сховати меню

Рациональное использование мемантина: обзор доказательной базы

 

 

Е.А. Хаустова, В.Г. Безшейко,
Украинский научно-исследовательский институт социальной, судебной психиатрии и наркологии МЗ Украины, г. Киев

Согласно докладу ВОЗ, посвященному глобальному бремени заболеваний, деменция отнимает около 11,2% лет трудоспособного периода жизни у людей в возрасте старше 60 лет. Это больше, чем при инсульте (9,5%), мышечно-скелетных (8,9%), кардиоваскулярных заболеваниях (5,0%) и всех формах онкологической патологии (2,4%). По интернациональному и мультидисциплинарному консенсусу экспертов, доля потери работоспособности вследствие деменции выше, чем при любом другом заболевании, за исключением повреждений спинного мозга и терминальных стадий рака [1]. Установлено, что в Великобритании расходы на содержание и помощь лицам с когнитивными нарушениями превышают 4,6 млрд фунтов, а в США – 18 млрд долларов в год. Кроме того, члены семьи оказывают поддержку таким лицам, постоянно испытывая существенный психологический стресс. Также они вынуждены отдавать часть своих доходов на их содержание [2].

Распространенность деменции в европейских странах в популяции более 65 лет достигает 30%. Приблизительно у 13,9% лиц пожилого возраста (около 40 млн > 65 лет) и у 44% взрослого населения США после 85 лет диагностируется деменция [3, 4, 5]. В Украине на сегодняшний день насчитывается около 49 тыс. пациентов с деменцией, включая болезнь Альцгеймера (БА), сосудистые и смешанные деменции [6, 7].

Кроме того, в последнее десятилетие в мире наблюдается отчетливая тенденция к сокращению числа населения с одновременным увеличением доли лиц пожилого возраста. ВОЗ отмечает возрастание доказательной базы по глобальной распространенности, инцидентности деменции, ассоциированной смертности и глобальным экономическим затратам. Причем большая часть этих данных, поступающая от стран с высоким уровнем дохода, свидетельствует о росте распространенности деменции, особенно среди пожилых. В среднем ежегодно в мире регистрируется около 7,7 млн новых случаев деменции. В 2010 г. общее количество лиц с деменцией составляло 35,6 млн. По подсчетам ВОЗ, к 2030 г. следует ожидать увеличение этого показателя до 65,7 млн, а к 2050 г. – до 115,4 млн [8].

Современные тенденции в терапии БА

К сожалению, на сегодняшний день на фармацевтическом рынке доступна лишь симптоматическая по своей природе терапия, направленная на восстановление нейротрансмиттерного дисбаланса, вызванного заболеванием. Речь идет о применении ингибиторов холинэстеразы, мемантина, а также антипсихотиков и антидепрессантов для коррекции поведенческих симптомов БА. Помимо этого, сейчас активно разрабатываются препараты, которые могли бы оказывать прямое воздействие на субстрат болезни – экстрацеллюлярный амилоид β и интрацеллюлярные нейрофибриллярные клубки (скопления тау-белка).

В современных руководствах обозначено, что всего три препарата из группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы (иАХЭ) одобрены для лечения БА: допенезил, галантамин и ривастигмин. Только для этих лекарственных средств собрана достаточная доказательная база. Как известно, механизм действия данной группы медикаментов направлен на улучшение холинергической передачи путем замедления дезактивации ацетитилхолина ацетилхолинэстеразой в синаптической щели. Разработка препаратов началась после распространения холинергической гипотезы БА, согласно которой на ранних стадиях болезни происходит нарушение в холинергических системах базальных отделов переднего мозга. Этот процесс включает утрату ацетилхолиновых нейронов и ферментной активности для синтеза и деградации ацетилхолина, что приводит к нарушениям памяти и других когнитивных и некогнитивных функций [9].

Препараты, одобренные Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), приведены в таблице 1.

pic-1869056969.jpg 

Эффективность иАХЭ была предметом изучения многих рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). В целом донепезил, галантамин и ривастигмин показали преимущества в улучшении когнитивных функций, повседневной активности и глобального функционирования у пациентов с легкой и умеренной БА. Указанные препараты практически не отличаются по эффективности. Что касается гастроинтестинальных побочных эффектов (тошнота, рвота, диарея, абдоминальный спазм), в большей степени они характерны для допенезила, однако по другим нежелательным реакциям препарат более безопасен.

Показательным в плане эффективности и безопасности этих препаратов является метаанализ, проведенный Hansen et al. (2008). Авторы проанализировали результаты 27 РКИ и пришли к выводу, что допенезил, галантамин и ривастигмин способны стабилизировать или замедлить ухудшение в когнитивном функционировании, поведении и глобальных изменениях при БА. При прямом сравнении допенезил и ривастигмин были немного эффективнее галантамина, поскольку достоверно в большей мере улучшали глобальную оценку состояния пациентов. При этом в контексте изменений в поведении допенезил был более эффективным, чем галантамин. Кроме того, было выявлено, что допенезил обладал наименьшим риском нежелательных явлений (ривастигмин – наибольшим) [11].

Уникальность действия мемантина

Согласно современным руководствам и рекомендациям FDA, для терапии БА кроме иАХЭ можно использовать мемантин. Например, в руководстве по лечению болезни Альцгеймера Национального института здоровья и совершенствования медицинской помощи (NICE) мемантин рекомендован для лиц с БА умеренной тяжести, которые плохо переносят или имеют противопоказания к иАХЭ, а также для терапии тяжелой БА [12].

Как известно, глутматная эксайтотоксичность, медиированная N-метил-D-аспартатными (NMDA) рецепторами, является главным фактором, ответственным за гибель нейронов, индуцированной амилоидом β (Аβ). Таким образом, NMDA-рецепторы являются многообещающей мишенью для предотвращения прогрессирования нейродегенерации. Теоретически, любое заболевание ЦНС, характеризующееся глутамат-индуцированной эксайтотоксичностью, можно лечить при помощи антагонистов NMDA-рецепторов. Такие состояния включают БА (при которой глутаматная эксайтотоксичность является каузальным фактором гибели нейронов), церебральную ишемию (нейроны, находящиеся в центре ишемии, высвобождают глутамат для гиперстимуляции окружающих нейронов), болезнь Паркинсона и Гантингтона.

Мемантин – единственный доступный NMDA-антагонист, по которому исследования III-IV фазы показали эффективность и безопасность в лечении БА/деменции (табл. 2). Следует отметить, что другие препараты, блокирующие каналы NMDA-рецепторов, например кетамин, вызывают тяжелые нежелательные явления, в том числе и для ЦНС. По всей видимости, необычным для ингибиторов NMDA-рецепторов свойствам мемантин обязан своему специфическому действию, а именно связыванию сразу с двумя участками NMDA-рецепторов. Поскольку модуляция активности NMDA-рецептора может как повышать, так и снижать возбудимость нейрональных сетей, даже малейшие различия в механизме действия их антагонистов могут существенно влиять на клинический эффект [13]. Кроме того, от других антагонистов NMDA-рецепторов мемантин отличается тенденцией к более быстрому ингибированию и более низкой аффинности к последнему [14].

pic-6489885165.jpg 

Мемантин взаимодействует с различными рецепторами. Кроме глутаматного NMDA-рецептора, этот препарат проявляет аффинность к 5-HT3-рецепторам, причем в большей степени, чем другие NMDA-антагонисты. Как отмечают Rammes et al. (2001), антагонизм в отношении серотониновых рецепторов 3-го типа наблюдается у многих антидепрессантов и, по всей видимости, аффинность к этому рецептору обеспечивает антидепрессивные эффекты мемантина и амантадина [16]. По мнению других авторов, антагонизм к 5-HT3-рецепторам, по крайней мере частично, ассоциирован также с улучшением когнитивного функционирования. Механизм этого действия до конца не выяснен, но продемонстрирован на мышах в экспериментах с поиском воды в лабиринте и обладающих нейротоксическими повреждениями базальных отделов переднего мозга [17, 18].

Кроме того, установлено, что мемантин, наряду с амантадином и дизоцилпином, является блокатором α7-никотиновых и α4β2-нейронных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, что указывает на возможность его применения при табакозависимости [19, 20]. На сегодняшний день проводится РКИ с оценкой эффективности мемантина в воздержании от курения у лиц, преодолевших рак (идентификатор «ClinicalTrials.gov» NCT01535040).

Seeman et al. описали агонистическое действие мемантина на дофаминовые D2-рецепторы. По мнению исследователей, некоторые клинические эффекты мемантина могут быть связаны с ним [21].

Такой уникальный механизм действия способствует нормализации работы нейрональной сети в условиях комплексных изменений при БА. Эффекты мемантина включают снижение фосфорилирования тау-белка, Аβ-токсичности, оксидативного стресса, нейровоспаления и улучшение нейрогенеза (рисунок).

pic-7630795398.jpg 

Место мемантина в терапии БА

Главное, чем отличаются препараты, разрешенные к применению при деменции, это их эффективность в условиях БА / сосудистой деменции с различной степенью тяжести. Показательным в этом плане можно считать метаанализ, проведенный Di Santo et al. (2013). В нем проанализированы все работы по донепезилу, ривастигмину, галантамину и мемантину. Анализ релевантных РКИ позволил сделать вывод, что все препараты достоверно улучшали когнитивные функции, эффект на психические и поведенческие исходы был менее выражен, но также статистически значим. При этом различия в эффективности в зависимости от тяжести БА для иАХЭ не были обнаружены, но у мемантина подобные отличия были. Влияние этого препарата на функциональные нарушения являлось более выраженным у тяжелых пациентов [23].

Систематический обзор и метаанализ, проведенный Raina et al. (2008), позволил прийти к схожим выводам. По мнению авторов, существует достаточная доказательная база для констатации того, что мемантин улучшает когнитивное функционирование и глобальную оценку состояния пациента. Что касается других исходов, данные РКИ в этом контексте ограниченны, однако с высокой степенью доказательности можно судить о том, что мемантин улучшает качество жизни у пациентов с умеренной и тяжелой БА. Однако в этом систематическом обзоре авторы упоминают лишь то, что в рамках РКИ оценивали эффективность мемантина как среди пациентов с лекой/умеренной БА, так и с умеренной/тяжелой БА, и не делают предположение о зависимости эффективности мемантина от тяжести заболевания. Кроме того, исследователи подчеркивают, что большинство испытаний по мемантину длились до 28 недель, что ограничивает данные по эффектам препарата при его более длительном использовании [24].

Анализ результатов трех РКИ продемонстрировал, что мемантин достоверно улучшает нейропсихиатрические симптомы при БА. В частности, Wilcock et al. (2008) показали снижение ажитации/агрессии у пациентов с БА на 12-й и 24-й неделях терапии. Помимо этого, в группе плацебо отмечали ускорение прогрессирования заболевания, а также значительное ухудшение когнитивных и функциональных исходов, а в группе мемантина все эти показатели были достоверно лучше при хорошей переносимости [25].

Ряд выводов, касающихся эффективности мемантина, сделала рабочая группа Кокрановского сотрудничества. Последний систематического обзор по этой проблеме был опубликован в 2006 г. В нем авторы подчеркнули следующие моменты[26].

Умеренная/тяжелая БА. Анализ указывает на положительное влияние 6-месячного курса лечения мемантином: на когнитивные функции по результатам батареи тестов для тяжелых нарушений (SIB), повседневную активность по шкале повседневной активности, разработанной специально для болезни Альцгеймера (ADCS-ADL) и поведение по нейропсихиатрическому инвентарю (NPI). Эти данные согласуются с клинической оценкой изменений.

Легкая/умеренная БА. Использование мемантина достоверно улучшало когнитивные функции, что подтверждалось клинической оценкой изменений, но достоверных различий в поведенческих симптомах и повседневной активности не обнаружено.

Легкая/умеренная сосудистая деменция. Анализ подтвердил достоверные улучшения при использовании мемантина в когнитивном функционировании и поведении.

Прием мемантина был связан с меньшей ажитацией.

Лечение мемантином хорошо переносится.

Отдельное внимание обращают на себя исследования, в которых оценивалась эффективность сочетанного применения иАХЭ и мемантина, поскольку эти препараты имеют различный механизм действия. Так, Riordan et al. (2011) на основании данных РКИ пришли к выводу, что добавление мемантина к лечению пациентов с БА, которые уже получают донепезил, имеет статистически достоверные преимущества в контексте повседневной активности (ADCS-ADL) и когнитивного функционирования (SIB) в сравнении с монотерапией последним [27].

В другом РКИ Tariot et al. (2004), в котором оценивался сочетанный прием мемантина и донепезила, сообщалось о схожих результатах. Достоверные улучшения отмечали для когнитивного функционирования (SIB), повседневной активности (ADCS-ADL) и изменений клинических показателей по шкале оценки изменения состояния пациента на основании впечатления врача по результатам опроса (CIBIC). При этом авторы указывают на хорошую переносимость мемантина. Так, частота отмены лечения в связи с нежелательными явлениями при назначении мемантин + донепезил в сравнении с плацебо + донепезил составила 7,4 и 12,4% соответственно без достоверных различий [28].

Еще в одном РКИ, где сравнивали эффекты добавления мемантина к терапии донепезилом на повседневную активность, авторы также пришли к выводу о преимуществах комбинированной терапии. Статистически достоверные отличия в группе мемантина отмечали в такой повседневной активности, как уход за собой, умение вести беседу и просмотр ТВ. Это же касается субшкал ADCS-ADL, с помощью которых оценивали выполнение сложных задач и автономию. Исследователи заключили, что добавление мемантина оказывает положительное действие на общее функционирование и когнитивную обработку информации, лежащей в основе выполнения повседневной деятельности [29].

Согласно этим данным, можно сделать вывод, что сочетанное использование мемантина и иАХЭ имеет дополнительные преимущества. Это нашло свое подтверждение в рекомендациях третьего Канадского консенсуса по диагностике и лечению деменции при использовании такой комбинации для терапии БА (2006). Однако в 2012 г. рекомендации были пересмотрены в связи с новым исследованием DOMINO, в котором различия между моно- и комбинированной терапией не подтвердились. На сегодняшний день ученые констатировали отсутствие однозначного мнения и необходимость в дальнейшем изучении совместного применения препаратов [30].

По мнению Francis et al. (2012) из Королевского колледжа Лондона (Великобритания), в ближайшем будущем следует ожидать переход с монотерапии БА на комбинированную. Основой комбинированного лечения авторы видят иАХЭ и глутаматергические средства (мемантин). По их мнению, такая позиция нашла свое отображение в результатах биохимических и доклинических исследований с использованием животных моделей БА и в клиническом опыте. Однако, несмотря на широкий опыт применения этой комбинации доказательств, полученных в рамках РКИ, для широкого определения эффектов этого не достаточно. Например, существует несколько РКИ, в которых мемантин добавляли к терапии допенезилом в стабильных дозах (описаны выше). Однако результаты исследований, в которых терапию БА инициировали комбинацией мемантин + иАХЭ, еще не публиковали [15]. Следует также добавить, что мемантин и иАХЭ не имеют фармакокинетических взаимодействий и не потенцируют побочные эффекты друг друга, что делает сочетание этих препаратов хорошим вариантом для лечения умеренной/тяжелой БА [31].

Мемантин в реальной клинической практике

Мемантин, давно и довольно успешно применяющийся для лечения деменции, в Украине представлен брендовым и рядом генерических средств. Выбор препарата в реальной клинической практике определяется оптимальным соотношением эффективности и безопасности, цены и качества.

С февраля 2014 г. в Украине появился генерик мемантина Мемокс (компания «Фарма Старт», Украина) в двух дозировках – 10 и 20 мг. Схема приема аналогична таковой у брендового препарата: таблетки следует принимать один раз в сутки ежедневно в одно и то же время вместе с пищей или независимо от ее приема. Мемокс применяется по следующей схеме титрации с постепенным повышением дозы на 5 мг в неделю в течение первых трех недель: 1-я неделя (1-7-й день): полтаблетки препарата Мемокс в дозе 10 мг (5 мг/сут) на протяжении недели; 2-я неделя (8-14-й день): 10 мг/сут в течение недели; 3-я неделя (15-21-й день): 15 мг/сут в течение недели; начиная с 4-й недели: 20 мг/сут ежедневно. Рекомендуемая поддерживающая, она же максимальная, доза составляет 20 мг/сут, в том числе для пациентов пожилого возраста.

Пилотная оценка результатов клинического применения Мемокса на протяжении курса терапии свидетельствует о нарастании положительного эффекта в отношении когнитивных функций и успешности выполнения различных видов повседневной деятельности пациентов с деменцией. Были отмечены такие позитивные клинические феномены, как повышение уровня спонтанной активности, улучшение концентрации внимания и увеличение темпа деятельности, а также уменьшение выраженности ряда поведенческих и психотических симптомов деменции (ажитации и агрессии, раздражительности и неустойчивости настроения, аберрантного моторного поведения).

Выводы

1. Мемантин – препарат с уникальным механизмом действия, который обладает свойствами, позволяющими снижать фосфорилирование тау-белка, Аβ-токсичность, оксидативный стресс, нейровоспаление и способствовать нейрогенезу. Подобные свойства мемантина предоставляют значительные преимущества в лечении деменции.

2. Мемантин является одним из четырех препаратов, обладающих доказанной эффективностью в лечении БА. Он одобрен FDA и Европейским агентством лекарственных средств (EMA). При этом мемантин – единственный не антихолинергический препарат, рекомендуемый при БА.

3. Использование мемантина при деменции рекомендовано всеми современными руководствами по лечению деменции. В основном этот препарат эффективен при умеренной/тяжелой БА, что отличает его от иАХЭ, которые рекомендуются при легкой/умереной БА.

4. Механизм действия мемантина предполагает возможность его комбинированного применения с иАХЭ с повышением общей эффективности терапии. Особенно это актуально при тяжелой БА. Данное предположение подтверждается рядом РКИ, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.

5. Выбор препарата Мемокс в реальной клинической практике терапии деменции определяется оптимальным соотношением его эффективности и безопасности, а также цены и качества.

Список литературы находится в редакции.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2015 Рік

Зміст випуску 2-2, 2015

Зміст випуску 10 (74), 2015

Зміст випуску 6 (70), 2015

Зміст випуску 5 (69), 2015

Зміст випуску 4 (68), 2015

Зміст випуску 3 (67), 2015

Зміст випуску 1 (65), 2015

Випуски поточного року

Зміст випуску 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.