данном исследовании 2 пациента при приёме леветирацетама отмечали увеличение веса на 3-5 кг на протяжении 3 месяцев. В предыдущих исследованиях отмечалась связанная с приёмом леветирацетама потеря веса. В этой ситуации прибавка веса может коррелировать с улучшением качества жизни.

При длительном применении карбамазепина проявлялись побочные эффекты: лейкопения, гипонатриемия, нарушения метаболизма витамина D, агранулоцитоз и гепатит. Данное исследование не было достаточно длительным для того, чтобы оценить разницу в долгосрочных побочных эффектах приёма карбамазепина и леветирацетама. Однако результаты исследований, проведенных на сегодняшний день, свидетельствуют о хорошей переносимости препаратов при их длительном применении. Сообщалось о прекращении приёма препарата в связи с возросшей раздражительностью, но это было связано с наличием психических заболеваний в анамнезе (Keranen et al., 1983; Kang, 2013). Таким образом, долгосрочная монотерапия леветирацетамом выглядит предпочтительней, чем длительное применение карбамазепина. Чтобы избежать поведенческих побочных эффектов, при назначении необходимо подробно собирать анамнез у пациента для исключения психических заболеваний.

Качество жизни

Оценка качества жизни – относительно новая методика для оценки эффективности терапии с точки зрения пациента с эпилепсией. С помощью недавно проведенных исследований была предпринята попытка оценить степень влияния различных демографических и клинических факторов на общее качество жизни пациентов с эпилепсией (Thomas, 2005). В данном исследовании авторы оценивали качество жизни по шкале QOLIE-10 до и после лечения леветирацетамом и карбамазепином для изучения влияния этих препаратов. Количество баллов в группе приёма карбамазепина до начала терапии составляло 31,14 ± 1,83, а в группе приёма леветирацетама – 29,76 ± 1,71. После 6 месяцев терапии было зафиксировано статистически значимое увеличение количества баллов в обеих группах: в группе приёма карбамазепина – 58,41±1,89, а в группе приёма леветирацетама – 64,58±2,02 (p = 0,0302; p < 0,05). Таким образом, после 6 месяцев приёма леветирацетама, качество жизни пациентов значительно улучшилось. Это может быть связанно с тем, что частота прекращения припадков при приёме леветирацетама была выше, чем при приёме карбамазепина. Более высокая частота возникновения судорожных припадков может коррелировать с пониженным качеством жизни в группе пациентов, принимавших карбамазепин.

Выводы

Таким образом, в ходе исследования было выявлено, что эффективность леветирацетама в качестве монотерапии при парциальных судорожных припадках сравнима с карбамазепином. Оба препарата равноценно снижают частоту припадков по сравнению с таковой до лечения. Леветирацетам переносится так же хорошо, как и карбамазепин. Препараты обладают одинаковой частотой развития побочных эффектов. Авторы исследования пришли к выводу, что леветирацетам может безопасно использоваться в качестве монотерапии парциальной эпилепсии.

Подготовила Лариса Калашник

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2016 Год

Содержание выпуска 2-1, 2016

Содержание выпуска 10 (84), 2016

Содержание выпуска 8 (82), 2016

  1. О.А. Левада, А.С. Троян

  2. Т.Н. Слободин, Г.А. Старовойтова, П.Л. Шупика

  3. О.О. Хаустова

  4. М.М. Орос, В.В. Симулик

  5. С.В. Попович, И.В. Яцык

Содержание выпуска 7 (81), 2016

  1. Л.А. Гасан

  2. К.В. Дубовик

  3. В.Я. Пішель, М.Ю. Полив

  4. С.В. Попович, О.В. Иванушко

Содержание выпуска 6 (80), 2016

  1. І.Я. Пінчук

  2. Я.М. Драб

  3. Д.И. Марценковский

  4. Д.И. Марценковский

  5. В.И. Харитонов, Ю.М. Винник

  6. Є.І. Суковський, К.О. Боршовська

  7. Л.А. Вакуленко, О.В. Иванушко

Содержание выпуска 5 (79), 2016

  1. О.С. Чабан, Л.Н. Юрьева, Е.А. Хаустова и др.

  2. В.Ю. Паробій

  3. Суковський Є.I.

  4. Д.Н. Сапон

Содержание выпуска 4 (78), 2016

Содержание выпуска 2 (76), 2016

Содержание выпуска 1 (75), 2016

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.