Клиническая эффективность и переносимость лечения препаратом Оксапин® (окскарбазепин) в качестве замены карбамазепина у пациентов с фокальными эпилепсиями

А.Е. Дубенко, О.А. Васильева,
Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины, г. Харьков

Для получения ответов на вопросы относительно того, что не удалось сделать за время проведения многоцентровых клинических исследований, и анализа практического применения различных противоэпилептических препаратов (ПЭП) необходимо проводить дополнительные постмаркетинговые (ПМИ) или пострегистрационные испытания, посвященные поиску новых доказательств их эффективности и переносимости.

Управление по контролю качества пищевых продуктов и препаратов США (FDA) направляет значительные средства и ресурсы на обеспечение надзора за медикаментами после их одобрения и поступления на рынок на том же уровне, что в процессе разработки и в ходе клинических испытаний. С 2009 г. FDA требует от производителей препаратов проведения ПМИ и пострегистрационных исследований по изучению их безопасности. Правовые основы выполнения ПМИ сформулированы в правилах и директивах Европейского экономического сообщества, этических критериях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и положениях надлежащей клинической практики (GCP). В стандартах GCP ПМИ определены как IV фаза клинических испытаний. Исследования в IV фазе проводятся на основании базы данных по характеристикам лекарственного средства, собранной после его регистрации.

После поступления новых медикаментов на фармацевтический рынок в ходе клинических испытаний изучают новые показания к их применению, способы введения и возможные комбинации. Кроме того, могут проводиться специальные исследования, посвященные клинической безопасности лекарственного средства в условиях фармрынка. Рекомендации GCP касаются в основном испытаний, направленных на подтверждение установленной безопасности продукта, или же которые по количеству включенных в них пациентов позволяют существенно дополнить уже имеющуюся базу данных по этому параметру. Однако если в ходе исследования по оценке безопасности случайно выявляются опасные побочные эффекты, производитель препарата обязан немедленно уведомить об этом соответствующие регулирующие органы.

Целью ПМИ является мониторинг безопасности применения препарата, а также накопление новых сведений о его свойствах. В результате вновь полученных таким образом данных рекомендации по применению лекарственного средства могут пересматриваться и дополняться. Другая задача ПМИ – создание дополнительной базы данных для маркетингового продвижения препарата на фармрынке. Пострегистрационные, или неинтервенционные исследования носят наблюдательный характер и не являются экспериментальными.

Особенности проведения и результаты пострегистрационных исследований изложены далее.

1. Цель исследования – ознакомление широкого круга врачей с препаратами определенной компании и продвижение новых.

2. Испытание играет важную роль в дальнейшем понимании профиля безопасности лекарственных средств.

3. Исследование позволяет разработать более управляемый и продуманный подход к получению информации по безопасности в широкой популяции пациентов.

4. Исследование способствует выявлению редких и отсроченных побочных реакций препаратов.

5. Испытание является адекватным способом судить о терапевтической эквивалентности генериков.

6. Популяция включенных пациентов ограничивается только показаниями и противопоказаниями, указанными в инструкции для медицинского применения лекарственного средства.

7. Зачисление больного в группу с определенным методом лечения в протоколе испытания заранее не предусмотрено (назначают в соответствии с современной медицинской практикой).

8. В процессе исследования медикаменты назначаются обычным способом (по утвержденной инструкции).

9. Назначение препаратов четко отделено от решения включить пациента в исследование.

10. В ходе испытания не применяют каких-либо диагностических или мониторинговых процедур в отношении больных (кроме предусмотренных в рутинной клинической практике).

11. Для анализа собранных данных используют эпидемиологические методы.

ПЭП являются особым классом препаратов, которые требуют определенного к ним отношения, а именно обязательного проведения ПМИ. В связи со сложившейся в последние годы сложной экономической ситуацией в Украине, существует острая потребность в качественных доступных генерических ПЭП. Применение генериков при эпилепсии должно быть более обоснованным, чем при большинстве других заболеваний. Переход с бренда на генерик, с генерика на генерик и даже с генерика на бренд ассоциируется с множеством проблем. Небольшие различия в концентрации между ПЭП могут вызывать токсические реакции и приступы. В отличие от других заболеваний, даже однократный рецидив одного эпилептического приступа при переводе с одной формы на другую (с одного препарата на другой) может привести к катастрофическим последствиям.

Важно отметить, что приоритет интересов пациента, независимость врача в принятии решения о назначении того или иного медикамента и свободный доступ больного к выписанному лекарству – главные этические принципы медицинской практики. Украинская противоэпилептическая лига возражает против тех законодательных актов, распоряжений и правил всеукраинского и нижестоящих уровней, которые ограничивают возможности врача в выборе ПЭП для лиц с эпилепсией. Так, необходимо обеспечить пациентов полным спектром зарегистрированных в нашей стране ПЭП. Кроме того, следует привести требования украинских регуляторных органов в соответствие с таковыми к проведению исследований биоэквивалентности воспроизведенных ПЭП, а оценки полученных результатов – с критериями ВОЗ, FDA и Европейского агентства по контролю лекарственных средств (EMEA). Также исследования биоэквивалентости должны быть обязательными при регистрации и/или получении одобрения к применению любого ПЭП на территории Украины.

Согласно имеющимся данным, у взрослых пациентов наиболее распространенными (60-70%) являются фокальные эпилепсии. Они проявляются манифестацией различных парциальных припадков с/без последующей вторичной генерализации. Несмотря на большой арсенал ПЭП первой линии выбора для лечения парциальных припадков, основным препаратом сравнения при изучении эффективности и безопасности новых ПЭП остается карбамазепин. Одним из направлений разработки новых ПЭП является создание препаратов, по химической структуре близких к карбамазепину. По механизму действия окскарбазепин близок к карбамазепину, сохраняя все его положительные свойства. Благодаря структурному изменению в химической молекуле, окскарбазепин получил ряд дополнительных преимуществ для клинического применения за счет улучшенной переносимости и значительного снижения побочных эффектов. В отличие от карбамазепина, окскарбазепин не образует карбоксиэпоксид – наиболее токсичный метаболит, нарушающий работу гепатобиллиарной системы, что приводит к развитию основных нежелательных реакций.

В настоящее время окскарбазепин прошел все клинические испытания и рекомендован как один из препаратов первой линии лечения эпилепсии в странах Европы и Азии, в США, России и Украине. На нашем фармацевтическом рынке окскарбазепин также представлен генериком Оксапин® производства компании «Кусум Хелтхер ПВД. ЛТД» (Индия), применяемый в таблетках по 300 мг (р/с № UA/11096/01/01). Оксапин® имеет доказанную эквивалентность оригинальному препарату (рис. 1, 2) и рекомендован для лечения эпилепсии с парциальными приступами с/без вторичной генерализации в качестве монотерапии или в комбинации с другими ПЭП у пациентов старше 6 лет. Переход с карбамазепина на окскарбазепин рекомендуется при плохой переносимости первого или недостаточной его эффективности. При назначении окскарбазепина как в моно-, так и в комбинированной терапии начальная доза составляет 600 мг/сут в два приема с еженедельным титрованием не более 600 мг до достижения эффекта. В условиях стационара при необходимости возможно достижение терапевтической дозы за 24 часа.

В рамках нормативных требований, предъявляемых к ПМИ, компанией «Кусум Хелтхкер ПВТ. ЛТД» в Украине было проведено исследование клинической эффективности и безопасности препарата Оксапин® (окскарбазепин, таблетки по 300 мг) при лечении больных эпилепсией с парциальными припадками с/без вторичной генерализации. Это наблюдательное (неинтервенционное) многоцентровое открытое контролируемое проспективное исследование проводилось на базах Института неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины (г. Харьков), Луганской многопрофильной больницы № 9 и Донецкой областной клинической психиатрической больницы. Исследование выполнялось в соответствии с требованиями, предъявляемыми Государственным экспертным центром МЗ Украины к пострегистрационным неинтервенционным клиническим испытаниям, а также согласно принципам GCP, принятым на Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации медикаментов, применяемых у людей (ICH), и основанным на положениях Хельсинской декларации.

Пациентам, включенным в исследование, были объяснены условия их участия и предложено ознакомление с инструкцией по медицинскому применению препарата Оксапин® (окскарбазепин). Все больные дали добровольное письменное информированное согласие на участие, а также на обработку их персональных и клинико-анамнестических, лабораторных данных. В ходе исследования дополнительные мониторинговые процедуры не проводились, а обследование пациентов выполнялось в рамках рутинной медицинской практики врачами-неврологами.

Задачи исследования представлены ниже.

1. Изучение клинической эффективности препарата Оксапин® (окскарбазепин) при назначении в качестве замены карбамазепина (в режиме монотерапии) больным эпилепсией с парциальными припадками.

2. Изучение клинической эффективности препарата Оксапин® (окскарбазепин) при назначении в качестве замены карбамазепина (в режиме политерапии) больным эпилепсией с парциальными припадками.

3. Изучение безопасности применения препарата Оксапин® (окскарбазепин) при назначении в качестве замены карбамазепина (в режиме моно- или политерапии) больным эпилепсией с парциальными припадками в контексте выявления и оценки побочных реакций, а именно:

• клинических проявлений;

• частоты возникновения;

• степени достоверности причинно-следственной связи побочных эффектов с приемом препарата;

• гендерных особенностей;

• соотношения: серьезные/несерьезные; предвиденные/непредвиденные.

4. Изучение переносимости препарата Оксапин® (окскарбазепин) при назначении в качестве замены карбамазепина (в режиме моно- или политерапии) больным эпилепсией с парциальными припадками.

В исследовании приняли участие пациенты в возрасте ≥ 18 лет с диагнозом эпилепсии с парциальными припадками с/без вторичной генерализации, которые получали карбамазепин в моно- или политерапии. Основным условием замены карбамазепина на окскарбазепин была недостаточная эффективность или плохая переносимость проводимого противоэпилептического лечения в течение последних трех месяцев и более. Так, все участники в течение шести месяцев получали препарат Оксапин® (окскарбазепин) в качестве замены карбамазепина (при моно- или политерапии) для лечения эпилепсии с парциальными припадками. В дальнейшем пациенты по согласованию с лечащим врачом могли продолжить терапию препаратом Оксапин®.

Схема замены карбамазепина на Оксапин® зависела от суточной дозы карбамазепина:

1. Суточная доза карбамазепина ≤ 800 мг – коэффициент пересчета дозы карбамазепина на дозу окскарбазепина 1,5: OXC = CBZ × 1,5 (например 600 мг/сут карбамазепина заменяется на 900 мг/сут окскарбазепина).Кратность приема составляет два раза в день.

Режим перехода:

• в 1-й день заменяется вечерняя доза карбамазепина;

• во 2-й день – вся суточная доза карбамазепина.

2. Суточная доза карбамазепина > 800 мг – коэффициент пересчета дозы карбамазепина на дозу окскарбазепина 1,2: OXC = CBZ × 1,2 (например 1000 мг/сут карбамазепина заменяется на 1200 мг/сут окскарбазепина). Кратность приема составляет два раза в день.

Режим перехода на окскарбазепин был индивидуальным для каждого пациента и зависел от клинического течения заболевания. Общая продолжительность периода замены длилась не более двух недель.

В процессе исследования каждый больной проходил общее соматическое, психоневрологическое и клинико-лабораторное обследование.

Все данные, касавшиеся назначения сопутствующей терапии и обследования, вносились в индивидуальную регистрационную форму пациента и историю болезни (амбулаторную карту).

Препарат Оксапин® пациент приобретал в аптечной розничной сети самостоятельно согласно правилам отпуска рецептурных лекарственных средств.

Материалы и методы исследования

Основные критерии включения в исследование следующие:

• пациенты мужского и женского пола в возрасте ≥ 18 лет;

• пациенты с установленным диагнозом эпилепсии с парциальными припадками с/без вторичной генерализации, которые получали карбамазепин (в режиме моно- или политерапии);

• отсутствие (на момент включения в исследование) эффективности карбамазепина в режиме моно- или политерапии по поводу эпилепсии;

• недостаточная эффективность карбамазепина в режиме моно- или политерапии по поводу эпилепсии (наличие двух и более парциальных припадков с/без генерализации в течение последних двух месяцев);

• плохая переносимость (на момент включения в исследование) карбамазепина в режиме моно- или политерапии по поводу эпилепсии (появление побочных реакций, требующих отмены препарата);

• масса тела пациента ≥ 40 кг;

• наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения:

• генерализованные формы эпилепсии;

• повышенная чувствительность к окскарбазепину или любому компоненту препарата;

• наличие прогрессирующей тяжелой соматической патологии;

• наличие прогрессирующей неврологической патологии;

• наличие прогрессирующего тяжелого психиатрического заболевания;

• лекарственная, наркотическая и алкогольная зависимость в течение последних двух лет;

• возраст < 18 лет;

• масса тела < 40 кг;

• симптоматическая гипонатриемия;

• беременность / кормление грудью (для лиц женского пола);

• участие в другом клиническом исследовании;

• наличие противопоказаний к применению препарата Оксапин® согласно инструкции по медицинскому применению.

Для каждого конкретного пациента условиями прекращения участия в исследовании были:

• индивидуальная непереносимость препарата Оксапин®;

• развитие эпилептического статуса на фоне приема препарата Оксапин®;

• возникновение побочных реакций при приеме препарата Оксапин®, требующих его отмены;

• нарушение режима лечения препаратом Оксапин®;

• выявление у пациента вышеперечисленных критериев исключения в ходе исследования;

• отказ больного от участия в исследовании.

Причины преждевременного выхода из исследования указывались в индивидуальной регистрационной форме пациента.

Результаты исследования и их обсуждение

Пациентам назначали препарат Оксапин® (окскарбазепин) независимо от приема пищи в два приема (утром и вечером) для замены принимаемого ими ранее ПЭП (карбамазепин). Оксапин® применялся в виде монотерапии или в составе комбинированного лечения.

Сопутствующее лечение

Пациенты получали препарат по поводу основного заболевания и его осложнений, а также лекарственные средства для лечения сопутствующих хронических патологий. Все препараты, которые использовались для дополнительной терапии, были записаны (включая название, дозу, способ и частоту приема, даты начала и окончания лечения) в амбулаторную карту (историю болезни) и индивидуальную регистрационную форму пациента.

Для постановки диагноза, оценки клинической эффективности, безопасности и переносимости препарата Оксапин® пациенты проходили обследование с применением таких методов, как сбор клинического анамнеза, регистрация субъективных жалоб, антропометрические измерения, объективное обследование (соматический и неврологический статус) согласно плану, принятому для больных неврологического профиля, общий и биохимический анализ крови (общий билирубин, АлАТ, АсАТ, тимоловая проба, глюкоза крови), ЭЭГ, ЭКГ и КТ/МРТ головного мозга.

В течение периода наблюдения пациенты получали назначенное лечение, посещали врача-исследователя в определенные для визитов дни и проходили клинико-лабораторное обследование согласно протоколу исследования. Период наблюдения за каждым пациентом составил шесть месяцев. При оценке лабораторных показателей учитывались их референтные значения, приведенные в руководствах по гематологии и лабораторным исследованиям (в системе СИ). Вычислительная и статистическая обработка полученных результатов, а также их графическая интерпретация выполнены с помощью стандартного пакета прикладных статистических программ «Office Professional XP» (Microsoft Corporation). Помимо этого, подсчитывали значения средней арифметической (М) и погрешности определения средней арифметической (m), а с помощью t-критерия Стьюдента определяли достоверность расхождений (р) сравниваемых групповых средних показателей.

По окончании исследования была проведена оценка эффективности терапии на основании определенных критериев (табл. 1). Также учитывали наличие стойкой ремиссии (процент пациентов без приступов эпилепсии через шесть месяцев от начала приема препарата Оксапин®), среднюю терапевтическую дозу, оказывавшую оптимальный эффект у большинства больных, и изменение частоты приступов.

Характеристика выборки пациентов

В исследовании приняли участие 27 пациентов в возрасте от 18 до 47 лет, которые в период с 23.05.2011 по 20.07.2014 гг. получали лечение и наблюдались в Институте неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины (г. Харьков), Луганской многопрофильной больнице № 9 (отделение неврологии) и Донецкой областной клинической психиатрической больнице. Анализ распределения выборки лиц с эпилепсией по возрасту, полу и длительности заболевания показал, что средний возраст больных составил 32,5 ± 0,8 года (18 -47 лет), средняя продолжительность болезни – 8,5 ± 1,6 года (1-10), а мужчин (n = 18) было в два раза больше, чем женщин (n = 9).

Изучение выборки пациентов с эпилепсией в зависимости от типа эпилептического припадка продемонстрировало, что с наибольшей частотой встречалась комбинация различных видов приступов (табл. 2).

В ходе анализа причин перехода с карбамазепина на окскарбазепин было выявлено, что c большей частотой встречались пациенты, у которых необходимость замены лечения была связана с плохой переносимостью препарата (табл. 3).

Изучение распределения выборки лиц с эпилепсией по типу противоэпилептического лечения продемонстрировало, что препарат Оксапин® преимущественно применялся в виде монотерапии (табл. 4).

При анализе результатов лабораторных (биохимический и общий анализ крови) и инструментальных методов исследования было показано, что через шесть месяцев от начала терапии с использованием препарата Оксапин® ни в одном случае не наблюдалось каких-либо патологических отклонений (табл. 5).

Согласно проведенному анализу эффективности терапии препаратом Оксапин®, с учетом динамики изменений частоты эпиприпадков было показано, что высокая эффективность наблюдалась у 11 (40,7%) пациентов, умеренная – у 13 (48,2%), а низкая – у 2 (7,4%). Состояния ремиссии удалось достичь только у 1 (3,7%) больного. Случаев ухудшения течения эпилепсии или общего состояния не отмечалось.

Таким образом, через шесть месяцев непрерывного приема препарата Оксапин® в режиме моно- или комбинированной терапии эффективность лечения была оценена как достаточная (средняя сумма баллов по шкале эффективности противоэпилептической терапии превышала 2) практически у всех пациентов (92,6%) (табл. 6). Кроме того, при определении степени влияния препарата Оксапин® с учетом дозы на снижение частоты припадков эпилепсии было установлено, что через шесть месяцев от начала терапии высокая эффективность была достигнута у 25 (92,6%) больных, получавших дозу 900-1200 мг/сут (табл. 7). При оценке изменения частоты приступов эпилепсии с учетом схемы приема препарата было выявлено, что через шесть месяцев от начала исследования высокая эффективность наблюдалась у 23 (85%) пациентов, принимавших Оксапин® в качестве монотерапии, и у 3 (8,1%) – в составе комбинированного лечения (табл. 8).

Безопасность применения препарата Оксапин® у пациентов с эпилепсией оценивали на основании данных о побочных реакциях, возникших в процессе лечения, которые были зафиксированы в «Дневнике пациента» и «Дневнике врача». Анализ показал, что в ходе исследования не было зарегистрировано ни одного случая нежелательных эффектов, что свидетельствует о безопасности и хорошей переносимости препарата Оксапин®.

По окончании исследования была проведена оценка переносимости лечения с использованием препарата Оксапин® по соответствующей шкале (табл. 9). Этот показатель определяли на основании субъективных симптомов и ощущений, сообщаемых пациентом, и объективных данных, полученных в процессе терапии. Кроме того, учитывали характер, динамику и частоту возникновения побочных явлений, а также динамику лабораторных параметров. Анализ переносимости препарата Оксапин® продемонстрировал, что хорошая переносимость лечения (2 балла) наблюдалась у всех 27 (100%) пациентов.

Выводы

1. Проведение ПМИ позволяет существенно расширить данные об эффективности и безопасности препарата (особенно генерического), а также в определенной степени сравнить эффективность и безопасность генерика и бренда.

2. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что препарат Оксапин® (окскарбазепин) обладает достаточной эффективностью у лиц, страдающих эпилепсией с парциальными приступами с/без вторичной генерализации, при применении в суточной дозе 600/1200 мг (в данной выборке наблюдаемых пациентов) как в составе монотерапии, так и в комбинации с другими ПЭП.

3. Установлено, что использование препарата Оксапин® (окскарбазепин) в суточной дозе 600-1200 мг на протяжении 90 дней у пациентов с эпилепсией при парциальных приступах с/без вторичной генерализации как в моно-, так и в комбинированной терапии не сопровождается появлением побочных реакций, что свидетельствует о его безопасности. Также было показано, что лечение с применением препарата Оксапин® (окскарбазепин) не сопровождается ухудшением общего состояния пациентов с эпилепсией, а также отклонением лабораторных и инструментальных показателей от нормы, что указывает на его хорошую переносимость.

4. Таким образом, полученные данные о клинической эффективности, безопасности и переносимости препарата Оксапин® (окскарбазепин) в качестве замены карбамазепина при лечении больных эпилепсией с парциальными приступами с/без вторичной генерализации дают основание рекомендовать его для клинического применения по индивидуально подобранной схеме как в монотерапии, так и в составе комбинации с другими ПЭП.