Эффективность зипразидона у больных шизофренией с симптомами депрессии

Проблема депрессии при шизофрении в настоящее время приобретает все большую актуальность, прежде всего, в связи с высокой распространенностью, ухудшением прогноза заболевания в целом, а также снижением качества жизни у данной категории больных. По данным различных исследований, частота выявления симптомов депрессии при шизофрении значительно варьирует. Это обусловлено отсутствием общепринятых методологических подходов, а именно регистрацией у больных шизофренией отдельных симптомов депрессии или только развернутого депрессивного синдрома. Также есть сведения о «смягчающем» воздействии депрессии на проявления шизофрении. Однако в большинстве случаев рассматривают наличие депрессии как неблагоприятный прогностический фактор, который снижает качество жизни, усугубляет нарушения в психосоциальном функционировании и, кроме того, напрямую связан с высоким риском суицида у таких больных. В статье W.-Y. Jung et al. «Open prospective study of ziprasidone in patients with schizophrenia with depressive symptoms: а multicenter study», опубликованной в журнале Psychiatry and Clinical Neurosciences (2015; 69: 43-48), представлены результаты клинического исследования эффективности и безопасности зипразидона в терапии депрессии при шизофрении с учетом особенностей течения этого заболевания.

Несмотря на то что позитивные и негативные симптомы являются основой клинических проявлений шизофрении, у пациентов, страдающих данным заболеванием, также могут наблюдаться и симптомы депрессии (Lindenmayer et al., 1995). Известно, что последние довольно часто встречаются при психотических расстройствах, о чем свидетельствует показатель их распространенности 7-75% у больных шизофренией (Siris, 2000). Симптомы депрессии у пациентов с шизофренией необходимо вовремя диагностировать и купировать, поскольку они имеют огромное прогностическое значение и ассоциируются с неблагоприятными клиническими исходами, в том числе ростом частоты рецидивов и повторных госпитализаций, снижением социального функционирования, значительными когнитивными нарушениями, ухудшением качества жизни, повышением уровня смертности, связанной с суицидом, и низким ответом на фармакологическое лечение. Таким образом, раннее выявление и лечение симптомов депрессии у пациентов с шизофренией чрезвычайно важны (Kinon et al., 2006).

В нескольких исследованиях изучалось возможное преимущество использования антидепрессантов в терапии депрессии при шизофрении, и было высказано предположение, что прием этих препаратов неэффективен (Rybakowski et al., 2012). Согласно некоторым данным, эффективность лечения антидепрессантами является ограниченной, а также известно, что препараты могут усугубить психоз во время острой фазы (Whitehead et al., 2003). Кроме того, существует опасность фармакокинетических взаимодействий, в частности с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (Moller, 2005).

Атипичные антипсихотические препараты стали новой альтернативой для лечения симптомов депрессии у пациентов с шизофренией. В ходе нескольких исследований было выявлено, что некоторые атипичные антипсихотики, такие как рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон и амисульприд, являются эффективными при симптомах депрессии у лиц с шизофренией (Conley et al., 2001; Dollfuss et al., 2005; Emsley et al., 2003; Hirsch et al., 2002; Peuskens et al., 2002; Tollefson et al., 1998). Помимо этого, результаты двойного слепого контролируемого плацебо многоцентрового исследования при участии 139 пациентов с обострением шизофрении или шизоаффективным расстройством показали, что зипразидон значительно более эффективен плацебо для уменьшения клинических проявлений депрессии и анергии (Keck et al., 1998). Еще в одном 6-недельном многоцентровом двойном слепом испытании применение зипразидона и оланзапина привело к быстрому улучшению состояния по шкале позитивных и негативных симптомов шизофрении (PANSS) и симптомов депрессии у пациентов с тяжелой формой шизофрении и шизоаффективным расстройством, находившихся на стационарном лечении (Simpson et al., 2004).

Следует отметить, что ранее проведенные исследования включали в основном больных, находившихся в острой фазе шизофрении. Согласно полученным результатам было показано, что пациенты с симптомами депрессии во время острого эпизода шизофрении хорошо отвечали на терапию антипсихотиками, и были отмечены положительные прогностические эффекты, тогда как постпсихотическая депрессия ассоциировалась с плохим прогнозом и низким ответом на антидепрессанты (Rybakowski et al., 2012).

В Корее были проведены испытания для определения антидепрессивного эффекта зипразидона у лиц с шизофренией. В итоге количество пациентов со стабильными симптомами депрессии было незначительным, а полученные результаты – ограниченными, что, вероятно, ассоциировалось с небольшой выборкой участников.

Кроме того, было выполнено исследование, цель которого заключалась в изучении эффективности и безопасности зипразидона для лечения стабильных симптомов депрессии у корейских пациентов с шизофренией.

Материалы и методы исследования

Участники

Восьминедельное открытое проспективное нерандомизированное многоцентровое исследование проводилось в восьми больницах Кореи. Под наблюдением находились пациенты в возрасте 18-60 лет, которые: соответствовали диагностическим критериям DSM-IV по шизофрении; показали устойчивый положительный ответ на предыдущее лечение; принимали поддерживающие стабильные дозы препаратов в течение двух недель; имели симптомы депрессии, которые соответствовали 14-32 баллам по шкале Монтгомери – Асберг для оценки депрессии (MADRS); имели показатель ≤ 2 по пункту MADRS, касающемуся суицидальных мыслей. Пациенты были исключены из исследования если: отвечали критериям DSM-IV для злоупотребления или зависимости от алкоголя или других веществ; имели нестабильные/тяжелые соматические или хирургические патологии; применяли антидепрессант в течение предыдущих двух недель; имели оценку по шкале MADRS ≥ 33 баллов; имели показатель ≥ 4 по пункту MADRS относительно суицидальных мыслей. Беременные или кормящие женщины также не вошли в исследование.

Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие. Исследование было одобрено экспертным советом больницы Пусанского национального университета в Корее.

Дизайн исследования

У пациентов, на момент начала исследования принимавших антипсихотики, по решению врача был инициирован период вымывания в течение 2-7 дней. На протяжении этого времени больные получали антихолинергические средства или бензодиазепины в минимальных дозах для контроля проявлений синдрома отмены антипсихотиков или обострения психотических симптомов. Также был назначен зипразидон, доза которого составила 80-160 мг/сут в течение восьми недель в два приема. Титрование дозы выполнялось каждые семь дней в зависимости от состояния пациента. Если было необходимо, титрование проводили с интервалом в два дня.

В ходе исследования при приеме сопутствующих антихолинергических средств, бензодиазепинов или снотворных препаратов наблюдались побочные эффекты, в том числе бессонница. Однако медикаменты использовались в минимальных дозах и с минимальной продолжительностью. Зипразидон был единственным назначаемым антипсихотиком, другие препараты данной группы или стабилизаторы настроения не применялись.

Оценка эффективности

В начале исследования у пациентов были проанализированы демографические и клинические характеристики (возраст, пол и возраст начала заболевания). Поскольку исследование было сфокусировано на симптомах депрессии при шизофрении, первичной конечной точкой стало их определение с помощью шкалы оценки депрессии Калгари у больных шизофренией (CDSS) и MADRS в начале наблюдения, на 2-й, 4-й и 8-й неделе. При изучении надежности и валидности корейской версии CDSS сообщалось, что она коррелирует с MADRS (Kinon et al., 2006). Однако надежность и специфичность MADRS для оценки симптомов депрессии у пациентов с шизофренией не изучались в той же степени, как CDSS (Kim et al., 2005). Поэтому в ходе наблюдения были использованы как MADRS, так и CDSS для повышения точности определения симптомов депрессии у лиц, страдающих шизофренией. Кроме того, в начале исследования и на 2-й, 4-й и 8-й неделе также применяли PANSS и шкалу общего клинического впечатления для оценки тяжести состояния (CGI-S), чтобы определить эффективность зипразидона. Экстрапирамидные побочные эффекты оценивали с помощью шкалы Симпсона – Ангуса (SAS), шкалы акатизии Барнса (BARS) и шкалы оценки аномальных непроизвольных движений (AIMS) в самом начале исследования, на 2-й, 4-й и 8-й неделе. Более того, в процессе исследования регистрировались любые сведения пациентов о самочувствии и наблюдаемых нежелательных явлениях.

Статистический анализ

Для оценки общей эффективности и безопасности зипразидона использовался анализ намерения лечиться. Несмотря на критерии включения, случаи нарушения условий участия и исключения из исследования, анализ конечного результата включал данные, полученные у всех пациентов, принимавших зипразидон. Отсутствующие показатели в связи с прерыванием наблюдения были проанализированы методом включения данных последнего обследования, которое по времени не соответствует окончанию испытания (LOCF). Общие баллы по шкалам CDSS, MADRS, PANSS, CGI-S, SAS, BARS и AIMS в самом начале и на 2-й, 4-й и 8-й (конечная точка) неделе анализировали с помощью парного t-критерия Стьюдента.

Ответ на лечение расценивался в момент завершения наблюдения и определялся как ≥ 50% снижение исходных показателей MADRS и общий балл по CDSS. О ремиссии свидетельствовала общая оценка < 8 по шкале CDSS на восьмой неделе (Kim et al., 2005; Kennedy et al., 2009).

Результаты исследования

Демографические и клинические характеристики пациентов

В исследование были включены 34 пациента, средний возраст которых составил 41,06 ± 8,62 года (14 мужчин – 41% и 20 женщин – 59%). Пять участников преждевременно выбыли из наблюдения, и их последние доступные показатели оценивались в качестве конечных точек с помощью метода LOCF. Исследование длительностью восемь недель полностью завершили 29 человек.

Возраст начала шизофрении составил 27,65 ± 7,38 года. Общий исходный балл по шкалам MADRS, CDSS, PANSS и CGI-S был 20,26 ± 4,77, 9,76 ± 4,11, 75,24 ± 22,63 и 3,44 ± 0,66 соответственно (табл. 1). Монотерапию антипсихотиком до периода вымывания получали 30 больных: кветиапин – один, амисульприд – один, клозапин – один, зотепин – два, галоперидол – четыре, оланзапин – пять, арипипразол – пять, рисперидон – 11. Антипсихотическое комбинированное лечение применяли четыре пациента: галоперидол + аминазин – один, рисперидон + зотепин – один, галоперидол + кветиапин – два.

Текущая и сопутствующая терапия

В конце исследования суточная доза зипразидона составила 114,71 ± 34,92 мг (максимальная доза – 160 мг). Количество пациентов, которые получали бензтропин, адренергические β-антагонисты или бензодиазепины на протяжении исследования, было 26% (n = 9), 6% (n = 2) и 53% (n = 18) соответственно. По решению клинициста был назначен стилнокс (n = 4) и тразодон (n = 1) для контроля сна, вальпроат (n = 3) для контроля импульсивности, пипрингидринат (n = 1) в качестве антигистаминного средства для облегчения зуда и уменьшения сыпи, амлодипин (n =1) как блокатор кальциевых каналов при гипертонии и аспирин (n = 1) для профилактики атеросклероза.

Эффективность

На протяжении времени наблюдения отмечалось стабильное уменьшение симптомов депрессии по шкалам MADRS, CDSS, PANSS и CGI-S. Тем не менее, в начале исследования показатели улучшения по шкалам варьировали. Значительное снижение баллов согласно MADRS и CDSS обнаруживалось уже на 2-й неделе, а по PANSS и CGI-S – на 4-й и 8-й неделе. Оценка по MADRS составила 20,26 ± 4,77 в начале и 12,21 ± 7,94 в конце исследования (р < 0,01), по CDSS – 9,76 ± 4,11 и 5,00 ± 3,94 соответственно (р < 0,01), по PANSS – 75,24 ± 22,63 и 66,53 ± 24,28 соответственно (р < 0,01), по CGI-S – 3,44 ± 0,66 и 3,15 ± 0,86 соответственно (р < 0,05) (табл. 2). С помощью шкал MADRS и CDSS было выявлено, что на восьмой неделе 44% (n = 15) и 53% (n = 18) пациентов соответственно ответили на лечение. Согласно CDSS, в общей сложности 74% (n = 25) больных соответствовали критериям ремиссии.

Безопасность и переносимость

В начале и в конце исследования никаких существенных различий в общих баллах по шкалам SAS, BARS и AIMS не наблюдалось (табл. 3).

Обсуждение

Основная цель представленного исследования заключалась в изучении эффективности и безопасности зипразидона для лечения симптомов депрессии у пациентов, страдающих шизофренией. За весь период наблюдения было отмечено улучшение по таким шкалам, как MADRS, CDSS, PANSS и CGI-S. Кроме того, согласно MADRS и CDSS на восьмой неделе почти у половины пациентов наблюдался ответ на лечение. Общая оценка по SAS, BARS и AIMS значительно не отличалась в начале и в конце испытания. В целом восьминедельное исследование завершили 85% пациентов.

В итоге полученные в ходе исследования данные продемонстрировали, что зипразидон обладает хорошей эффективностью и переносимостью у пациентов с шизофренией, сопровождающейся симптомами депрессии.

Помимо этого, схожие результаты наблюдались еще в одном испытании, проведенном в Корее. Так, Zhao et al. (2012) обнаружили, что зипразидон является эффективным для терапии позитивных, негативных и депрессивных симптомов во время первого приступа психоза. В ходе исследования значительное улучшение общего балла по шкале PANSS отмечалось уже на первой неделе. В дополнение, существенное снижение показателей согласно CDSS было обнаружено к восьмой неделе после начала применения зипразидона, несмотря на то что 16 из 27 пациентов выбыли из исследования.

Результаты рассматриваемого в данной статье испытания Jung et al. продемонстрировали ощутимое уменьшение симптомов депрессии на второй неделе. Что касается общей оценки по шкале PANSS, улучшение наблюдалось на четвертой неделе. Эти различия могут быть обусловлены разными выборками больных (Jung et al. изучали пациентов с шизофренией и симптомами депрессии, а Zhao et al. – лиц с первым психотическим эпизодом), а также максимальной эффективной дозой зипразидона на момент окончания испытания (в исследовании Jung et al. – 114,71 ± 34,92 мг/сут, Zhao et al. – 131,85 ± 51,22 мг/сут).

Кроме того, были проведены другие исследования, посвященные изучению антидепрессивного эффекта зипразидона у больных шизофренией. Так, Daniel et al. сообщили, что симптомы депрессии у пациентов с острым эпизодом шизофрении и клинически значимой депрессией регрессировали в начале лечения при приеме 160 мг/сут зипразидона по сравнению с группой плацебо (Daniel et al., 1999). В испытании Kim et al. имело место значительное уменьшение баллов по CDSS и шкале депрессии Бека в конце наблюдения после переключения с арипипразола на зипразидон (Kim et al., 2010). Согласно полученным результатам, зипразидон может быть препаратом выбора для лечения симптомов депрессии у пациентов с шизофренией.

Зипразидон – атипичный антипсихотик с высоким сродством к рецепторам 5-НТ2 и D2 (Hirsch et al., 2002). Препарат также имеет высокий аффинитет к дофаминовым рецепторам D2 и D3, серотониновым 5НТ1А, 5HT1D, 5HT2A и 5НТ2С и умеренный – к гистаминовым H1 и адренергическим α-рецепторам. Зипразидон менее значительно связывается с D1- и α2-рецепторами и чуть более значительно – с β-адренергическими, мускариновыми и никотиновыми рецепторами. Препарат также обладает аффинностью в отношении 5-НТ-рецепторов и умеренно ингибирует обратный захват норадреналина. По имеющимся данным, зипразидон в качестве мощного агониста 5НТ1А-рецепторов, мощного антагониста 5-HT1D- и 5-НТ2С-рецепторов и умеренного ингибитора обратного захвата норадреналина и серотонина эффективен при аффективных, а также позитивных и негативных симптомах (Keck et al., 1998).

Следует подчеркнуть, что более высокое сродство к 5HT2A-рецепторам по сравнению с D2-рецепторами коррелирует с меньшей способностью индуцировать экстрапирамидные симптомы. Симптомы депрессии у пациентов с шизофренией могут быть схожи с экстрапирамидными побочными симптомами. В частности, лекарственный паркинсонизм иногда ошибочно принимают за проявление депрессивного состояния (Lako et al., 2012). Однако в исследовании Jung et al. случаи прекращения исследования по причине побочных эффектов были нечастыми, а также не наблюдалось обострения экстрапирамидных побочных симптомов. Следовательно, зипразидон хорошо переносился.

Целесообразно отметить, что в исследовании Jung et al. имелось несколько ограничений. Это было открытое проспективное испытание, что могло повлиять на оценку пациентов. Кроме того, оно не было рандомизированным контролируемым. Однако при сравнении с ранее проведенными исследованиями был определен антидепрессивный эффект зипразидона у пациентов с шизофренией и симптомами депрессии.

Выводы

В ходе многоцентрового открытого проспективного исследования была изучена эффективность и безопасность зипразидона для лечения симптомов депрессии у пациентов с шизофренией. Был сделан вывод, что зипразидон оказывал значительное влияние на снижение выраженности симптомов депрессии и показал хорошую переносимость. Таким образом, зипразидон является эффективным средством для терапии симптомов депрессии у лиц, страдающих шизофренией. Следовательно, переход на зипразидон можно считать хорошей стратегией у пациентов с шизофренией и сопутствующими симптомами депрессии.

Подготовила Елена Коробка