Влияние зипразидона на факторы риска развития метаболического синдрома

Метаболический синдром является достаточно распространенным состоянием среди пациентов с шизофренией и другими психическими расстройствами и зачастую способствует увеличению рисков преждевременной смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний. P. Chue еt al. в статье «The effect of ziprasidone on metabolic syndrome risk factors in subjects with schizophrenia: a 1 year, open-label, prospective study», опубликованной в Curr Med Res Opin (2014; 30 (6): 997-1005), представили результаты исследования, в котором было изучено влияние зипразидона на факторы риска развития метаболического синдрома у пациентов с шизофренией или связанных с ней психическими расстройствами.

У лиц с шизофренией стандартизированный коэффициент смертности по всем причинам в 3 раза выше, чем в общей популяции (Osby et al., 2000; Saha et al., 2007). Так, данные канадского исследования (1996 – 1999) продемонстрировали увеличение общей смертности у людей с шизофренией (n = 3022) по сравнению с контрольной группой (Curkendall et al., 2004). Основной причиной смерти, как и в общей популяции, являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), при этом у пациентов с шизофренией отмечаются более высокие показатели относительного риска (Brown, 1997; Colton et al., 2006; Hennekens et al., 2005). Кроме того, за последние годы в общей популяции смертность от ССЗ снизилась, а стандартизированный коэффициент смертности по всем причинам у лиц с шизофренией увеличился (Saha et al., 2007; Colton et al., 2006). По приблизительным оценкам, пациенты с шизофренией теряют в среднем 20 лет потенциальной жизни (Newcomer et al., 2007).

Метаболический синдром (МС) представляет собой синдром-предшественник ССЗ и включает абдоминальное или висцеральное ожирение, атерогенную дислипидемию, гипертензию и диабет (Wannamethee et al., 2005; Pothiwala et al., 2009; Reaven, 2005). В дополнение к перечисленным кардиометаболическим факторам риска МС связывают с протромботическим состоянием, инсулинорезистентностью, гиперурикемией, микроальбуминурией и синдромом поликистозных яичников. Наличие МС увеличивает долгосрочный риск сахарного диабета (СД) 2 типа и ССЗ, а вероятность возникновения СД 2 типа и ССЗ значительно возрастает с увеличением факторов риска развития МС (Wannamethee et al., 2005).

У пациентов с шизофренией отмечается более высокий риск возникновения ожирения, СД 2 типа, дислипидемии, гипертензии и МС, чем у лиц в общей популяции (Barnett et al., 2007). Данные клинического исследования эффективности антипсихотиков (CATIE) у пациентов с шизофренией показали, что распространенность МС составляет 51,6 и 30,6% у женщин и мужчин соответственно, с использованием критериев панели лечения взрослых пациентов III (ATP III) Национальной образовательной программы о холестерине (NCEP) (McEvoy et al., 2005). Канадское исследование с участием 240 больных с шизофренией или шизоаффективным расстройством, в котором использовали те же критерии NCEP ATP III, предоставило схожие данные распространенности МС: 42,6% – среди мужчин и 48,5% – среди женщин (Cohn et al., 2004). В других исследованиях сообщалось об увеличении уровня распространенности МС у лиц с шизофренией, получавших психотропные препараты (Hennekens et al., 2005; Basu et al., 2004; De Hert et al., 2006; Rezaei et al., 2009; Bou et al., 2013).

Определенные атипичные антипсихотики, такие как оланзапин и клозапин, тесно связаны с нежелательными метаболическими явлениями, включая увеличение массы тела, гипергликемию и дислипидемию (Allison et al., 1999; Correll et al., 2006; Heiskanen et al., 2003; Henderson et al., 2005; Kora et al., 2002), в то время как арипипразол и зипразидон показали более низкую связь с риском развития метаболических расстройств (Chen et al., 2012; Pappadopulos et al., 2012).

Доступные результаты исследований свидетельствуют о том, что замена атипичных антипсихотиков зипразидоном связана с долговременным снижением массы тела и улучшением метаболических показателей (Chen et al., 2012; Montes et al., 2007; Weiden et al., 2008), однако исследования влияния зипразидона на распространенность факторов риска МС у лиц с шизофренией и другими психическими расстройствами шизофренического спектра до настоящего времени не проводились. P. Chue еt al. (2014) представили результаты первого проспективного долгосрочного (1 год) исследования влияния атипичных антипсихотиков на факторы риска развития МС в данной популяции.

Материалы и методы исследования

В исследовании принимали участие мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом шизофрении и шизоаффективного расстройства согласно DSM-IV (American Psychiatric Association, 2000), которые получали антипсихотики и имели по крайней мере 2 из 4 представленных факторов риска развития МС согласно NCEP ATP III: увеличение уровня триглицеридов и глюкозы в плазме крови натощак, увеличение окружности талии и снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Пациенты с повышением систолического и/или диастолического артериального давления (САД/ДАД) и только одним фактором риска МС участия в исследовании не принимали.

Из исследования исключали субъектов, демонстрирующих повторную неприверженность к лечению или имеющих противопоказания для приема зипразидона (пролонгация интервала QT в анамнезе, недавний инфаркт миокарда, декомпенсированная сердечная недостаточность, непереносимость зипразидона, дополнительный прием любого лекарственного средства, вызывающего пролонгацию интервала QT) (Zeldox Canada Package Insert, 2011). Критериями исключения из исследования также были: наличие в течение 1 года до вступления в исследование психического расстройства, кроме шизофрении или шизоаффективного расстройства; наличие по оценке исследователя значительного риска самоповреждений/суицида или агрессивное/гомицидное поведение; резистентность к лечению в анамнезе (наличие симптомов психического расстройства, несмотря на лечение в адекватных дозах более чем двумя типичными или атипичными антипсихотиками, исключая зипразидон, либо лечение клозапином по причине резистентности); отмена зипразидона в анамнезе из-за отсутствия эффективности или из-за серьезных нежелательных явлений; соматические состояния (СД, дислипидемия, патология щитовидной железы), по поводу чего пациент принимает препараты, либо прием любых других лекарственных средств, которые могут повлиять на результаты исследования (например, топирамат и другие препараты, вызывающие увеличение массы тела, гиполипидемические, сахароснижающие препараты); уровни калия, магния и/или кальция выше/ниже нормальных значений; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 40 кг/м2; интервал QT ≥ 500 мс.

Дизайн исследования

Участникам постепенно снижали дозировку текущего антипсихотика и назначали зипразидон, дозу которого корректировали на встречах с исследователем. С 29-го дня применение дополнительных антипсихотиков не допускалось; последняя доза инъекционного депо-препарата должна была вводиться до начала исследования, дальнейшее его введение не допускалось. Антигипертензивная терапия проводилась, только если была начата не менее чем за 8 недель до начала исследования, а доза была постоянной. Прием любых препаратов, удлиняющих интервал QT, был запрещен.

Участники принимали зипразидон в дозе 40 мг дважды в сутки (80 мг/сут) в первые 3 дня, 60 мг дважды в сутки (120 мг/сут) в 4-7-й дни и 80 мг дважды в сутки (160 мг/сут) в 8-15-й дни. Начиная с 15-го дня дозу корректировали в сторону повышения или снижения до 40 мг в неделю (от 20 до 80 мг дважды в сутки) в течение всей фазы лечения (1 год).

Определение эффективности и безопасности

Основным критерием оценки был коэффициент ответа – количество участников, достигших снижения как минимум одного фактора риска развития МС в конце исследования (визит в конце 52-й недели или последний визит при досрочном прекращении участия в исследовании) по сравнению с начальным уровнем протокольной популяции.

Дополнительные критерии эффективности включали: среднее изменение от начального уровня количества факторов риска МС; распределение факторов риска МС; распространенность индивидуальных факторов риска МС (окружность талии, САД/ДАД, триглицериды, ЛПВП, уровень глюкозы в плазме крови натощак); изменение от начальных уровней окружности талии, САД/ДАД, триглицеридов, ЛПВП, уровня глюкозы в плазме крови натощак; изменение от начального уровня 10-летнего риска коронарных заболеваний по результатам Фрамингемской шкалы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний; изменение от начального уровня общего холестерина натощак, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), инсулина, массы тела, ИМТ и гликированного гемоглобина (HbA1c); результаты по шкале оценки позитивных и негативных симптомов (PANSS), шкале общего клинического впечатления – субшкале тяжести состояния (CGI-S), шкале общего клинического впечатления – субшкале улучшения (CGI-I), определяемые в начале исследования и на 12-, 28- и 52-й неделях (или во время визита при досрочном прекращении участия).

Критерии эффективности, измеряемые самим пациентом, включали ответы на опросник «Отношение к приему лекарственных средств» (DAI-30) и шкалу оценки социального и профессионального функционирования (DSM-IV TR).

Наблюдения за нежелательными явлениями проводились в течение всего периода исследования вне зависимости от связи с проводимым лечением. Серьезное нежелательное явление подразумевает любое нежелательное медицинское состояние, возникшее при приеме любой дозы препарата, приведшее к смерти или угрозе жизни, постоянной или значительной нетрудоспособности/инвалидности или врожденным порокам, требующее госпитализации или ее продления. Так, проводилось наблюдение за возможным поражением печени и клиническими случаями, соответствующими критериям закона Хая как прогностического индикатора тяжелого лекарственного поражения печени. В начале исследования, а также на 4-, 12-, 28- и 52-й неделях или во время последнего визита при прекращении участия измеряли основные физиологические показатели, температуру, массу тела и окружность талии, выполняли лабораторные анализы.

Результаты исследования

Субъекты исследования

Начальные этапы исследования прошли 276 участников в 28 центрах Канады; терапию получали 172 пациента, из которых 114 были включены в анализ, 60 – закончили исследование. Возраст большинства участников (119 из 172; 69,2%) составлял от 18 до 44 лет; 145 из 172 (84,3%) были светлокожими. Средняя масса тела мужчин (n = 120) составила 101,0 кг (СО 15,2), женщин (n = 52) – 84,2 кг (СО 15,30). У большинства участников был установлен диагноз шизофрении (n = 70), параноидной шизофрении (n = 52) или шизоаффективного расстройства (n = 33); средняя длительность заболевания – 7,3, 5,0 и 4,0 соответственно.

В группе участников, получивших хотя бы одну дозу препарата, средняя общая суточная доза зипразидона составила 144 мг (популяция ITT); в группе пациентов, прошедших исследование согласно протоколу, – 145 мг (популяция PP). Общая средняя длительность терапии – 201,5 дня. Самым частым антипсихотиком, принимаемым до исследования, был оланзапин (n = 96).

Критерии оценки

В популяции РР коэффициент ответа составил 60,61% (n = 40; 95% ДИ 0,45-0,76) среди участников, достигших 52-й недели, и 58,77% (n = 67; 95% ДИ 0,47-0,71) – в популяции РР. В начале исследования среднее число факторов риска развития МС на одного участника равнялось 3,4 (СО 1,0), на 52-й неделе оно снизилось до 0,8 (СО 1,4) (табл. 1). Доля участников с МС на 52-й неделе снизилась с 79,82% в начале исследования до 50,00%.

Количество субъектов, у которых число факторов риска снизилось хотя бы на 1, увеличилось с течением ис следования с 40,71% на 4-й неделе до 60,61% на 52-й неделе, а субъектов, у которых число факторов риска увеличилось хотя бы на 1, снизилось с 18,58% на 4-й неделе до 15,15% на 52-й неделе (табл. 2). Количество участников без изменения числа факторов риска составило 40,71% на 4-й неделе и 24,24% – на 52-й неделе. Распространенность всех индивидуальных факторов риска снижалась с течением исследования (рисунок).

Исследователи наблюдали снижение индивидуальных факторов риска развития МС и других важных метаболических показателей, таких как масса тела, ИМТ, уровень общего холестерина и ЛПНП. Распространенность высоких показателей САД и ДАД изменилась незначительно. В то же время среднее отклонение от начального уровня 10-летнего риска коронарных заболеваний сердца по результатам Фрамингемской шкалы риска снижалось с течением исследования, достигнув на 52-й неделе значения 1,3. Распространенность абдоминального ожирения (большая окружность талии), высоких уровней триглицеридов, низких уровней ЛПВП и высокого уровня глюкозы в плазме крови натощак снижалась с течением времени.

В течение всей лечебной фазы исследования психиатрические параметры пациентов оставались относительно стабильными. Наблюдали снижение общего балла по шкале PANSS, а также по подшкалам позитивных и негативных симптомов по сравнению с начальными уровнями, однако эта тенденция была непродолжительной. Средний общий балл по шкале PANSS, количество баллов по подшкалам позитивных и негативных симптомов PANSS в начале исследования составили 64,1 (СО 17,8), 13,6 (СО 4,6) и 17,9 (СО 6,6) соответственно. Среднее отклонение от начального уровня на 12-й неделе составило -5,7 (СО 11,6), -1,0 (СО 3,2) и -1,9 (СО 4,5); на 28-й неделе – -4,4 (СО 14,3), -0,9 (СО 4,5) и -1,6 (СО 5,3); на 52-й неделе – -6,4 (СО14,3), -1,3 (СО 3,8) и -2,6 (5,6) соответственно. Также во время каждого визита наблюдали снижение среднего общего балла по шкале CGI-S по сравнению с началом исследования. Среднее увеличение балла по шкале CGI-I к концу исследования составило 3,2 (СО 1,4).

Среди критериев эффективности, измеряемых самим пациентом, отмечалось увеличение по шкале DAI-30 по сравнению с начальным уровнем на 28- и 52-й неделях, при этом было замечено незначительное снижение данного показателя у пациентов, закончивших исследование досрочно. Изменения результатов опросников социального и профессионального функционирования и опросников качества жизни были минимальными или отсутствовали.

Безопасность и переносимость

Вследствие нежелательных явлений 49 (28,5%) пациентов прекратили терапию, у 35 (20,3%) таковые были связаны с лечением. В основном наблюдались ухудшение состояния и рецидив психиатрического расстройства. Среди всех участников нежелательные явления испытывали 86,6%, у 73,8% таковые были связаны с приемом зипразидона. У 20 (11,6%) пациентов возникли серьезные побочные эффекты, у 4 (2,3%) они были связаны с приемом зипразидона. Большинство нежелательных явлений были легкими или средней степени тяжести. Наиболее часто пациенты сообщали о бессоннице, тревоге и тошноте, что расценивалось как побочные эффекты, связанные с лечением.

Ни один из участников не прекратил лечение из-за ухудшения лабораторных показателей. У всех пациентов уровни аспартатаминотрансферазы и общего билирубина находились в пределах нормы; у 5 (3,1%) участников уровни аланинаминотрансферазы были в 3 раза выше верхней границы нормальных значений.

Задокументировано среднее удлинение интервала QT на 12,0 мс (СО 22,9) по сравнению с начальным значением, которое составляло 413,2 мс (СО 24,1). У одного пациента в возрасте 24 лет, принимающего зипразидон в дозе 120 мг/сут, с начальным показателем QT = 487 мс зафиксировано однократное увеличение интервала QT > 500 мс на 197-й день, при этом на 365-й день (окончание лечения) длина QT уменьшилась до 464 мс. Удлинение интервала QT было кратковременным, а пациент продолжал участие в исследовании до самого окончания.

Обсуждение

Несмотря на распространенность МС среди пациентов с шизофренией и другими психическими расстройствами шизофренического спектра, увеличение обеспокоенности о роли атипичных антипсихотиков в метаболических нарушениях, лишь в нескольких исследованиях была изучена эта взаимосвязь.

В данном исследовании у 58,77% участников, принимающих зипразидон, отмечали хотя бы на один фактор риска меньше во время каждого визита по сравнению с начальным уровнем, при этом уменьшалась как распространенность, так и степень тяжести индивидуальных факторов риска. Такие данные согласуются с результатами сравнительного анализа клинических исследований зипразидона, которые доказывают незначительную связь зипразидона с увеличением массы тела у взрослых пациентов с шизофренией или биполярным аффективным расстройством (Pappadopulos et al., 2012). Перечисленные результаты также подтверждаются данными исследования CATIE (McEvoy et al., 2005; Lieberman et al., 2005). Более того, при приеме зипразидона психиатрические параметры оставались стабильными, а профиль нежелательных явлений не отличался от известных побочных эффектов зипразидона.

Для того чтобы определить долговременное влияние препарата на факторы риска, данное исследование продолжалось в течение 52 недель. Важно также подчеркнуть такие уникальные аспекты исследования, которые могли бы повлиять на результаты, как исключение пациентов, принимающих препараты для коррекции метаболических нарушений, исключение приема препаратов, которые могут провоцировать увеличение массы тела или метаболические нарушения, наблюдение за физической активностью участников (которая оставалась стабильной в течение всего периода исследования). Пациенты, принимающие антипсихотики впервые, не допускались к участию в исследовании. Из исследования также исключали пациентов с ИМТ > 40 кг/м2. Артериальное давление не включили в список факторов риска развития МС в начале исследования, поскольку не отмечена явная связь данного параметра с лечением антипсихотиками.

Недостатком данного исследования является его открытый и неконтролируемый дизайн. Однако, несмотря на отсутствие препарата для сравнения, общие метаболические результаты являются клинически релевантными и свидетельствуют о том, что риск развития МС при шизофрении может быть снижен при замене антипсихотика препаратом, обладающим низким потенциалом вызывать метаболические нарушения.

Еще одним недостатком является количество пациентов, прекративших участие в исследовании (65%). Такой высокий показатель можно объяснить тем фактом, что в долгосрочном исследовании все пациенты начинали принимать один антипсихотик, при этом скорость титрования и дозы были ограничены условиями. К тому же переход на другой антипсихотик происходил не по причине неэффективности или непереносимости предыдущего препарата, как в большинстве исследований. Следует также отметить, что уровень прекращения участия в первой фазе исследования CATIE составил около 74% за 6 месяцев, при этом смена препарата была обусловлена проблемами эффективности, переносимости и предпочтениями ухаживающего родственника (Lieberman et al., 2005). Таким образом, уровень прекращения участия в данном исследовании мало отличается от представленных данных.

Атипичные антипсихотики представляют собой препараты первой линии при лечении шизофрении, однако в последнее время возрастает обеспокоенность их способностью вызывать метаболические нарушения, такие как увеличение массы тела, гипергликемия, дислипидемия (Allison et al., 1999; Nasrallah et al., 2004; Sernyak et al., 2002; Kato et al., 2001). У лиц с тяжелыми продолжительными психическими расстройствами отмечается более слабое физическое здоровье и более короткая продолжительность жизни по сравнению с общей популяцией. Заболевание может ограничивать для них возможность проведения скрининга и профилактики ССЗ (De Hert et al., 2009). Таким образом, важно, чтобы терапия антипсихотиками не увеличивала сердечно-сосудистую коморбидность.

Многие практикующие клиницисты считают, что использование антипсихотиков с низким риском метаболических нарушений в комбинации с нелекарственными мероприятиями является предпочтительным для снижения вызванных лекарственными средствами метаболических расстройств (De Hert et al., 2009; Newcomer et al., 2004). Поскольку взаимосвязь МС и шизофрении исследована не до конца, в качестве препаратов первой линии терапии рекомендуются антипсихотики, минимально влияющие на метаболизм и таким образом предотвращающие возникновение потенциальных метаболических нарушений (Chue et al., 2004).

Выводы

Таким образом, данное исследование продемонстрировало снижение распространенности и степени тяжести метаболических факторов риска после проведения терапии зипразидоном у пациентов, у которых ранее отмечались таковые. Риск увеличения массы тела и других метаболических нарушений при применении зипразидона является более низким, чем при приеме других атипичных антипсихотиков. Поскольку кардиометаболические факторы риска оказывают важное влияние на показатели заболеваемости и смертности лиц, страдающих тяжелыми продолжительными психическими расстройствами, предпочтение необходимо отдавать препаратам, минимально влияющим на факторы риска. Таким образом, результы данного исследования могут помочь при выборе терапии шизофрении у пациентов с метаболическими нарушениями, лиц с риском развития МС, а также больных, уже страдающих МС вследствие применения других антипсихотиков.

Подготовила Мария Ковальчук