Предикторы терапевтического ответа при лечении большого депрессивного расстройства кветиапином XR

Раннее выявление пациентов с недостаточным ответом на терапию и своевременная смена схемы лечения может снизить бремя большого депрессивного расстройства для пациентов и их семей, а также сократить нагрузку на систему общественного здравоохранения. Поэтому клиницистам важно знать предикторы позитивного исхода лечения данного состояния уже на ранних этапах терапии. В статье Roger S. McIntyre et al. «Early symptom improvement as a predictor of response to extended release quetiapine in major depressive disorder», опубликованной в Journal of Clinical Psychopharmacology (2015; 35: 6), представлены данные ретроспективного анализа 6 многоцентровых двойных слепых рандомизированных контролируемых плацебо исследований в параллельных группах у пациентов с большим депрессивным расстройством. Целью этого анализа было определить, является ли раннее улучшение симптомов депрессии при применении кветиапина XR предиктором позитивного исхода лечения у пациентов с данным расстройством.

Несмотря на многообразие вариантов терапии большого депрессивного расстройства (БДР), частота ответа на назначение первого антидепрессанта может быть различной. По последним данным, в среднем две трети пациентов не достигают полной симптоматической ремиссии при приеме первого препарата (Pae et al., 2012; Trivedi et al., 2006). Общепринятой стратегией ведения пациентов, которые продемонстрировали недостаточный ответ на прием первого антидепрессанта, является смена последнего (обычно на препарат другого класса) и добавление препаратов, не являющихся антидепрессантами (Connolly et al., 2011).

Основной проблемой при введении нового антидепрессанта является то, что симптоматический ответ на терапию может быть различным с точки зрения факта его наличия и времени до его развития (Kudlow et al., 2012). У большинства пациентов выраженность симптомов снижается через несколько недель, а для определения вероятности эффективного лечения у конкретного пациента необходим срок от 4 до 8 недель (American Psychiatric Association, 2010). Согласно данным существующих руководств, если не наблюдается частичного ответа на лечение, необходимо увеличить дозу принимаемого препарата или сменить антидепрессант (American Psychiatric Association, 2010).

Данные недавних исследований свидетельствуют о том, что улучшение в первые 1-2 недели приема антидепрессанта является предиктором полного терапевтического ответа (Hennings et al., 2009; Katz et al., 2009; Stassen et al., 2011; Szegedi et al., 2009; van Calker et al., 2009; Gorwood et al., 2013).

Эффективность и переносимость кветиапина фумарата пролонгированного действия (кветиапин XR) в качестве монотерапии в острой фазе у взрослых пациентов с БДР также была продемонстрирована во многих исследованиях (Wang et al., 2014; Cutler et al., 2009; Weisler et al., 2009; Bortnick et al., 2011; Katila et al., 2013; Liebowitz et al., 2010; Bauer et al., 2009; El-Khalili et al., 2010).

Материалы и методы исследования

Группы пациентов

Проведенный McIntyre et al. ретроспективный анализ включал 6 многоцентровых двойных слепых рандомизированных контролируемых плацебо исследований в параллельных группах у пациентов с БДР (Wang et al., 2014; Cutler et al., 2009; Weisler et al., 2009; Bortnick et al., 2011; Bauer et al., 2009; El-Khalili et al., 2010). Дозирование кветиапина XR было различным в разных исследованиях: постоянная доза при монотерапии (50, 150 и 300 мг/сут), монотерапия с удвоением дозы (150-300 мг/сут) при недостаточном ответе, комбинированная терапия (150 и 300 мг/сут) при недостаточном ответе на антидепрессант (амитриптилин, бупропион, циталопрам, дулоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин или венлафаксин) (Wang et al., 2014; Cutler et al., 2009; Weisler et al., 2009; Bortnick et al., 2011; Bauer et al., 2009; El-Khalili et al., 2010).

Данные исследований были объединены по два для оценки интересующих вопросов. Таким образом, были получены результаты для 3 групп пациентов, принимающих кветиапин XR в постоянной дозе в качестве монотерапии (исследования 1 и 2), в качестве монотерапии с возможным удвоением дозы (исследования 3 и 4) и в составе комбинированной терапии (исследования 5 и 6). Группа пациентов, получающих кветиапин XR в дозе 50 мг/сут в исследовании 1, не была включена в этот анализ. Данные пациентов, рандомизированных для приема плацебо, анализировали с целью качественного сравнения. Используемый метод – модифицированный анализ всех рандомизированных пациентов, включающий тех, у кого был определен исходный показатель тяжести заболевания и кто принял по крайней мере 1 дозу препарата, после чего был определен 1 показатель тяжести заболевания. Отсутствующие значения были дополнены с использованием метода переноса данных последнего наблюдения.

Прогностические критерии и критерии эффективности

Степень тяжести БДР оценивали в начале исследования, на 2-, 4- и 6-й неделях. Оценка включала следующие шкалы: Монтгомери – Асберга для оценки депрессии (MADRS; оценку проводили в начале исследования, на 2-, 4- и 6-й неделях); Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D; оценку проводили в начале исследования, на 6-й неделе); общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI- S; оценку проводили в начале исследования, на 2-, 4- и 6-й неделях).

Статистический анализ

Исследователи поставили перед собой цель определить возможность предсказать результат лечения БДР кветиапином XR через 6 недель по терапевтическому ответу через 2 недели. Уровень ответа на 2-й неделе по шкале MADRS (улучшение на 15, 20, 25 и 30%) использовали для прогнозирования конечного результата по шкалам MADRS (улучшение на 50%, общий балл ≤ 12) и HAM-D (улучшение на 50%, общий балл ≤ 7). Уровень ответа по результатам шкалы CGI-S (1 балл) через 2 недели использовали в качестве раннего предиктора конечного результата по шкалам CGI-S (общий балл ≤ 2) и HAM-D (улучшение на 50%, общий балл ≤ 7). Для демонстрации баланса чувствительности и специфичности, позитивных и негативных прогностических значений вычисляли коэффициент Юла. Для оценки прогностической способности ранних результатов оценивания степени тяжести заболевания использовали следующие показатели (в том числе 95% ДИ):

• чувствительность: пациенты с ранним ответом и позитивным исходом / (пациенты с ранним ответом и позитивным исходом + пациенты без раннего ответа с позитивным исходом) × 100;

• специфичность: (пациенты без раннего ответа с негативным исходом / [пациенты без раннего ответа с негативным исходом + пациенты с ранним ответом и негативным исходом]);

• положительная прогностическая ценность: пациенты с ранним ответом и позитивным исходом / все пациенты с позитивным исходом;

• отрицательная прогностическая ценность: пациенты без раннего ответа с негативным исходом / все пациенты с негативным исходом;

• ложноположительные результаты (100% специфичность);

• ложноотрицательные результаты (100% чувствительность).

Все анализы были проведены с помощью SAS версии 8.2.

Результаты исследования и их обсуждение

Группы пациентов

Исходные демографические и клинические характеристики трех объединенных изучаемых групп были сходными. Группы пациентов, принимающих постоянную (исследования 1 и 2) и изменяемую дозу препарата (исследования 3 и 4), были схожими в отношении пола, возраста и этнической принадлежности; группа пациентов в исследованиях комбинированной терапии (исследования 5 и 6) была старше и менее этнически разнообразной. Исходные показатели степени тяжести (по общему баллу шкал HAM-D и MADRS) были сходными в подгруппах плацебо и кветиапина XR исследований с постоянной и изменяемой дозами и несколько ниже – в группе пациентов, получающих комбинированную терапию. Отсутствующих значений было мало, и они были равномерно распределены по группам лечения, не влияя на результаты анализа.

Прогностическая ценность раннего улучшения в определении ответа на терапию кветиапином XR

Среди изученных схем приема кветиапина XR высокая эффективность прогнозирования исхода с коэффициентами Юла от 0,81 до 0,84 для прогнозирования улучшения на 50% по шкале MADRS была продемонстрирована в группе приема комбинированной терапии. По мнению авторов улучшение на 30% по шкале MADRS на 2-й неделе может быть наиболее эффективным показателем для прогнозирования ответа, измеряемого по шкале MADRS на 6-й неделе. В группе монотерапии при приеме постоянной дозы раннее улучшение на 2-й неделе в высокой степени прогнозировало результаты лечения кветиапином XR на 6-й неделе (улучшение на 50% по шкале MADRS), при коэффициенте Юла от 0,71 до 0,74. В группе монотерапии изменяемой дозой модификация дозы кветиапина XR приводила к незначительному снижению прогностической ценности раннего улучшения по сравнению с постоянным приемом, на что указывают сравнительно низкие значения коэффициента Юла для улучшения от 15 до 30% по шкале MADRS через 2 недели (0,59-0,73 при изменении дозы и 0,71-0,74 при неизменной дозе).

Прогностическая ценность раннего улучшения в определении ответа на прием плацебо

В группе пациентов, принимающих антидепрессант и плацебо, коэффициент Юла прогностической ценности раннего улучшения на 2-й неделе в определении ответа, который оценивался по шкале MADRS на 6-й неделе, был ниже, чем соответствующая прогностическая ценность при приеме кветиапина XR; коэффициент Юла составил от 0,72 до 0,76. Ремиссию (общий балл по шкале MADRS ≤ 12) на 6-й неделе наиболее четко демонстрировало улучшение на 30% по шкале MADRS на 2-й неделе в этой группе. В подгруппах постоянной и изменяемой дозы в группе плацебо улучшение по шкале MADRS на 2-й неделе в высокой степени предсказывало ответ (улучшение на 50% по шкале MADRS) на 6-й неделе, при этом коэффициент Юла составил от 0,73 до 0,77 и от 0,69 до 0,75 соответственно. В группе постоянной дозы улучшение на 30% по шкале MADRS на 2-й неделе оказалось более эффективным, чем улучшение на 20% при прогнозировании ответа на 6-й неделе, с более высоким коэффициентом Юла (0,77 и 0,73 соответственно). Тем не менее, в группе изменяемой дозы подгруппы плацебо более высокий уровень раннего улучшения не соответствовал большей прогностической ценности для ответа или ремиссии.

Авторы данного исследования пришли к выводу, что симптоматическое улучшение на 2-й неделе после начала приема кветиапина XR является предиктором возможного ответа или ремиссии у пациентов с БДР. Снижение на 30% общего балла по шкале MADRS на 2-й неделе при комбинированной терапии оказалось весомым показателем возможного ответа на лечение. Интересно, что прогностическая ценность также сохранялась и для групп, принимающих плацебо. Анализ исследований применения комбинированной терапии показывает, что при приеме кветиапина XR по сравнению с плацебо прогноз более очевидный. Для пациентов, которые получали другой препарат, добавление кветиапина XR или плацебо повышало вероятность ответа в ранний период лечения. Таким образом, если после 2 недель улучшение очевидно, есть высокая вероятность ответа на терапию в целом.

В группе пациентов, принимающих кветиапин в постоянной дозе в качестве монотерапии, улучшение при приеме кветиапина XR или плацебо на 2-й неделе может в значительной степени спрогнозировать ответ или ремиссию на 6-й неделе. Таким образом, независимо от лечения, если улучшение проявляется после 2 недель, имеется высокая вероятность терапевтического ответа в целом. Исследования, изучающие прием кветиапина с возможным удвоением дозы, не предоставляют достаточно четких данных для того, чтобы сделать вывод о прогностической ценности раннего ответа в контексте изменения схемы лечения. Данные о ремиссии в этой группе показывают, что на прогностическую ценность ранних показателей влияет тип лечения, которое получает пациент. При анализе 2 групп (пациенты, которым увеличивали и не увеличивали дозу) лишь небольшому количеству участников увеличили дозу, поэтому сделать выводы исходя из этих данных невозможно.

В каждой группе пациентов (постоянной, изменяемой дозы, комбинированной терапии) прогностическая ценность была выше в тех случаях, когда для начальной и окончательной оценки состояния использовались одинаковые инструменты. Прогностическая ценность улучшения по шкале MADRS на 2-й неделе была выше для ответа и ремиссии по шкале MADRS, чем HAM-D. Действительно, использование одной и той же шкалы на протяжении всего периода лечения более показательно.

Авторы исследования подтвердили уже имеющиеся данные о том, что раннее симптоматическое улучшение способно прогнозировать ответ на плацебо и активное лечение. Так, при раннем снижении тяжести симптомов БДР в группе плацебо время выздоровления при депрессии может быть сопоставимо с активным лечением (Stassen et al., 1993). Причина такой связи остается неясной; возможно, за симптоматическим улучшением кроются различия биологических реакций (Stassen et al., 1993). При проведении метаанализа, в котором изучали прогностическую ценность раннего ответа на лечение, было установлено, что информативность раннего ответа на плацебо (отношение шансов (ОШ) 2,35; диапазон 1,89-2,92) не имела такой важности, как ранний ответ при активном лечении (ОШ 4,11; диапазон 3,79-4,46) (Gorwood et al., 2013). Также существует группа пациентов, у которых ответ в начале лечения не предсказывает вероятность ремиссии (Stassen et al., 2011). Кроме того, авторы не рассматривали относительное влияние кветиапина XR и плацебо на ответ на 2-й неделе.

Ранее Katz et al. (2004) продемонстрировали различия в характере ранних ответов на активное лечение и плацебо в рамках БДР. Основным различием был последовательный паттерн улучшения поведения при активной терапии, чего при приеме плацебо не наблюдалось (Katz et al., 2004). Результаты предыдущих и настоящего анализов подчеркивают необходимость использования более специфичных методов для раннего выявления изменений в течении заболевания, вызванных приемом препаратов, выходящих за рамки обычных методов оценки изменений степени тяжести (HAM-D или MADRS).

Среди недостатков данного анализа можно выделить многообразие дизайнов шести анализируемых исследований и ограничение приемом только кветиапина XR. Тем не менее, раннее симптоматическое улучшение может служить позитивным предиктором исхода лечения БДР и другими атипичными антипсихотиками.

Так, объединенные данные трех масштабных рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследований добавления арипипразола к терапии антидепрессантами позволяют предположить, что улучшение на 20% и более общего балла MADRS на 2-й неделе в высокой степени прогнозирует ремиссию на 6-й неделе (Muzina et al., 2011). В других исследованиях традиционных антидепрессантов, включая эсциталопрам и агомелатин (Szegedi et al., 2009; Gorwood et al., 2013), отсутствие раннего ответа являлось предиктором отсутствия ответа на лечение кветиапином XR. Напротив, данные исследования лекарственных препаратов при депрессии, в котором пациенты с БДР получали эсциталопрам или нортриптилин, говорят о том, что значительная часть испытуемых (44,5%), которые не достигли снижения тяжести симптомов на 20% на 2-й неделе лечения, к концу исследования продемонстрировали положительный ответ. Таким образом, прекращение лечения на 2-й неделе у пациентов без раннего симптоматического улучшения может быть преждевременным. Тем не менее, преимущество сохранялось за теми участниками, которые продемонстрировали улучшение именно на 2-й неделе терапии.

Выводы

Таким образом, согласно результатам данного анализа, раннее улучшение состояния является важным показателем ответа на лечение кветиапином XR у пациентов с БДР. При этом повышение общего балла по шкале MADRS на 30% на 2-й неделе имеет наибольшую прогностическую ценность для определения терапевтического ответа или ремиссии.

Подготовила Мария Ковальчук