скрыть меню

Сравнительный анализ улучшения моторных функций при использовании комбинированных препаратов у пациентов с болезнью Паркинсона

Несмотря на то что на сегодняшний день препараты леводопы в терапии болезни Паркинсона (БП) являются наиболее эффективными, их использование ассоциируется с возникновением феномена истощения эффекта однократной дозы и дискинезиями, частично развивающимися в результате короткого периода полувыведения леводопы.

Двойное метаболическое ингибирование процесса декарбоксилирования леводопы при использовании карбидопы или бенсеразида приводит к повышению количества леводопы, поступающей в ЦНС. Исследование их эффективности у лиц на ранней стадии БП является целесообразным, учитывая сведения о позитивном клиническом эффекте ферментативного ингибирования (применения ингибиторов дофадекарбоксилазы и катехол-О-метилтрансферазы [энтакапон]) у лиц с БП, испытывающих истощение эффекта однократной дозы.

На XII Конгрессе по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам представлено исследование «FIRST-STEP: Улучшение контроля симптоматики леводопой/карбидопой/энтакапоном в сравнении с леводопой/карбидопой у пациентов на ранней стадии болезни Паркинсона, нуждающихся в терапии леводопой» (R.A. Hauser 1, M. Panisset 2, G. Abbruzzese 3, L. Mancione 4, N. Dronamraju 4, A. Kakarieka 5).

Цель сравнительного исследования – определение эффективности применения эквивалентных доз комбинированных препаратов леводопа/карбидопа (Л/К) и леводопа/карбидопа/энтакапон (Л/К/Э) у пациентов на ранней стадии БП.

Структура исследования

Мультицентровое двойное слепое исследование (фаза III) с изучением параллельных групп больных на ранней стадии БП длилось 39 недель, доза изучаемых препаратов составила 100/25 мг (Л/К) и 100/25/200 мг (Л/К/Э) трехкратно в течение суток. В изучении приняли участие пациенты с идиопатической БП (n = 423) в возрасте 30-80 лет, имеющие не менее двух основных симптомов БП, с установленным менее 5 лет назад диагнозом, оценкой по унифицированной шкале оценки тяжести БП – UPDRS (часть II и III) не более 18, а также клинической стадией заболевания по Hoehn & Yahr 1,0-2,5. Кроме того, допускался прием назначенных ранее противопаркинсонических препаратов (амантадина, антихолинергических препаратов, ингибиторов моноаминоксидазы Б). В исследование не включали лиц, принимавших ранее препараты леводопы или ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (продолжительностью более месяца) или менее чем за 28 дней до исследования (включая агонисты дофамина). При плохой переносимости исследуемых препаратов в назначенной дозе допускалось ее снижение, однако данные обследования пациентов, имевших необходимость повышения дозы Л/К более 750 мг/сут, не рассматривались. Первичные результаты оценивали изменением баллов по шкале UPDRS (часть II и III), шкале повседневной активности Шваба – Ингланда (ADL) на 39-й неделе исследования. Вторичные результаты оценивали по отдельным подшкалам UPDRS (часть I-III, V и VI), шкале общего клинического впечатления (Clinical Global Impression, CGI), качество жизни – при помощи опросников PDQ-39, PDQ-8 (Parkinson's Disease Questionnaire), учет случаев ухудшения моторных функций и выявления побочных эффектов – при помощи шкалы учета побочных реакций.

Статистический анализ

При изучении данных обследования всех включенных в исследование пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата (intention to treat analysis, ITT), учитывались только те, которым кроме базовой проводилась последующая оценка. Кроме того, статистическую обработку проводили в зависимости от назначенного лечения (ITT), а в случае выбывания пациента из исследования использовали метод переноса вперед последнего значения (для пропущенных значений). В исследовании использовали ковариационный анализ (ANCOVA) с учетом влияния на результативность лечения ковариаты, выбранной в данном исследовании – базовой оценки по UPDRS. Статистически достоверными считались результаты при значении р для исследуемых критериев менее 0,05. Вторичный анализ эффективности проводили с использованием ANCOVA с учетом изменения оценки по UPDRS (часть II, III, VI), данных PDQ-8, PDQ-39. Так, на момент завершения исследования, на 39-й неделе, сравнение контрольных и клинических групп проводили методами ANCOVA с использованием логистической регрессии. Клинически значимое улучшение определялось как уменьшение числа баллов (не менее чем на 8).

Значения по GCI в клинических группах сравнивали при помощи регрессионной модели пропорциональных шансов, контрольные группы (оценка по GGI Ј 3) анализировали при помощи логистической регрессии. Различия между клиническими группами при выявлении феномена истощения однократной дозы или выявлением дискинезий оценивали при помощи логистической регрессионной модели. Отношение шансов и 95%-ный доверительный интервал также определяли при помощи данного статистического метода.

Результаты

В исследовании приняли участие 423 пациента на ранней стадии БП, 208 из них получали Л/К/Э, 215 – Л/К (рисунок, табл. 1).

Средний возраст больных составил 64,8 года, средняя длительность заболевания – 1,16 лет, клиническая стадия по Hoehn & Yahr – 2, общая оценка по UPDRS (часть II и III) – 34,3 балла. Кроме того, существовали различия гендерного распределения клинических групп: 69,2% мужчин и 30,8% женщин вошли в группу Л/К/Э и 59,5% мужчин и 40,5% женщин – в группу Л/К. Первичной конечной точкой исследования было изменение от исходного значения частей II и III UPDRS, измеряющих повседневную активность и моторную функцию. Наблюдение на 39-й неделе исследования в среднем (с учетом стандартного отклонения) выявляло изменение (уменьшение) общей оценки по UPDRS на 10,0 (9,64) баллов в группе Л/К/Э и на 8,5 (9,08) в группе Л/К. Среднее различие между группами, определенное при помощи ANCOVA, составило 1,7 балла (стандартная ошибка равна 0,84) в пользу группы Л/К/Э (р = 0,045). Значимое клиническое улучшение по UPDRS отмечено на 4-й неделе и было более выражено в группе Л/К/Э (р = 0,002), наибольшие различия выявлялись на 26-й неделе (р = 0,003) (табл. 2).

Кроме того, вторичный анализ эффективности терапии выявил значительное улучшение в группе Л/К/Э в сравнении с группой Л/К относительно показателей шкал ADL, UPDRS (часть II) (3,0 и 2,3 балла соответственно). Количество респондеров как в целом, так и по CGI было больше в группе Л/К/Э. Однако достоверного различия между группами по показателям UPDRS (части III и V), PDQ-39, PDQ-8, Hoehn & Yahr, CGI не выявлено (табл. 3).

В группе пациентов, получавших Л/К/Э, реже регистрировали дискинезии и феномен истощения однократной дозы, хотя полученные данные не носили характера статистической достоверности (табл. 4).

Безопасность терапии

У 71,4% пациентов отмечали наличие одного или более побочных эффектов. В группах пациентов, получавших комбинированную терапию Л/К/Э, побочные эффекты регистрировали чаще, чем в группе Л/К. Так, в группе Л/К/Э 81% обследуемых выявлял наличие побочных эффектов, тогда как в группе Л/К их отмечали у 60,5% больных. Наиболее часто наблюдалась хроматурия (20,1%) – у 37,7% больных, принимавших Л/К/Э, и у 3,3% лиц, использовавших Л/К, а также тошнота (26,6 и 13,5%) и диарея (8,7 и 2,8% соответственно). Вследствие плохой переносимости терапии 24 (11,6%) пациента группы Л/К/Э были вынуждены прервать лечение. В группе больных, принимавших Л/К, отмечено 18 подобных случаев (6,4% обследуемых). Основными причинами, которые явились основанием для прерывания терапии в обеих группах, выявились тошнота (2,4% больных группы Л/К/Э и 2,3% – группы Л/К) и рвота (1,0 и 1,9% больных соответственно).

Выводы

1. Прием Л/К/Э обеспечивал превосходящий Л/К контроль симптомов БП без увеличения частоты моторных осложнений у пациентов на ранней стадии заболевания, нуждающихся в терапии препаратами леводопы.

2. Отмечалась хорошая переносимость комбинированного препарата Л/К/Э.

1 Parkinson's Disease and Movement Disorders Center of Excellence, University of South Florida, Tampa, FL, USА.
2 Andre-Barbeau Movement Disorders Unit, Department of Medicine (Neurology), University of Montreal, Quebec, Canada.
3 Department of Neurological Sciences, Movement Disorder Unit, University of Genoa, Genoa, Italy.
4 Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ, USА.
5 Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland.

Литература

1. Olanow C.W., et al. Levodopa in the treatment of Parkinson's di-sease: current controversies // Mov Disord. – 2004. – Vol. 19. – P. 997-1005.
2. Gordin A., et al. Clinical advantages of COMT inhibition with entacapone – a review // J Neural Trans. – 2004. – Vol. 111. – P. 1343-1363.
3. Brooks D.J., et al. Entacapone is beneficial in both fluctuating and non-fluctuating patients with Parkinson's disease: a randomised, placebo controlled, double blind, six month study // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 2003. – Vol. 74. – P. 1071-1079.
4. Poewe W.H., et al. Efficacy and safety of entacapone in Parkinson's disease patients with suboptimal levodopa response: a 6-month randomized placebo-controlled double-blind study in Germany and Austria (Celomen study) // Acta Neurol Scand. – 2002. – Vol. 105. – P. 245-255.
5. Rinne U.K., et al. Entacapone enhances the response to levodopa in parkinsonian patients with motor fluctuations // Nomecomt Study Group Neurology. – 1998. – Vol. 51. – P. 1309-1314.
6. Parkinson Study Group. Entacapone improves motor fluctuations in levodopa-treated Parkinson's disease patients // Ann Neurol. – 1997. – Vol. 42. – P. 747-755.
7. Hauser R.A. Levodopa/carbidopa/entacapone (Stalevo) // Neurology. – 2004. – Vol. 62 (Suppl 1). – P. 64-71.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2009 Год

Содержание выпуска 7 (18), 2009

Содержание выпуска 6 (17), 2009

Содержание выпуска 5 (16), 2009

Содержание выпуска 3 (14), 2009

Содержание выпуска 2 (13), 2009

Содержание выпуска 1 (12), 2009

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 7 (118), 2020

  1. Герхард Дамманн, Вікторія Поліщук

  2. М. М. Орос, О. О. Орлицький, О. С. Вансович, С. Р. Козак, В. В. Білей

  3. С. Г. Бурчинський

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.