Выбор терапевтических стратегий при депрессии: переход на венлафаксин или другой СИОЗС после неэффективного лечения

На сегодняшний день примерно у 50% пациентов, страдающих большим депрессивным расстройством (БДР), отсутствует ответ на лечение препаратами из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Особое внимание этой проблеме следует уделить при оказании специализированной психиатрической помощи в условиях стационара, поскольку результаты терапии могут отличаться от полученных при предоставлении амбулаторной помощи. Y. Barak et al. в статье «Venlafaxine or a second SSRI: Switching after treatment failure with an SSRI among depressed inpatients: a retrospective analysis», опубликованной в журнале Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry (2011; 35 (7): 1744-1747), привели результаты испытания, цель которого состояла в сравнении альтернативных методов лечения, применяемых после неэффективной терапии СИОЗС, у пациентов с депрессией в условиях стационара. В частности, исследователи изучали эффективность перехода на венлафаксин или другой СИОЗС.

Крупное исследование STAR*D, посвященное изучению эффективности терапевтических альтернатив при депрессии в компактно проживающей группе лиц, по-прежнему вызывает дискуссии. Полученные результаты расставили приоритеты в выборе альтернативного вида лечения второй или третьей линии при отсутствии терапевтического ответа после приема СИОЗС у лиц с депрессией. Однако уровень ремиссии (28%) при первой попытке использования СИОЗС указывает на то, что цель лечения БДР все еще не достигнута (Insel, Wang, 2009). Кроме того, по причине строгих критериев исключения, применяемых в рандомизированных контролируемых испытаниях, обобщение результатов затруднено. Особенно это касается подведения итогов стационарного лечения пациентов, страдающих БДР.

В крупном многоцентровом испытании, проведенном в 12 психиатрических больницах Германии, приняли участие более 1 тыс. пациентов, соответствовавших критериям БДР по DSM-IV. Улучшение по шкалам депрессии было очевидным ко 2-й неделе, и 51,9% больных достигли ремиссии. Авторы исследования пришли к выводу, что индивидуализированный подход к лечению в условиях стационара является эффективным (Seemuller et al., 2010). Сопоставимые данные были получены в рандомизированных контролируемых испытаниях, в которых при ведении стационарных пациентов с депрессией использовали стандартный лечебно-диагностический алгоритм. Применение схем лечения, включавших депривацию сна, монотерапию антидепрессантами, дополнительное назначение лития, ингибиторов моноаминоксидазы или электроконвульсивной терапии (ЭКТ), ассоциировалось с лучшими исходами и меньшей заменой медикаментов, чем стандартное лечение (Bauer et al., 2009; Birlenhаger et al., 2006).

По данным Lenox-Smith и Jiang (2008), одной из общепринятых стратегий лечения пациентов, страдающих БДР, после неэффективного приема СИОЗС является замена препарата антидепрессантом другой группы, обычно ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН). Действительно, такая стратегия изучалась в группе пожилых пациентов в условиях стационара, показав высокий уровень достижения ремиссии и хорошую переносимость (Mazeh et al., 2007).

Цель исследования Barak et al. состояла в сравнении результатов лечения пациентов с БДР, у которых отсутствовал терапевтический ответ на прием СИОЗС, с последующим переходом на венлафаксин («Дексель Фарма», Израиль) или другой СИОЗС в условиях стационара.

Материалы и методы исследования

Пациенты

Был проведен пятилетний ретроспективный анализ всей медицинской документации взрослых пациентов стационара с БДР (18 лет и старше), поступивших в Центр психического здоровья Абарбанель (Бат-Ям, Израиль). В электронной базе данных центра исследователи выполнили поиск всех историй болезни пациентов, поступивших или выписанных с диагнозом депрессии в период с января 2005 г. по декабрь 2009 г.

Согласно анализу, 620 госпитализаций соответствовали следующим критериям: возраст – 18 лет и старше, диагноз БДР в соответствии с DSM-IV и доступность минимальных данных в электронной базе историй болезни. Во внимание принимались следующие данные: возраст, пол, диагноз (при поступлении и выписке), сопутствующие психические расстройства, наличие коморбидных соматических состояний, указаний на злоупотребление алкоголем или наркотиками в настоящее время или в прошлом, тип лечения текущего эпизода депрессии (медикамент, доза, продолжительность), длительность госпитализации и отметки о побочных реакциях.

Для включения в группу окончательного анализа пациенты должны были соответствовать следующим критериям: диагноз БДР, отсутствие ответа на адекватное лечение СИОЗС, пациент принимал флуоксетин в эквивалентной дозе до 40 мг/сут на протяжении восьми недель, во время текущего эпизода депрессии пациент не принимал венлафаксин либо принимал только СИОЗС или венлафаксин во время пребывания в стационаре.

Исследование было одобрено внутренним наблюдательным комитетом Центра психического здоровья Абарбанель.

Методики оценки результатов

Основной методикой оценки результата при ретроспективном анализе историй болезни являлась шкала общего клинического впечатления для оценки тяжести состояния (CGI-S). Тяжесть оценивалась по 7-балльной шкале, где 1 балл указывает на отсутствие заболевания, а 7 – на крайнюю тяжесть заболевания.

В документации всех пациентов, включенных в анализ, указывался показатель по шкале CGI-S при поступлении и выписке из стационарного отделения. Все диагностические процедуры и оценка по шкале CGI-S проводились специалистами, сертифицированными в области психиатрии. Основной результат – изменение балла по CGI-S и вторичный окончательный исход менее трех баллов по CGI-S (1 – отсутствие заболевания или 2 – пограничное психическое расстройство) оценивались на основании работы Bandelow et al. (2006). Терапевтический ответ и порог ремиссии определялись путем сравнения значений шкалы CGI-S и тяжести специфических для расстройства симптомов, упоминавшихся во всех доступных исследованиях лечения БДР одним и тем же медикаментом. Были выявлены умеренные – сильные взаимосвязи между показателями по CGI-S и стандартным шкалам, а также соответствующие оценки стандартных шкал для терапевтического ответа и ремиссии. Оценка по шкале GGI-S менее 3 баллов (принятая в настоящем анализе) значительно коррелировала с определением ремиссии по шкале депрессии Гамильтона (HAM-D) или шкале депрессии Монтгомери – Асберг (MADRS) (Bandelow et al., 2006).

Статистический анализ

В ходе исследования сравнивались демографические, клинические показатели и результаты лечения пациентов, у которых антидепрессант заменялся венлафаксином или другим препаратом из группы СИОЗС. Данные анализировались с помощью подхода независимых выборок. Для проверки сравнимости демографических и исходных характеристик двух групп использовался тест анализа вариации. Помимо этого, был проведен анализ ковариации оценок CGI-S до лечения и к моменту выписки, чтобы определить различия между двумя видами фармакотерапии.

Также исследователи провели двусторонний t-тест и непараметрический тест Вилкоксона для оценки различий количественных параметров. Определение отличий между категорийными параметрами основывалось на тестах точности Пирсона и Фишера. Кроме того, были выполнены анализы для одновариантной оценки взаимосвязи независимых переменных. Значение p, равное ≤ 5%, рассматривалось как статистически значимое. Коррекция повторяющихся значений моделей проводилась с помощью процедур общей линейной модели с использованием программы SPSS. Для анализа данных применяли программное обеспечение Statistical Analysis System (SAS Institute, 1990).

Результаты исследования

На протяжении пяти лет периода наблюдения было госпитализировано 620 пациентов, перенесших эпизод депрессии. Критериям включения в исследование соответствовал 401 человек. При окончательном анализе сравнивались две группы пациентов: 185 лиц с униполярной депрессией, у которых до госпитализации отсутствовал терапевтический ответ на предыдущее лечение СИОЗС, и он был заменен другим препаратом данной группы, и 47 человек, которые с СИОЗС перешли на венлафаксин. Таким образом, в окончательный сравнительный анализ было включено 232 истории болезни. Детальный алгоритм исследования представлен на рисунке.

Среди пациентов стационара в обеих группах преобладали женщины, 108/185 (58%) в группе приема СИОЗС и 32/47 (68%) – венлафаксина (p = 0,71). Средний межгрупповой возраст составил более 50 лет. В группе приема СИОЗС чаще сообщалось о злоупотреблении алкоголем или наркотиками (9 и 12% соответственно), тогда как при приеме венлафаксина такие сообщения были нечастыми (2 и 4% соответственно). Сопутствующие соматические заболевания отмечались более чем у половины пациентов обеих групп. Однако у 57% больных, принимавших препарат группы СИОЗС, имели место коморбидные соматические патологии, при этом их уровень в группе венлафаксина составил 80% и был значимо выше (p = 0,001). Ведущими соматическими состояниями в обеих группах были гипертоническая болезнь, диабет и дислипидемия.

О суицидальной попытке на протяжении месяца, который предшествовал госпитализации (косвенный показатель тяжести заболевания), сообщали 40% пациентов в группе приема СИОЗС и 38% – венлафаксина (p = 0,87). Исходное среднее значение по шкале CGI-S значимо не отличалось в группах приема СИОЗС и венлафаксина (5,08 ± 0,85 и 4,94 ± 1,04 балла соответственно; р = 0,81).

Текущий депрессивный эпизод, предшествовавший госпитализации в стационар, в среднем длился 41,8 ± 9,8 недели в группе приема препарата СИОЗС и 38 ± 12,8 недели – венлафаксина (p = 0,67). Средняя доза СИОЗС (эквивалентная флуоксетину) была 43,3 мг/сут на момент выписки. Пациенты принимали следующие СИОЗС до замены: флувоксамин (n = 10), флуоксетин (n = 20), сертралин (n = 21), эсциталопрам (n= 36), пароксетин (n= 38) и циталопрам (n = 60). Средняя доза венлафаксина при выписке составила 225 мг/сут. Длительность пребывания в стационаре не отличалась между группами (в среднем 4,9 недель, диапазон – от 3 до 12 недель).

При первичном анализе статистические различия в снижении оценок по CGI-S между группами отсутствовали. Разность показателей шкалы корректировалась в соответствии с возрастом, полом пациентов и исходной тяжестью заболевания. Относительные различия по сравнению с исходными баллами по CGI-S были также схожими: уменьшение на 53% в группе приема СИОЗС и на 57% – венлафаксина. В обеих группах отмечалось значимое снижение значений согласно CGI-S. Среди пациентов, принимавших СИОЗС, среднее снижение оценки по CGI-S составило – 2,35 балла, венлафаксин – 2,88 балла (p = 0,001, для обеих групп без межгрупповых различий).

Вторичный окончательный показатель определялся как достижение оценки по шкале CGI-S менее 3 баллов. В группе приема СИОЗС 109 из 185 пациентов имели 1 или 2 балла (58,9%), а среди принимавших венлафаксин 32 из 47 (68,1%) достигли такого результата, который соответствовал достижению ремиссии по HAM-D или MADRS к моменту выписки.

Побочные реакции отмечались менее чем у 10% пациентов обеих групп. Наиболее частым нежелательным эффектом в обеих группах были падения.

Обсуждение

За последнее время на лечение аффективных расстройств в условиях стационара значительное влияние оказывали децентрализация планирования служб, рецессия экономики, усилия, направленные на улучшение знаний о депрессии, и возросшие возможности биологической терапии. Следует отметить, что такое лечение стало более эффективным даже несмотря на активно проводимую деинституализацию (Kaltiala-Heino et al., 2003). Тем не менее, за последние 10 лет были опубликованы неутешительные результаты крупных испытаний, в которых уровень достижения ремиссии при приеме СИОЗС в качестве первой линии терапии депрессии был низким (Insel, Wang, 2009). Однако важно подчеркнуть, что зачастую это были исследования компактно проживающей группы лиц.

Существует недостаточно данных относительно того, каким должен быть следующий шаг при лечении пациентов в условиях стационара, у которых отсутствует терапевтический ответ на применение СИОЗС. Так, в США использование ИОЗСН среди пациентов стационара, начиная с 90-х гг. прошлого века, возросло в два раза, а в странах Дальнего Востока и Европы оно достигает 13-15% (Ackenman et al., 2002; Bauer et al., 2008; Sim et al., 2007).

Стоит отметить, что сильной стороной исследования Barak et al. является то, что в нем отражены результаты лечения в естественных условиях реальной жизни. Отличия в возрасте и медицинских проблемах, а также в соотношении пациентов, применявших разные стратегии, указывают на то, что лечащие врачи не соблюдают баланс при назначении различных видов лечения. Венлафаксину, вероятно, было отдано предпочтение для лечения более тяжелых больных.

Следует подчеркнуть несколько ограничений данного исследования: ретроспективный дизайн, «предвзятость» отбора в условиях психиатрического центра четвертого уровня оказания помощи, а также сравнительно небольшое количество пациентов, у которых антидепрессант был заменен венлафаксином. Дополнительным ограничением являлось использование только CGI-S, стандартные шкалы для оценки депрессии не применялись. Кроме того, несмотря на то что отсутствовали различия по основной методике оценки результата (изменение балла по CGI-S), пациенты группы венлафаксина к моменту выписки значительно чаще достигали уровня «нормы» или «пограничного психического заболевания». Также из анализа были исключены наиболее тяжелые стационарные пациенты, требовавшие срочного проведения ЭКТ. Таким образом, в связи с вышеприведенными ограничениями исследования, полученные данные следует интерпретировать с осторожностью.

Согласно полученным данным, в исследовании STAR*D не удалось показать адекватную пользу от приема СИОЗС при униполярной депрессии и статистическую значимость различий между альтернативными стратегиями лечения (Kennedy et al., 2009). Однако несколько авторов продемонстрировали превосходство венлафаксина над СИОЗС у пациентов без терапевтического ответа после курса лечения СИОЗС. Так, Lenox-Smith и Jiang (2008) для проверки этой гипотезы провели крупное рандомизированное контролируемое испытание, в котором после неэффективного применения СИОЗС при переходе на венлафаксин были отмечены преимущества перед заменой на циталопрам. В целом венлафаксин и циталопрам показали сопоставимую эффективность у пациентов без терапевтического ответа на прием СИОЗС. Тем не менее, в подгруппе лиц с более тяжелой депрессией венлафаксин был значимо эффективнее по некоторым методикам определения эффективности, включая оценку по шкале CGI-S. В итоге авторы пришли к выводу, что у пациентов с депрессией, у которых ответ на лечение СИ

ОЗС отсутствует, венлафаксин может быть более эффективным, чем другой СИОЗС.

В многочисленных исследованиях показано, что в разных странах мира наиболее частой причиной госпитализации является коморбидность депрессии и тревоги. Клиницисты должны внимательно отслеживать переменные, связанные с терапевтическим ответом, у пациентов с БДР. Для выявления переменных, ассоциированных с достижением ремиссии, в большинстве испытаний используется модель логистической регрессии. Объективная клиническая оценка ремиссии обусловлена низким экономическим статусом и меньшей клинической тяжестью депрессии на момент госпитализации. Субъективная оценка пациентом указывает на то, что с достижением ремиссии связана попытка суицида на протяжении текущего эпизода. Помимо этого, более длительная продолжительность заболевания до госпитализации может ассоциироваться с плохими шансами на достижение ремиссии (Cheng et al., 2007; Tseng et al., 2006). Однако эти исследования и дальнейшие попытки распределить стационарных пациентов на определенные группы, которые можно дифференцировать в зависимости от ответа на лечение, не были успешными (Dorz et al., 2003).

Выводы

Таким образом, согласно полученным Barak et al. данным, у пациентов, которые плохо поддаются терапии СИОЗС, может отмечаться значительная польза при переводе на венлафаксин. Пациенты, которых переводили на венлафаксин, значительно чаще достигали уровня симптоматики, соответствующего ремиссии в стандартных шкалах для оценки тяжести депрес