Эффективность прегабалина в лечении депрессивных симптомов при генерализованном тревожном расстройстве

Согласно последним эпидемиологическим данным, генерализованное тревожное расстройство (ГТР) и большое депрессивное расстройство (БДР) или дистимия довольно часто являются коморбидными состояниями. В совокупном анализе шести исследований D.J. Stein et al. «Efficacy of pregabalin in depressive symptoms associated with generalized anxiety disorder: а pooled analysis of 6 studies», опубликованном в European Neuropsychopharmacology (2008; 18: 422-430), представлены доказательства того, что лечение прегабалином снижает симптомы депрессии, сопутствующие ГТР.

В ходе американского национального исследования сопутствующих состояний (NCSR) среди населения был проведен опрос по месту жительства с использованием структурированного диагностического интервью (Kessler et al., 2005). Было задействовано 9282 респондента, из которых распространенность ГТР в течение 12 месяцев отмечалась у 3,1%, при этом у 77,5% наблюдалось ГТР умеренной и тяжелой степени тяжести. Полученные данные также свидетельствовали о статистически значимой взаимосвязи между ГТР и БДР (0,62; p < 0,05) или дистимией (0,55; p < 0,05). В европейском исследовании эпидемиологии психических расстройств Alonso et al. (2004) изучали коморбидность нарушений настроения и тревожных расстройств на протяжении 12 месяцев у 21 425 субъектов, которые прошли диагностическое интервью с помощью компьютерного тестирования. Среди лиц с ГТР у 69,4% также наблюдались диагностические критерии, по меньшей мере, еще одного расстройства в течение предшествующих 12 месяцев. У пациентов женского пола степень коморбидности была существенно выше (75,7%; 95% доверительный интервал [ДИ] 66,9-84,6) по сравнению с таковыми мужского пола (51,6%; 95% ДИ 32,4-70,8). Кроме того, имела место четкая взаимосвязь ГТР с БДР (отношение шансов [ОШ] 33,7; 95% ДИ 23,2-49,1) и дистимией (ОШ 17,6; 95% ДИ 10,4-29,7), что также больше проявлялось у женщин, чем у мужчин. Распространенность ГТР среди пациентов, обращавшихся за медицинской помощью, варьировала от 2,8 до 8,5%, а коморбидные ГТР и БДР были отмечены в 4,1% (Roy-Byrne, Wagner, 2004; Kroenke et al., 2007; Ansseau et al., 2005). В ходе недавнего эпидемиологического исследования распространенности ГТР среди пациентов, проходивших первичное медицинское обслуживание в Дании, Финляндии, Норвегии и Швеции, выявлено, что стандартизированный по возрасту коэффициент у мужчин был в диапазоне 4,1-6,0%, а у женщин – 3,7-7,1% (Munk-Jorgensen et al., 2006).

Следует отметить, что наличие сопутствующего БДР у пациентов с ГТР ассоциируется со значительной инвалидизацией (Hunt et al., 2002; Wittchen, 2004). Показатель инвалидности вследствие коморбидных ГТР и БДР выше, чем при ГТР и другом сопутствующем расстройстве (Hunt et al., 2004). Помимо этого, коморбидность с БДР значительно уменьшает вероятность восстановления пациентов с ГТР при повышении риска его рецидивов (Bruce et al., 2001). Наличие сопутствующего нарушения настроения у лиц с ГТР может привести к хроническому течению болезни, плохому прогнозу и более высокой частоте рецидивов и суицидов (Fawcett, 1990; Clayton et al., 1991). В дополнение, развитие ГТР с коморбидными симптомами тревоги связано с более низким ответом на фармакологическое лечение (Silverstone, Salinas, 2001). Также было обнаружено, что субсиндромальная депрессивная симптоматика широко распространена у пациентов с ГТР и связана со значительными функциональными нарушениями (Rappaport, Judd, 1998; Rappaport et al., 2002).

Клиническое ведение пациентов с ГТР, как правило, включает медикаментозное лечение, психотерапевтические вмешательства или их комбинацию (Hidalgo, Davidson, 2001). Исторически сложилось, что при ГТР предпочтительным фармакологическим методом терапии являлись бензодиазепины, однако их использование ассоциировалось с сонливостью / выраженным седативным эффектом, злоупотреблением и развитием зависимости, а также с отсутствием эффективности в случае наличия коморбидной депрессивной симптоматики (Montgomery, 2006). В современных руководствах по лечению ГТР подчеркивается роль селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), трициклических антидепрессантов (ТЦА) и агониста 5-НТ1А-рецепторов буспирона, но не бензодиазепиновых транквилизаторов (Bandelow et al., 2002; Baldwin et al., 2005). Считается, что главной целью при ГТР и коморбидной патологии является обеспечение улучшения обоих состояний, снижая таким образом потребность в полипрагмазии (Nutt et al., 2002).

Прегабалин относится к группе новых анксиолитиков и считается относительно новым методом лечения ГТР. В отличие от других транквилизаторов, он обладает связыванием с α2δ-субъединицами вольтаж-зависимых Са++-каналов P/Q-типа (Dooley et al., 2002; Fink et al., 2002). В результате наблюдаются уменьшение притока кальция в нейрон в ответ на потенциал действия и подавление выделения возбуждающих медиаторов, таких как норадреналин, глутамат, аспартат, субстанция Р и связанный с геном кальцитонина пептид (Fehrenbacher et al., 2003; Field et al., 2001; Maneuf, McNight, 2001; Dooley et al., 2000). Прегабалин не обладает ни прямой, ни опосредованной ГАМК-ергической активностью и, в отличие от СИОЗС и ИОЗСН, не связывается с пре- или постсинаптическими рецепторами серотонина и не ингибирует обратный захват серотонина или норадреналина.

В настоящее время отсутствуют данные, подтверждающие эффективность прегабалина на животных моделях при депрессии. В пределах терапевтического диапазона доз 150-600 мг/сут прегабалин обладает линейным фармакокинетическим профилем с предсказуемой абсорбцией после перорального приема и биодоступностью ≥ 90%. Кроме того, он не связывается с белками плазмы крови, не метаболизируется в печени, выводится из организма практически в неизмененном виде почками и, следовательно, имеет низкий потенциал лекарственных взаимодействий.

Эффективность, переносимость и безопасность прегабалина при ГТР были оценены в ходе шести контролируемых плацебо двойных слепых исследований (табл. 1). Помимо эффективности при ГТР, прегабалин оказывал положительное влияние в лечении нейропатических болевых синдромов, таких как диабетическая периферическая нейропатия, постгерпетическая невралгия, центральная нейропатическая боль и синдром фибромиалгии (Freynhagen et al., 2005; Richter et al., 2005; Lesser et al., 2004; Rosenstock et al., 2004; Van Seventer et al., 2006; Sabatowski et al., 2004; Dworkin et al., 2003; Siddall et al., 2006; Crofford et al., 2005). Кроме того, в Европе прегабалин утвержден в качестве вспомогательного лечения парциальных припадков с/без генерализации у взрослых, периферической и центральной нейропатической боли и ГТР. В США прегабалин одобрен для применения как дополнительное средство терапии парциальных приступов с/без генерализации у взрослых, нейропатической боли при диабетической периферической нейропатии и постгерпетической невралгии, а также фибромиалгии.

В связи с тем, что прегабалин не изучался в исследованиях у пациентов с БДР, в ходе ретроспективного анализа базы данных проведенных клинических испытаний была проанализирована эффективность препарата в лечении симптомов депрессии при ГТР. При выполнении поискового анализа использовались совокупные данные пациентов, задействованных в двойных слепых исследованиях, которые перенесли лечение прегабалином в дозах 150, 300-450 и 600 мг/сут или плацебо.

Материалы и методы исследования

Характеристики исследования

При проведении объединенного анализа изучалось влияние прегабалина на симптомы депрессии в общей популяции пациентов, включенных в шесть контролируемых плацебо исследований со схожим дизайном. Эффективность препарата оценивалась в целом по шкале Гамильтона для оценки депрессии, состоящей из 17 пунктов (HAMD-17), а именно по подшкале депрессивного настроения и фактору меланхолии Бека (суммарный балл относительно таких подпунктов, как угнетенное настроение, чувство вины, работа и развлечения, задержка развития, тревога и общие соматические симптомы) в начале и в конце наблюдения. Кроме того, анализировалась подгруппа пациентов с наиболее выраженными симптомами депрессии в начале исследования с показателями ≥ 8 по фактору меланхолии Бека или ≥ 15 по HAMD-17, достигшие улучшения симптомов тревоги к окончанию исследования (Hamilton, 1960; Bech et al., 1981).

Все испытания эффективности прегабалина в лечении ГТР включали амбулаторных больных, которые согласно диагностическим критериям DSM-IV имели диагноз ГТР, соответствовали критериям включения/исключения, выходным переменным, а также придерживались этических, регуляторных принципов и стандартов надлежащей клинической практики (АРА, 1994). В исследование вошли пациенты в возрасте ≥ 18 лет с диагнозом ГТР, подтвержденным с помощью краткого международного нейропсихиатрического интервью (MINI) (Sheehan et al., 1998). Более того, больные должны были иметь ≥ 20 баллов по шкале Гамильтона для оценки тревоги (HAMA; диапазон – 0-56 баллов), общий показатель ≥ 9 по шкале тревоги Кови и ≤ 7 по шкале депрессии Раскина (Hamilton, 1959; Lipman, Covi, 1976; Raskin et al., 1969). Из исследования исключались пациенты, если у них имелись другие расстройства по оси I, БДР в анамнезе или клинически значимое соматическое заболевание. Помимо этого, до включения в исследование участники не должны были принимать психотропные препараты в течение двух недель (пяти недель для флуоксетина), единственным дозволенным средством был золпидем в дозе 5 мг при выраженной бессоннице максимум два раза в неделю. Женщинам детородного возраста следовало использовать контрацепцию. Анализ эффективности во всех исследованиях, вошедших в обзор, проводился на выборке пациентов, намеренных лечиться (ITT), с применением метода продвижения вперед последнего доступного наблюдения (LOCF).

Статистический анализ

Эффективность анализировали путем объединения данных всех пациентов ITT при использовании метода LOCF. Больные, принимавшие прегабалин, были разделены на три группы приема: 150, 300-450 и 600 мг/сут. Выходными переменными являлись изменения в начале и в конце исследований согласно общему баллу по HAMD-17 и фактору меланхолии Бека (или HAMD‑6) в общей популяции пациентов, а также в подгруппе больных с более выраженными симптомами депрессии в начале наблюдения (≥ 15 по HAMD или ≥ 8 по фактору меланхолии Бека) (Bech et al., 1975, 1981). Для того чтобы изучить, как наличие выраженных симптомов депрессии влияло на симптомы ГТР при приеме прегабалина, в данной подгруппе участников оценивалось изменение общего балла и частоты ответа по шкале HAMA в начальной и конечной точках (определялось как 50% снижение показателя). Кроме того, изменения в начале и в конце наблюдения сравнивались между всеми пациентами, принимавшими прегабалин (независимо от дозы) и плацебо, также как и группа и подгруппа больных с более выраженными симптомами депрессии. Среди последних корреляция между изменениями по HAMA и HAMD-17 по сравнению с исходными значениями, а также общий балл по HAMD-17 в начале наблюдения также подвергались оценке.

Необходимо отметить, что проведенный анализ эффективности прегабалина в начальной и конечной точках средних значений по HAMD-17, оценок по фактору меланхолии Бека и HAMA выполнялся с использованием ковариационного анализа (ANCOVA). Помимо этого, были рассчитаны значения наименьших квадратов и 95% ДИ. Метод логистической регрессии применяли с целью сравнить баллы по шкале HAMA у пациентов, продемонстрировавших ответ на лечение (определялся как снижение показателей на 50%) в группах прегабалина и плацебо с определением ОШ и 95% ДИ. Также были изучены возможные гендерные различия в улучшении симптомов депрессии.

Результаты исследования

Исходные характеристики групп пациентов

Все группы лечения прегабалином (150 мг/сут, n = 210; 300-450 мг/сут, n = 455; 600 мг/сут, n = 406) и плацебо (n = 484) были тщательно отобраны по демографическим характеристикам и оценкам по применяемым шкалам (табл. 2). Средний показатель по HAMA в начале исследования (диапазон для прегабалина – 24,6-25,4, для плацебо – 25,0) указывал на выраженную тревогу, тогда как средние значения HAMD-17 (диапазон для прегабалина –13,2-14,3, для плацебо – 13,5) – на субсиндромальную депрессию. Среди пациентов с более выраженными симптомами депрессии 53,6% имели исходный общий балл ≥ 17 согласно HAMD-17, что свидетельствовало о наличии симптомов депрессии, по крайней мере, средней степени тяжести.

Влияние прегабалина на симптомы депрессии при ГТР в общей группе пациентов

Согласно трем выходным переменным, то есть общему баллу по шкале HAMD-17, оценке по подшкале депрессивного настроения HAMD-17 и фактору меланхолии Бека, при приеме всех трех доз прегабалина наблюдались статистически значимо большие изменения в исходных и конечных точках по сравнению с плацебо, что свидетельствовало об уменьшении симптомов депрессии, связанных с ГТР (табл. 3). Улучшения по общему показателю HAMD-17, оценке по фактору меланхолии Бека и HAMA у всех пациентов, принимавших прегабалин (независимо от дозы), были статистически более значимыми, чем в группе плацебо (p < 0,0001). В ходе анализа значений шкалы HAMD у пациентов при приеме 300-450 мг/сут прегабалина было выявлено, что у них удалось достичь статистически значимых изменений по сравнению с плацебо на протяжении всего периода наблюдения.

Эффективность прегабалина у пациентов с симптомами депрессии при ГТР и у лиц с более выраженными симптомами депрессии в начале исследования

Для того чтобы была возможность изучить, оказывал ли прегабалин положительное влияние в подгруппе пациентов с ГТР и исходной выраженной депрессивной симптоматикой, участники с оценкой ≥ 8 по фактору меланхолии Бека или ≥ 15 по HAMD-17 выделялись в каждой группе лечения. Лица с более выраженными симптомами депрессии составили 47,5% в группе прегабалина 150 мг/сут, 40,9% – 300-450 мг/сут, 38,9% – 600 мг/сут и 40,9% в группе плацебо. В начале исследования при оценке всех подгрупп пациентов общий средний балл по шкале HAMD-17 указывал на наличие у них умеренно тяжелого БДР, а общий средний показатель согласно HAMA – на выраженную тревогу (табл. 4).

Лечение прегабалином в дозе 300-450 мг/сут было также связано со значительными изменениями в исходных и конечных точках по всем трем выходным переменным (HAMD-17, фактор меланхолии Бека и HAMA). Наблюдались различия между пациентами, принимавшими препарат в дозе 150 мг/сут, и группой плацебо согласно HAMD-17 и фактору меланхолии Бека, тогда как группа 600 мг/сут превосходила плацебо по HAMD-17. Частота ответа по шкале HAMA в общей группе прегабалина была статистически значимо выше по сравнению с плацебо (36,6 vs 23,3%; p < 0,0001). Прием прегабалина в дозах 300-450 и 600 мг/сут по сравнению с плацебо был также связан с высоким уровнем ответа (ОШ для 300-450 мг/сут прегабалина vs плацебо – 2,67; 95% ДИ 1,47-4,83; для ОШ р = 0,0012; ОШ для 600 мг/сут прегабалина vs плацебо – 1,87; 95% ДИ 1,08-3,21; для ОШ р = 0,0240) (рисунок).

Изменения в начале и в конце исследования общего балла по HAMD-17, фактору меланхолии Бека и HAMA в общей группе прегабалина у пациентов с выраженными симптомами депрессии (независимо от дозы) были статистически более значимыми по сравнению с группой плацебо (p < 0,0001). Корреляция между базовыми и конечными изменениями в целом по HAMA и HAMD-17 была очень высокой (r = 0,77; коэффициент корреляции Пирсона).

Влияние прегабалина на симптомы депрессии при ГТР у мужчин и женщин

В ходе дополнительного анализа изучали возможные гендерные различия при применении прегабалина в лечении симптомов депрессии, сопутствующих ГТР (табл. 5). В женской подгруппе наблюдались значительные различия по HAMD в конечной точке при приеме 150 мг/сут по сравнению с плацебо. В мужской подгруппе существенные отличия в сравнении с плацебо отмечались по всем трем выходным переменным при использовании доз 300-450 мг/сут, по HAMD и фактору меланхолии Бека для 600 мг/сут и по HAMD для 150 мг/сут.

Обсуждение

В дополнение к ранее полученным данным по эффективности прегабалина при ГТР, результаты совокупного анализа демонстрируют доказательства того, что лечение прегабалином также снижает симптомы депрессии, связанные с этим расстройством.

Это было показано во всех трех группах приема препарата: 150, 300-450 и 600 мг/сут. Результаты анализа согласуются с таковыми других исследований фармакотерапии ГТР, в которых успешное лечение приводило не только к улучшению основных показателей эффективности, но также и вторичных переменных. Тот факт, что субсиндромальные проявления депрессивного расстройства представляют собой центральный компонент ГТР, подкрепляется возрастанием данных о взаимосвязи БДР и ГТР (Nutt, Stein, 2006; Kendler et al., 2007; Hettema et al., 2006). Важно подчеркнуть, что даже у лиц с более выраженными симптомами депрессии прегабалин эффективен как при субсиндромальной депрессии, так и при симптомах ГТР. В этой группе пациентов наибольший ответ на лечение наблюдался при приеме дозы 300-450 мг/сут.

Вполне возможно, что лица с более выраженными симптомами депрессии могут хуже отвечать на терапию. Оценка по шкале HAMA у пациентов с выраженными симптомами депрессии в начале лечения (300-450 мг/сут прегабалина – 40,15%, 600 мг/сут – 38,6% по сравнению с плацебо – 23,4%) была несколько ниже, чем полученная в других опубликованных контролируемых плацебо испытаниях прегабалина при ГТР относительно этой выходной переменной (46% при приеме 600 мг/сут прегабалина vs 27% для плацебо, p < 0,05; 59% для 600 мг прегабалина vs 44% для плацебо; 53-56% для прегабалина vs 34% плацебо, p < 0,05; уровень ответа по CGI – 47-61% для прегабалина vs 42% для плацебо, p < 0,05) (Pande et al., 2003; Feltner et al., 2003; Pohl et al., 2005; Rickels et al., 2005). Согласно Silverstone и Salinas (2001), сопоставимые результаты наблюдались и при использовании других препаратов, включая венлафаксин XR (75-225 мг/сут) и флуоксетин (20-60 мг/сут). Тем не менее, около 30% пациентов с более выраженными симптомами депрессии ответили на лечение при оценке по HAMA с помощью анализа ITT-LOCF на четвертой неделе, с повышением данного показателя на 2/3 к концу 12-й недели. Следует обратить внимание, что эффективность прегабалина изучалась только в течение 6-недельного наблюдения. Возможно, необходимы более продолжительные исследования для достижения полного антидепрессивного эффекта препарата.

По данным ранее упоминавшегося ретроспективного анализа контролируемого плацебо сравнительного испытания венлафаксина и флуоксетина, отмечался низкий уровень ответа на терапию у пациентов с коморбидными состояниями по сравнению с таковыми без сопутствующей патологии (Silverstone, Salinas, 2001). Однако это 12-недельное исследование также показало, что уровень ответа по шкалам HAMA и HAMD повышался при более длительном лечении, достигая конечных значений в диапазоне 60-70%, и был значительно выше, чем в группе плацебо. Кроме того, в подгруппе пациентов с более выраженными симптомами депрессии наблюдалась высокая корреляция между изменениями показателей в начале и в конце терапии согласно общему баллу HAMA и HAMD-17. Хотя приведенные данные, вероятно, указывают на то, что снижение симптомов ГТР может быть предиктором улучшения сопутствующих симптомов депрессии, необходимо принимать во внимание связь между БДР и ГТР, а также используемыми оценочными шкалами.

Несмотря на то, что в конце исследования существенных различий между мужчинами и женщинами по шкале HAMD и фактору меланхолии Бека не наблюдалось, были получены доказательства о большей эффективности прегабалина в дозе 300-450 мг/сут у мужчин. Однако результаты совокупного анализа шести контролируемых плацебо исследований прегабалина при ГТР показали, что величина эффекта по HAMA, оцененная с помощью LOCF на 4-й неделе, была несколько ниже у мужчин по сравнению с женщинами (0,36 vs 0,43) (Montgomery, 2006). Кроме того, логистический регрессивный анализ общей базы данных по венлафаксину XR при ГТР продемонстрировал, что у пациентов мужского пола отмечалась более низкая вероятность достижения ответа на лечение на 24-й неделе (ОШ 0,79) (Pollack et al., 2003).

Еще один обобщенный анализ данных был посвящен эффективности СИОЗС, одобренных для терапии депрессивных симптомов при ГТР. Он включал три контролируемых плацебо 8-недельных исследования эсциталопрама в дозе 10-20 мг/сут (Stein et al., 2005). Исходный средний балл по шкале HAMD-17 составил 12. В качестве конечной точки анализа ITT-LOCF была оценка влияния лечения эсциталопрамом. В результате наблюдалась клинически и статистически значимая разница при приеме препарата по сравнению с плацебо по рейтинговым шкалам для оценки депрессии как в общей популяции пациентов, так и в подгруппе лиц с симптомами депрессии выше умеренных (балл > 12 по HAMD‑17). Бензодиазепины, в отличие от СИОЗС, не продемонстрировали эффективности в лечении симптомов депрессии при ГТР (Montgomery, 2006).

При интерпретации результатов следует принимать во внимание, что они были получены в ретроспективном объединенном анализе данных пациентов с сопутствующими симптомами депрессии, но не с коморбидным БДР. При этом длительность лечения была признана неоптимальной для симптомов депрессии, и оценка изменений выполнялась только в начале и в конце исследования. Тем не менее, прием прегабалина в дозе 300-450 мг/сут был связан со значительными улучшениями относительно депрессивной симптоматики как в общей популяции пациентов, так и у лиц с более выраженными симптомами депрессии в начале наблюдения. Несмотря на имеющиеся недостатки, HAMD-17 использовалась в качестве выходной переменной и по-прежнему является золотым стандартом психометрической оценки депрессивного состояния (Bagby et al., 2004).

Выводы

Результаты проведенного анализа показали, что прегабалин, помимо влияния на общие симптомы ГТР, в пяти из шести контролируемых плацебо испытаний продемонстрировал значительную эффективность в отношении как психических, так и соматических симптомов депрессии при ГТР (Montgomery, 2006). Таким образом, исследователи пришли к выводу, что прегабалин, обладающий принципиально новым механизмом действия, можно считать альтернативным вариантом лечения ГТР. Более того, препарат также эффективен при депрессивных симптомах, часто встречающихся у пациентов с ГТР.

Подготовила Елена Коробка

Статья публикуется при поддержке «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн»