Застосування окскарбазепіну (препарату Оксапін®) у початковій монотерапії парціальної епілепсії

А.Є. Дубенко, О.А. Васильєва,
Інститут неврології, психіатрії та наркології НАМН України, м. Харків

Епілепсія – це розлад мозкової діяльності, що характеризується стійкою схильністю до виникнення епілептичних нападів, а також нейробіологічними, когнітивними, психологічними і соціальними наслідками цього стану. Визначення (діагноз) епілепсії вимагає появи щонайменше одного епілептичного нападу (ILAE, IBE, 2005). Поняття «епілепсії» (загальноприйнятний термін у країнах СНД – епілепсія) містить у собі гетерогенну групу синдромів і захворювань, що мають різний прогноз та вимагають як терапевтичного так і нейрохірургічного лікування. Саме тому діагностика правильного розладу потребує визначення форми патології і типу епілептичних нападів.

Сучасне лікування епілепсії за міжнародними вимогами передбачає дотримання стандартів та уніфікованого клінічного протоколу єдиної комплексної і ефективної системи надання медичної допомоги пацієнтам з епілепсією (за МКХ-10 – епілепсія, G40).

У клінічній діагностиці хвороби слід використовувати класифікацію епілепсій і епілептичних синдромів Міжнародної протиепілептичної ліги (ILAE, 1989). Для визначення форми епілептичного захворювання необхідне визначення типу епілептичних нападів. Задля правильної верифікації епілептичних нападів ІLAE було рекомендовано наступну діагностичну схему (ІLAE, 2001):

Лікування пацієнтів з епілепсією слід починати лише у випадках, коли є впевненість в тому, що напади є епілептичними. Наявність у хворого двох і більше епілептичних нападів вказує на необхідність починати лікування протиепілептичними препаратами (ПЕП). Якщо у пацієнта виявлено етіологію розвитку епілепсії, у випадках встановлення діагнозу або відповідності симптоматики діагностичним критеріям МКХ необхідно вживати заходи, спрямовані на усунення етіологічного чинника за можливості хірургічним або терапевтичним шляхом. Таке лікування має проводитися навіть за ефективності ПЕП. Так, пошук етіології епілепсії не повинен припинятися навіть у разі успішної терапії ПЕП. Розвиток лише одного епілептичного нападу вказує на необхідність здійснення вищеописаного діагностичного стандарту і потребує диференційованого підходу до початку лікування ПЕП. При встановленні епілептичного характеру нападу треба за можливості встановити причину нападу, тип епілептичного нападу, вирішити питання про лікування, у тому числі призначення ПЕП, і обрати ПЕП.

Ситуації, які не потребують призначення антиконвульсантів після першого епілептичного нападу:

Ситуації, що вимагають обов’язкового призначення антиконвульсантів після першого епілептичного нападу:

Призначення антиконвульсантів можливе та доцільне після розвитку першого нападу при поєднанні двох і більше ознак, таких як:

Якщо прийняте рішення починати лікування, вибір ПЕП повинен здійснюватися з урахуванням таких чинників, як тип нападу, синдром епілепсії, стать та вік пацієнта, супутні захворювання.

Лікування осіб з епілепсією починають з монотерапії препаратом першої лінії вибору. Ефективність оцінюють через три місяці після досягнення терапевтичної дози препарату. Оцінка ефективності протягом меншого періоду часу не дозволяє визначити ефективність ПЕП, що призводить до частої їх зміни і розвитку вторинної фармакорезистентності. При виборі ПЕП першої лінії необхідно пам’ятати про найбільш часті побічні ефекти, що можуть погіршити якість життя хворих більшою мірою, ніж наявність епілептичних нападів. У разі ефективності першого призначеного ПЕП його рекомендують вживати тривало в терапевтичних дозах протягом трьох років. За неефективності першого ПЕП у монотерапії призначають інший препарат першої лінії вибору у вигляді монотерапії.

На початку лікування слід інформувати пацієнта про наявність оригінальних і відтворених препаратів, їх переваги та недоліки. На додаток, пацієнт має знати про те, що існує маркетингова й законодавча інформація з цього питання. Починати і тривало продовжувати терапію бажано оригінальними препаратами або генериками, виготовленими за стандартами GMP, з доведеною біоеквівалентністю оригінальним засобам. У кожному випадку має бути гарантоване безперервне забезпечення хворого ПЕП, який призначив лікар. Слід уникати необґрунтованих замін з бренду на генерик, з генерика на генерик і навіть з генерика на бренд у зв’язку із тим, що вони можуть мати істотні фармакокінетичні відмінності. У пацієнта в ремісії необхідно також уникати будь-якої заміни препарату. Це може спричинити відновлення нападів, небажані явища і соціальні наслідки для хворого. Особливі групи хворих (діти, вагітні жінки, особи похилого віку, пацієнти з коморбідною патологією) мають більш високий ризик невдалої терапії при заміні ПЕП і вимагають більш обережного і ретельно зваженого підходу з визначенням концентрації препарату в крові. Працівники аптечної мережі не повинні замінювати ПЕП без узгодження з лікарем, який має інформувати пацієнта про можливі наслідки переходу на інший препарат. У разі вимушеної заміни ПЕП рекомендується моніторування його концентрації в крові.

На підставі численних досліджень були визначені умови успішності першої монотерапії епілепсії:

У дорослих пацієнтів серед численних форм епілепсій переважно зустрічаються фокальні, які проявляються маніфестацією різних парціальних припадків, що мають чіткий локалізований початок з/без подальшої вторинної генералізації. Для первинного лікування фокальної епілепсії ефективним і безпечним препаратом вибору залишається карбамазепін. На основі молекули карбамазепіну створюються нові ПЕП. Першим препаратом, розробленим на основі молекули карбамазепіну, став окскарбазепін. Окскарбазепін вперше зареєстрований як ПЕП у Данії 1990 р. Він був синтезований на основі карбамазепіну, за механізмом дії близький до карбамазепіну, зберігаючи усі його позитивні властивості, але завдяки деякій зміні в хімічній формулі має ряд додаткових переваг для клінічного застосування в основному за рахунок значного зниження побічних ефектів. На відміну від карбамазепу, окскарбазепін не утворює карбоксиепоксиду – найбільш токсичного метаболіту, що призводить до розвитку основних небажаних реакцій. Н даний час препарат пройшов усі клінічні випробування і рекомендований до застосування в монотерапії у країнах Європи, в США, Росії та Україні. В країнах Євросоюзу окскарбазепін віднесений до ПЕП першого ряду для лікування епілепсії з парціальними і вторинно генералізованими тоніко-клонічними нападами у дорослих та дітей, починаючи з двох років.

В Україні окскарбазепін представлений препаратом Оксапін® («Кусум Хелтхер ПВТ. ЛТД») у таблетках по 300 мг. Оксапін® офіційно зареєстрований в Україні (затверджено наказом МОЗ України від 13.10.2010 р. № 865, реєстраційне свідоцтво № UA/11096/01/01) і рекомендований до застосування у хворих на епілепсію з парціальними нападами з/без вторинної генералізації в режимі монотерапії або у комбінації з іншими ПЕП у пацієнтів віком від шести років.

Враховуючи відсутність широкого досвіду застосування препарату Оксапін® (окскарбазепін) в Україні, було заплановано декілька постмаркетингових досліджень з метою продовження вивчення його клінічної ефективності та безпеки. Такі дослідження є клінічними, вимоги до проведення яких регламентуються законодавством України. Дослідження, які проводяться компанією «Кусум Хелтхкер ПВТ. ЛТД», повністю відповідають міжнародним вимогам.

Далі наведені результати завершеного клінічного наглядового (неінтервенційного) багатоцентрового відкритого контрольованого проспективного дослідження «Вивчення клінічної ефективності та безпеки препарату Оксапін® (окскарбазепін) у таблетках по 300 мг виробництва «Кусум Хелтхкер ПВТ. ЛТД» (Індія) як перша монотерапія при лікуванні хворих на епілепсію з парціальними припадками», що проводилося на клінічних базах Інституту неврології, психіатрії та наркології НАМН України, Луганської багатопрофільної лікарні № 9 та Донецької обласної клінічної психіатричної лікарні. У дослідженні не застосовувалися додаткові моніторингові процедури, а обстеження пацієнтів виконувалося в рамках рутинної медичної практики лікарями-неврологами.

Завдання дослідження

Завдання, що були визначені у ході дослідження, представлені далі.

1. Вивчити клінічну ефективність препарату Оксапін® (окскарбазепін) при призначенні його в режимі монотерапії для лікування хворих на епілепсію з парціальними припадками.

2. Вивчити безпеку застосування препарату Оксапін® (окскарбазепін) у таблетках при призначенні його у вигляді монотерапії для лікування пацієнтів з епілепсією з парціальними припадками в контексті виявлення і оцінки побічних реакцій, а саме:

Потенційним учасникам клінічних випробувань були роз’яснені умови їх включення у дослідження та запропоноване ознайомлення з інструкцією для медичного застосування перапарту Оксапін® (окскарбазепін). Усі пацієнти добровільно давали письмову інформовану згоду на участь у дослідженні, а також на обробку їх персональних і клініко-лабораторно-анамнестичних даних.

У дослідженні брали участь пацієнти віком від 18 років і старше, які перебували на лікуванні в різних медичних закладах України з діагнозом епілепсії з парціальними нападами з/без вторинної генералізації (вперше виявлена або нелікована) та потребували призначення ПЕП у вигляді монотерапії. Основною умовою призначення препарату Оксапін® (окскарбазепін) була наявність документально підтверджених більш ніж двох парціальних епілептичних нападів з/без вторинної генералізації за останні два місяці і довше. В ході дослідження усі пацієнти протягом 12 місяців отримували лікування препаратом Оксапін® (окскарбазепін) у таблетках по 300 мг у вигляді монотерапії. Кратність прийому препарату Оксапін® становить двічі на добу, ефективна терапевтична доза підбиралася індивідуально для кожного пацієнта (діапазон – 600-2400 мг/добу) залежно від ефективності контролю над нападами. Загальна тривалість періоду нарощування дози в середньому складала не більш ніж два тижні. У процесі дослідження кожен хворий проходив загальне соматичне, психоневрологічне, клініко-лабораторне обстеження. Після закінчення наглядової періоду пацієнти під наглядом лікаря могли продовжити терапію препаратом Оксапін®.

Для постановки діагнозу, оцінки клінічної ефективності, безпеки і переносимості досліджуваного лікарського засобу Оксапін® пацієнтів обстежували із застосуванням таких методів, як збір клінічного анамнезу, реєстрація суб’єктивних скарг, антропометричні вимірювання, об’єктивне обстеження (соматичний і неврологічний статус) згідно з планом, прийнятим для хворих неврологічного профілю, загальний та біохімічний аналіз крові (загальний білірубін, АлАТ, АсАТ, тимолова проба, глюкоза крові), ЕЕГ, ЕКГ і КТ/МРТ головного мозку.

Основними критеріями включення у дослідження були наступні:

Критерії виключення:

Для кожного конкретного пацієнта умовами припинення дослідження були: індивідуальна непереносимість препарату, розвиток епілептичного статусу на тлі його прийому, виникнення побічних реакцій, що потребують відміни терапії, порушення режиму лікування, виявлення у пацієнта перерахованих вище критеріїв виключення, відмова хворого від подальшої участі в дослідженні.

Матеріали і методи дослідження

У клінічному досліджені взяли участь 17 пацієнтів віком від 18 до 42 років, що в період з 23.05.2011 по 20.07.2014 рр. спостерігалися в ІНПН НАМН України (м. Харків), Луганській багатопрофільній лікарні № 9 (відділення неврології) та Донецькій обласній клінічній психіатричній лікарні. Аналіз розподілу вибірки пацієнтів з епілепсією за віком, статтю та тривалістю захворювання показав, що середній вік пацієнтів становив 35,3 ± 0,7 року (діапазон – 18-42 роки), середня тривалість захворювання – 4,5 ± 1,5 року (діапазон – 1-6 років), а кількість пацієнтів чоловічої статі (n = 12) удвічі перевищувала таку жіночої (n = 5). Вивчення хворих на епілепсію щодо типу епілептичного нападу продемонструвало, що найбільш часто зустрічалися випадки епілепсії з комбінованим типом перебігу нападів (табл. 1).

Аналіз пацієнтів з епілепсією показав переважання вперше виявленої епілепсії або нелікованих випадків, що було пов’язано з частотою і характером нападів, а також соціальним неблагополуччям пацієнтів. З більшою частотою зустрічалися нечасті напади на місяць/рік, а самі епілептичні приступи проявлялися у вигляді простих парціальних нападів. Також на призначення ПЕП впливала віддаленість проживання або відсутність сім’ї (опікунів). Отримані дані наведені в таблиці 2.

Вивчення розподілу вибірки пацієнтів з епілепсією за характером і частотою нападів, яким було призначено препарат Оксапін® у вигляді монотерапії, а також динаміка цих показників за час спостереження відображені в таблицях 3 і 4.

Слід відмітити, що вивчення вибірки осіб з епілепсією щодо результатів лабораторних (загальний клінічний та біохімічний аналіз крові) й інструментальних методів дослідження (ЕКГ) показало, що протягом 12 місяців від початку прийому препарату Оксапін® патологічні відхилення не спостерігалися в жодному випадку.

Результати дослідження

Проведений аналіз ефективності терапії препаратом Оксапін® згідно з критеріями (зміна частоти нападів епілепсії) продемонстрував, що висока ефективність спостерігалася в 11 (64,7%) хворих, помірна – у 4 (23,5%). Стану ремісії було досягнуто лише у двох (11,8%) випадках. Погіршення перебігу епілепсії або загального стану в даній вибірці пацієнтів не відзначалося. Таким чином, через 12 місяців безперервного прийому препарату Оксапін® у режимі монотерапії було відзначено достатню його ефективність (середня сума балів за шкалою ефективності ПЕП перевищувала 2,5) практично у всіх пацієнтів. Отримані дані представлені в таблиці 5.

Отже, аналіз ефективності препарату Оксапін® у вигляді монотерапії з індивідуальним урахуванням дози показав, що через шість місяців від початку прийому і далі протягом усього спостереження клінічно значиме зниження частоти нападів епілепсії було досягнуте у 11 пацієнтів (64,7%), які отримували препарат у дозі 600-1200 мг/добу, ремісія – у 2 (11,78%) при застосуванні 900-1200 мг/добу і помірна ефективність – у 4 (23,52%) (табл. 6).

Обговорення

Вивчення препарату Оксапін® стосовно зниження частоти нападів або досягнення контролю над ними у монотерапії показало, що через шість місяців від початку прийому і протягом усього періоду спостереження достатньої ефективності було досягнуто практично у всіх пацієнтів.

Безпеку терапії досліджуваного лікарського засобу в осіб з епілепсією оцінювали на підставі даних про побічні реакції, зафіксовані у «Щоденнику пацієнта» і «Щоденнику лікаря». Аналіз показав, що у всіх пацієнтів, які в період з 23.05.2011 по 20.07.2014 рр. були включені в дослідження, отримували Оксапін® та протягом 12 місяців перебували на обліку в ІНПН НАМН України (м. Харків), Луганській багатопрофільній лікарні № 9 (відділення неврології) і Донецькій обласній клінічній психіатричній лікарні з приводу епілепсії, не виникало клінічно значимих побічних явищ, пов’язаних з прийомом препарату, що свідчить про безпеку такої терапії.

Після закінчення дослідження було проведено оцінку переносимості препарату Оксапін® за відповідною шкалою (табл. 7). Переносимість визначали на підставі суб’єктивних симптомів і відчуттів, що повідомлялися пацієнтом, і об’єктивних даних, отриманих у процесі лікування. Окрім того, враховували характер, динаміку та частоту виникнення побічних реакцій, а також динаміку лабораторних показників.

Отже, проведений аналіз переносимості препарату Оксапін® згідно з зазначеними критеріями (розвиток побічних реакцій та їх наслідки для пацієнта) показав, що хороша переносимість терапії (2 бали) спостерігалася у всіх 17 (100%) хворих.

Висновки

Таким чином, результати проведеного дослідження свідчать про те, що лікарський засіб Оксапін® (300 мг окскарбазепіну) виробництва «Кусум Хелтхкер ПВТ. ЛТД» (Індія) продемонстрував достатню протиепілептичну ефективність при застосуванні в першій монотерапії у пацієнтів з епілепсією при парціальних нападах з/без вторинної генералізації. Добова доза препарату становила від 600 до 1200 мг протягом 90 днів і більше (до 12 місяців спостереження). Було встановлено, що прийом препарату Оксапін® не асоціювався з побічними явищами, що вказує на його безпеку.

На додаток, було показано, що використання препарату Оксапін® у пацієнтів з епілепсією не супроводжувалося погіршенням їх загального стану, а також відхиленням у результатах лабораторних та інструментальних методів дослідження, що свідчить про його хорошу переносимість.

Підсумовуючи вищевикладене, можна зробити висновок, що отримані дані стосовно клінічної ефективності, безпеки і переносимості призначення лікарського засобу Оксапін® виробництва «Кусум Хелтхкер ПВТ. ЛТД» (Індія) в режимі монотерапії у пацієнтів з епілепсією при парціальних нападах з/без генералізації дають підставу застосовувати його за індивідуально підібраною схемою як у вигляді монотерапії, так і, можливо, у складі комбінованої протиепілептичної терапії.