сховати меню
Розділи: Практика

Роль глутаматергических средств в лечении деменций

 

 

С.Г. Бурчинский,
Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины, г. Киев

Разработка средств и методов фармакотерапии всех форм деменций является одним из наиболее актуальных направлений в нейрофармакологии, неврологии и психиатрии. Это обусловлено высокой значимостью проблемы болезни Альцгеймера (БА) и сосудистой деменции (СД) в инвалидизации населения старших возрастных групп. Значительные демографические сдвиги в промышленно развитых странах на протяжении ХХ ст. привели к 2-3-кратному увеличению доли пожилых людей и значительно большему возрастанию числа лиц старческого возраста в популяции.

По современным представлениям, сенильные деменции подразделяются на нейродегенеративные – преимущественно БА, деменцию с тельцами Леви (ДТЛ), деменцию при болезни Паркинсона (ДБП), СД и смешанные формы.

В настоящее время Всемирная организация здравоохранения расценивает БА как одну из главных причин инвалидности и зависимости у людей пожилого возраста. Однако не менее актуальна сегодня и проблема СД, составляющей около 20% всех случаев деменции и являющейся второй по частоте причиной развития слабоумия после БА.

Необходимо подчеркнуть, что в Украине именно СД считается наиболее распространенной формой деменции. Так, на ее долю приходится 42%, что связано с высокой частотой цереброваскулярной патологии и меньшей продолжительностью жизни по сравнению с развитыми странами, то есть значительная часть населения Украины просто не доживает до возраста манифестации БА. В большинстве случаев при СД в той или иной степени выявляется и нейродегенеративный компонент, поэтому в клинической практике чаще встречаются не изолированные сосудистые, а смешанные формы деменций, что определяет терапевтическую стратегию у таких больных.

В целом сегодня в фармакотерапии деменций можно выделить три основных стратегических направления, такие как:

• стимуляция холинергической нейромедиации;

• нейропротекторное действие;

• нейротрофический эффект.

При сосудистых и смешанных формах деменций к упомянутым направлениям необходимо добавить также вазотропное действие.

Вместе с тем, реально затормозить нейродегенеративный процесс можно только с помощью специфической патогенетической фармакотерапии. При этом наиболее эффективным путем является воздействие на холин- и глутаматергические процессы в головном мозге.

Выраженная дегенерация холинергических нейронов и, соответственно, значительное снижение уровня ацетилхолина в коре и подкорковых структурах – ведущие нейрохимические механизмы развития всех форм возраст-зависимой когнитивной дисфункции, а ослабление холинергических влияний непосредственно связано с основным клиническим проявлением деменции – синдромом слабоумия.

Препараты холинергической терапии – ингибиторы ацетилхолинэстеразы (иАХЭ) с различной степенью успешности применяются для лечения БА и других форм деменций. Эффективность данных препаратов существенно выше именно при БА, тогда как при СД холинергическая терапия зачастую не приводит к клинически выраженному улучшению состояния больных. Кроме того, иАХЭ минимально влияют на поведенческие и психоэмоциональные расстройства у пациентов с деменциями, нередко играющие в клинической картине значительную роль.

Именно поэтому в последние годы особую популярность приобрела стратегия глутаматергической фармакотерапии. На сегодняшний день глутамат рассматривается как один из ведущих нейрохимических механизмов реализации когнитивных функций. Его эффекты в ЦНС реализуются, в частности, через систему специфических N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов. Физиологическая роль NMDA-рецепторов связана с обеспечением формирования памяти (особенно долгосрочной) и процессов нейропластичности (через активацию сети межнейронных контактов).

При всех формах деменций, сопровождающихся развитием нейродегенеративного процесса, отмечается гиперактивность NMDA-рецепторов, что приводит к развитию феномена эксайтотоксичности – каскада дегенеративных реакций в нейроне, а именно метаболической дезинтеграции, оксидативного стресса и апоптоза, приводящих в итоге к гибели клетки. Кроме того, гиперактивация NMDA-рецепторов повышает интенсивность образования бета-амилоида и тау-протеина – основных нейрохимических маркеров БА.

Таким образом, в определенных условиях глутамат может оказывать непосредственное токсическое воздействие на нейроны, определяющее формирование когнитивного дефицита, а также развитие нарушений высших психических функций – поведенческих реакций и психоэмоционального баланса, то есть всего симптомокомплекса, наблюдающегося при различных клинических формах деменций.

В итоге, развитие стратегии глутаматергической фармакотерапии деменций, основанной на блокаде гиперактивных NMDA-рецепторов и прерывании реакций эксайтотоксичности, стало одним из важных направлений современных нейрофармакологии, неврологии и психиатрии. Результатом исследований и разработок в рамках упомянутой стратегии стало создание препарата мемантин.

По своей химической природе мемантин принадлежит к группе адамантанов – регуляторов активности NMDA-рецепторов. Мемантин может не просто блокировать упомянутые рецепторы, а действовать в качестве своеобразного «адаптогена» глутаматергической нейромедиации, поддерживая физиологическую роль глутамата (через активацию ионного канала). При этом он обеспечивает блокаду данного канала в условиях развития эксайтотоксичности, то есть при патологическом возбуждении NMDA-рецепторов. Этот механизм способствует прекращению патологической импульсации упомянутого типа рецепторов, сохраняя возможность проведения через них физиологических глутаматергических рецептор-эффекторных реакций. В результате описанного механизма мемантин проявляет нейропротективные свойства в отношении холинергических нейронов в базальном ядре Мейнерта, ослабляет процессы апоптоза и сохраняет полноценное функционирование гиппокампа. Следует отметить, что в ходе эксперимента и в клинических условиях это приводило к выраженному улучшению всего спектра когнитивных функций.

В процессе клинического применения мемантин продемонстрировал наиболее комплексное клинико-фармакологическое действие из всех препаратов для лечения деменций.

У пациентов с различными формами деменций (в первую очередь БА, СД и смешанных форм) под влиянием мемантина отмечается улучшение всего спектра когнитивных функций (память, ориентация, скорость нейродинамических процессов), расстройств речи, психоэмоциональных функций, психопатологической симптоматики (спутанность, страх, тревожность) и способности к самообслуживанию. Кроме того, при лечении данным препаратом отмечается выраженный медико-социальный эффект, а именно уменьшение социальной нагрузки на родственников пациентов и обслуживающий персонал [1, 2, 4, 6, 7]. В целом положительное терапевтическое действие различной степени выраженности достигалось у 75-88% больных, что следует признать весьма высоким показателем в фармакотерапии деменций [4, 7]. При этом важными свойствами препарата являлись:

• раннее начало клинического действия (уже через две недели терапии);

• эффективность при умеренных и тяжелых клинических формах болезни, когда применение иАХЭ в большинстве случаев является клинически незначимым;

• долгосрочный характер выявленных эффектов (при лечении длительностью до года);

• эффективность в отношении как когнитивной, так и некогнитивной (расстройства поведения и психоэмоциональной сферы) симптоматики, что позволяет уменьшить дозовые нагрузки при комбинированной терапии с нейролептиками и антидепрессантами или даже отказаться от их применения;

• достаточно высокая степень безопасности и хорошая переносимость;

• возможность применения в условиях комбинированной терапии с препаратами кардио- и вазотропного типа действия, назначаемыми пациентам с СД, а также при наличии сопутствующей кардиологической патологии у лиц пожилого возраста.

Особенно важно подчеркнуть, что мемантин в отличие от иАХЭ действует не только как когнитивный активатор, но способен также замедлять прогрессирование нейродегенеративного процесса [3, 7]. В то же время отсутствие какого-либо перекрестного взаимодействия мемантина с иАХЭ позволяет применять комбинированные схемы лечения мемантином в сочетании с препаратами иАХЭ при необходимости усиления воздействия на когнитивный дефицит в отдельных клинических случаях [5].

В связи с этим особо следует отметить появление в Украине отечественного препарата мемантина под названием Мемокс (ООО «Фарма Старт») из формы «in bulk» (Синтон, Испания) с содержанием 10 и 20 мг мемантина гидрохлорида. Соответствие европейским стандартам качества в сочетании с разнообразием дозовых форм и экономической доступностью позволяет проводить гибкую индивидуализированную терапию различных форм и стадий дементного процесса.

Режим дозирования при лечении мемантином гидрохлоридом обеспечивается процедурой титрования и является следующим:

• 1-я неделя – 5 мг/сут (0,5 таблетки);

• 2-я неделя – 10 мг/сут;

• 3-я неделя – 15 мг/сут;

• 4-я неделя – 20 мг/сут (рекомендуемая поддерживающая доза).

Уменьшение рекомендуемой дозы до 10 мг/сут желательно только для пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени выраженности. У лиц пожилого и старческого возраста, а также при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется (при тяжелых нарушениях применение мемантина не рекомендуется).

В заключение следует подчеркнуть, что оптимизация фармакотерапии деменций является одним из наиболее сложных процессов в клиническом плане, но при этом одним из самых актуальных разделов клинической неврологии. В связи с этим дальнейшее расширение опыта применения мемантина гидрохлорида, вероятно, поможет решить важнейшую медико-социальную проблему современности.

Литература

  1. Гаврилова С.И., Калын Я.Б., Селезнева Н.Д. и др. Глутаматергическая терапия болезни Альцгеймера на стадии умеренно-тяжелой и тяжелой деменции: результаты 26-недельного исследования эффективности и безопасности препарата акатинол мемантин // Журн. неврол. психиат. – 2005. – Т.105, № 2. – С. 72-76.
  2. Дзяк Л.А., Мизякина Е.В. Абикса – новая стратегия лечения больных сосудистой деменцией // НейроNews. – 2008. – № 3. – С. 68-71.
  3. Danysz W., Parsons C.G., Mobius H.-J. et al. Neuroprotective and symptomatological action of memantine relevant for Alzheimer’s disease – a unified glutamatergic hypothesis on the mechanism of action // Neurotox Res. – 2000. – V. 2. – P. 85-97.
  4. Doody R., Wirth Y., Schmitt F. et al. Specific functional effects of memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease //Dement. Geriatr. Cogn. Disord. – 2004. – V. 18. – P. 227-232.
  5. McKnight C., Switching cholinesterase inhibitors // Geriatrics Aging. – 2007. – V. 10. – P. 158-161.
  6. Reisberg B., Doody R., Stoffer A. et al. A 24-week open-label extension study of memantine in moderate to severe Alzheimer’s disease // Arch Neurol. – 2006. – V. 63. – P. 49-54.
  7. Schneider L.S., Mangialasche F., Andreasen N. et al. Clinical trials and late-stage drug development for Alzheimer’s disease: an appraisal from 1984 to 2014 // J Intern Med. – 2014. – V. 275. – P. 251-283.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2015 Рік

Зміст випуску 2-2, 2015

Зміст випуску 10 (74), 2015

Зміст випуску 6 (70), 2015

Зміст випуску 5 (69), 2015

Зміст випуску 4 (68), 2015

Зміст випуску 3 (67), 2015

Зміст випуску 1 (65), 2015

Випуски поточного року

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.