Прамипексол в современной тактике патогенетической терапии болезни Паркинсона

И.Н. Карабань, Н.В. Карасевич, М.А. Чивликлий, Н.А. Мельник, О.В. Крицкая,
Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины, г. Киев

Болезнь Паркинсона (БП) – одно из наиболее частых дегенеративных заболеваний головного мозга, неуклонно ведущее к инвалидизации больных за счет двигательных симптомов, а также широкого спектра немоторных проявлений. Несмотря на значительное расширение представлений о механизмах, распространенности и последовательности развития нейродегенеративного процесса при БП, многолетняя практика подтверждает ведущую роль нейротрансмиттерного дисбаланса в генезе основных клинических симптомов заболевания [1-5].

Известно, что нейрохимические нарушения при БП характеризуются снижением уровня дофамина и повышением активности холинергических и глутаматергических систем. Следовательно, коррекция этого дисбаланса является стратегической целью фармакотерапии БП [3, 5].

В настоящее время существует пять основных групп медикаментов, оказывающих влияние на дофаминергические системы головного мозга: препараты леводопы, агонисты дофаминовых рецепторов (АДР), ингибиторы моноаминоксидазы В (МАО-В), блокаторы глутаматных рецепторов и холиноблокаторы.

Препараты леводопы на сегодняшний день являются наиболее эффективными средствами для лечения БП – золотым стандартом терапии. Использование их в клинической практике позволило более чем в два раза увеличить продолжительность жизни больных. Однако, несмотря на выраженный симптоматический эффект, через несколько лет от начала заболевания у большинства пациентов развиваются побочные реакции в виде двигательных флуктуаций и лекарственных дискинезий. В связи с этим медикаменты, действующие «в обход» дегенерирующих нигростриарных нейронов, то есть непосредственно стимулирующие дофаминовые рецепторы, являются патогенетически значимыми в комплексной лекарственной терапии БП [3, 5].

Появление неэрголиновых агонистов дофаминовых рецепторов, таких как прамипексол, привело к пересмотру тактики ведения лиц с БП [6-8]. Так, у пациентов с болезнью на развернутых стадиях, которые получали препараты леводопы, добавление АДР позволило уменьшить дозу леводопы и, следовательно, снизить риск развития и выраженности моторных флуктуаций и дискинезий. В дальнейшем было показано, что данный класс лекарственных средств при использовании в монотерапии на начальных стадиях БП по эффективности не уступает препаратам леводопы и позволяет отсрочить их назначение [9, 10].

К преимуществам АДР относятся [11, 12]:

Прамипексол одобрен к применению в США с 1997 г., а в Евросоюзе – с 1998 г. [13]. В настоящее время среди всех используемых в мире АДР прамипексол является наиболее часто назначаемым при БП средством как в виде монотерапии, так и в комбинации с препаратами леводопы [14, 15]. Прамипексол отличается высокой интенсивностью и селективностью воздействия на D2- и D3-подтипы дофаминовых рецепторов. Стимуляция D2-рецепторов базальных ганглиев обеспечивает эффект препарата в отношении двигательных проявлений заболевания, тогда как стимуляция D3-рецепторов лимбической системы уменьшает немоторные проявления, а также оказывает антидепрессивное действие [21].

Клиническая эффективность прамипексола доказана в нескольких рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях [9, 11]. Сегодня прамипексол является средством выбора для монотерапии пациентов в возрасте до 70 лет с легкими и умеренными проявлениями БП, а также применяется в качестве дополнения к препаратам леводопы на развернутых и поздних стадиях заболевания [16-18].

Следует отметить, что прежний опыт применения прамипесола подтверждает его положительное влияние на широкий спектр моторных и немоторных симптомов у пациентов с БП [19, 20].

Было проведено исследование, цель которого состояла в оценке эффективности применения первого отечественного АДР прамипексола (препарат Прамипекс) у пациентов с БП на разных стадиях клинического течения заболевания.

Материалы и методы исследования

Комплексное клинико-нейрофизиологическое и нейропсихологическое обследование больных БП проводилось до и после курсового применения Прамипекса. В исследование были включены 54 больных среднего и пожилого возраста (29 мужчин и 25 женщин) с клинически достоверным диагнозом БП согласно критериям Банка головного мозга Общества болезни Паркинсона Великобритании (Hughes, 1992). Возраст пациентов составил от 41 до 76 лет (в среднем 58,5 ± 6,7 года), при этом 20% из них были старше 70 лет (табл. 1). Оценка по шкале Хен и Яра колебалась от 1-й до 4-й стадии и в среднем равнялась 2,5 ± 1,4. Обязательным условием включения пациентов в исследование было наличие у них тремора покоя в клинической структуре акинетико-ригидного синдрома паркинсонизма. Критериями исключения являлись следующие: вторичный паркинсонизм (так называемый стриатонигральный на фоне мультисистемной атрофии), наличие выраженных когнитивных нарушений с показателем менее 25 баллов по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), различные психотические нарушения в анамнезе, тяжелая депрессия, требующая назначения антидепрессантов, выраженные побочные явления во время титрования дозировок Прамипекса и наличие тяжелых соматических заболеваний.

Препараты леводопы в средней дозе 358 ± 145 мг/сут принимали 66% пациентов. Моторные флуктуации отмечались у 62% больных, дискинезии – у 54%. У 34% пациентов Прамипекс был назначен в эквивалентной суточной дозе вместо ранее применявшегося Мирапекса.

Курсовое лечение препаратом Прамипекс длительностью 25 дней было проведено в условиях стационара Центра паркинсонизма Института геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины (г. Киев). Прамипекс назначался в режиме медленного титрования дозы в качестве монотерапии или в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами (содержащие леводопу, амантадин, ингибиторы МАО-В). Средняя суточная доза Прамипекса составила 2,5 ± 0,81 мг/сут.

Для общей оценки эффективности Прамипекса применялась шкала общего клинического впечатления (CGI). Для определения динамики двигательных нарушений использовалась унифицированная шкала оценки БП (UPDRS). Оценка моторных флуктуаций проводилась по пункту 39 IV части UPDRS, а дискинезий – по пункту 33 IV части UPDRS. Анализ выраженности различных вариантов дрожательного гиперкинеза выполнялся по 20-му и 21-му пунктам шкалы UPDRS. Для изучения влияния лечения на эмоциональные нарушения применяли опросник депрессии Бека и шкалу оценки тревоги Спилбергера – Ханина. До и после лечения мнестические функции изучали с помощью I раздела UPDRS, MMSE и теста запоминания 10 слов (А.Р. Лурия). Кроме того, использовали батарею тестов на лобную дисфункцию (FAB) как более чувствительный тест в отношении отдельных когнитивных нарушений, таких как концептуализация, беглость речи и динамический праксис. Помимо прочего, посредством компьютерной программы определяли время простой сенсомоторной реакции и моторный темп (мс) как интервал между моментом предъявления зрительного сигнала на мониторе и моментом нажатия пациентом клавиши в ответ на сигнал.

Базисная терапия у пациентов с БП оставалась стабильной на фоне всего периода приема Прамипекса. Прием Прамипекса в установленной дозе в амбулаторных условиях продолжили 12 больных. При этом клиническая оценка динамики основных симптомов проводилась при повторных визитах пациентов в режиме диспансерного наблюдения.

Запись интегральной ЭЭГ выполняли с помощью универсальной компьютерной системы «Нейроком» (ХАИ-Медика, г. Харьков) от обоих полушарий мозга монополярно по системе 10-20. Также регистрировали вызванный потенциал Р300, являющийся нейрофизиологическим компонентом когнитивных функций. Нарушения сна у больных БП оценивали с помощью шкалы сонливости Эпворта.

Помимо этого, о безопасности применения препарата в ходе клинического исследования судили по результатам общеклинического обследования.

В дополнение, статистический анализ полученных данных был проведен с помощью компьютерных программ «STATISTICA 7,0 for Windows».

Результаты исследования и их обсуждение

Согласно результатам проведенного исследования, на фоне лечения Прамипексом отмечена достоверная положительная динамика со стороны ряда показателей моторных и немоторных симптомов у больных БП.

При включении в исследование у 6% пациентов тремор был незначительным, у 38% – умеренным, у 30% – выраженным, у 26% – резко выраженным. Динамика тремора на фоне лечения Прамипексом представлена в таблице 2. К концу исследования выраженность тремора покоя уменьшилась в среднем на 52%, постурального тремора – на 39% (p < 0,05). Также параллельно снизилась выраженность флуктуаций и дискинезий.

При монотерапии прамипексолом (Прамипексом) у пациентов с первично установленным диагнозом БП препарат назначался в дозе 0,75-1,5 мг/сут. Отмечено значительное улучшение повседневной активности (UPDRS-II) и общего моторного балла (UPDRS-III) на 29 и 34% соответственно ко 2-й неделе от начала лечения. У больных, получавших стабильную дозу леводопа-содержащих препаратов, дневная активность улучшилась на 37% (UPDRS-II), общая моторика – на 23% (p < 0,05).

В результате оценки показателей по шкале CGI хороший эффект от терапии отметили у 42% больных, умеренный – у 54%.

Необходимо подчеркнуть, что Прамипекс в большей степени влиял на выраженность гипокинезии, ригидности и особенно на тремор. Следует также отметить факт значительного уменьшения выраженности леводопа-индуцированных флуктуаций (до лечения – 1,2 ± 0,4, после – 0,8 ± 0,2) и дискинезий (0,9 ± 0,2 и 0,4 ± 0,1 соответственно) под влиянием курсового лечения Прамипексом (р < 0,05).

Эффективность Прамипекса не зависела от длительности заболевания и возраста больных. Улучшение клинически выраженных симптомов БП наблюдалось у пациентов при достижении дозы препарата 0,75-1,0 мг/сут.

Более того, установлено положительное влияние Прамипекса не только на двигательные, но и на нейропсихологические и аффективные нарушения; выявлено достоверное уменьшение выраженности эмоционально-тревожных расстройств, что в целом значительно улучшало качество повседневной жизни больных (табл. 3).

Так, при изучении влияния Прамипекса на временные параметры когнитивной организации управления произвольными движениями получены статистически значимые результаты (p < 0,05) в форме укорочения времени простой зрительной, а также времени сложной зрительной и слуховой сенсомоторных реакций (табл. 4).

Анализ динамики когнитивных показателей в подгруппах пациентов с различной степенью тяжести БП выявил существенные различия в эффективности терапии. Положительная динамика была характерна для пациентов, получавших препараты леводопы, с развитием двигательных флуктуаций. В общей группе пациентов влияние Прамипекса на регуляцию нейродинамических процессов психической деятельности проявлялось в улучшении внимания, умственной работоспособности и уменьшении затруднений при выполнении нейропсихологических тестов.

Кроме того, на фоне проводимой терапии у 93% пациентов улучшилось качество сна. Согласно данным шкалы сонливости Эпворта, Прамипекс оказывал эффект на нарушения засыпания (64,2 и 48,2% до и после лечения соответственно) и сокращал количество ночных пробуждений (78,3 и 59,2% соответственно). Анализ влияния терапии на показатели шкалы выявил положительную динамику в виде общего улучшения качества сна, уменьшения тяжести утренней дистонии, ощущений «беспокойства» в конечностях, никтурии и снижения выраженности болевых ощущений в ночной период (p < 0,05).

Регистрация у обследованных больных БП вызванного потенциала Р300, который считается нейрофизиологическим коррелятом когнитивных функций, показала положительную динамику временных показателей. Следует подчеркнуть, что у лиц с БП латентный период Р300 характеризовался большей продолжительностью по сравнению с клинически здоровыми людьми соответствующего возраста и составила 372,5 ± 8,5 и 321,1 ± 9,6 мс соответственно [19]. Курсовое лечение препаратом Прамипекс приводило к уменьшению продолжительности латентности Р300 на 27,2 ± 3,9 мс, что было более выражено у пациентов со значительными отклонениями латентного периода потенциала Р300 от нормы (сдвиг показателя под влиянием лечения на 49,3 мс) (табл. 5).

Выводы

Таким образом, обобщая опыт применения АДР у больных БП, целесообразно отметить, что прамипексол (Прамипекс) обладает свойствами для эффективной коррекции широкого спектра не только двигательных, но и немоторных симптомов заболевания (когнитивные функции, эмоционально-тревожные симптомы, нарушения сна).

Предиктором эффективности прамипексола (Прамипекса) можно считать исходную выраженность тремора покоя в сочетании с нарушением фона настроения. Следует подчеркнуть, что на эффективность Прамипекса не оказывали влияние такие факторы, как возраст, длительность заболевания, тяжесть двигательного дефекта, выраженность аффективных и когнитивных нарушений, доза леводопы. Также проведенные исследования дают основание отдельно отметить, что у лиц в возрасте от 70 лет показатели эффективности прамипексола (Прамипекса) не отличались от таковых у более молодых пациентов.

В целом была показана хорошая переносимость прамипексола (Прамипекса). Нежелательные явления (тошнота, рвота, отеки, дневная сонливость) были отмечены у 12% пациентов, но в большинстве случаев носили преходящий и умеренный характер, быстро нивелировались на фоне сопутствующего назначения домперидона и не являлись причиной для прекращения приема препарата в будущем. Частота побочных эффектов на этапе титрования дозы не зависела от возраста и у лиц старше 70 лет была аналогичной таковой у более молодых больных.

Подытоживая вышесказанное, следует отметить, что применение прамипексола (Прамипекса) значительно расширяет возможности противопаркинсонической терапии как на ранней, так и на поздней стадиях БП. Так, прамипексол (Прамипекс) существенно улучшает качество жизни пациентов за счет стойкого уменьшения основных симптомов паркинсонизма, а также влияния на симптомы, относительно резистентные к препаратам леводопы, такие как тремор и психоэмоциональные нарушения.

Литература

1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. – М.: МЕДпресс, 1999. – 416 с.
2. Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению (ред. В.Н. Шток, И.А. Иванова-Смоленская, О.С. Левин). – М.: МЕДпресс-информ., 2002. – С. 87-124.
3. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В., Кучеряну В.Г., Карабань Н.В. Болезнь Паркинсона (этиология, клиника, диагностика, лечение, профилактика). – М.: Медицина, 2002. – 335 с.
4. Литвиненко И.В. Болезнь Паркинсона. – М.: Миклош, 2006. – 216 с.
5. The Scientific and Clinical Bases for the Treatment of Parkinson’s disease (2009) / Eds.: C.W.Olanow, M.B. Stern, K. Sethi // Neurology. – 2009. – Vol. 72, № 21, Suppl. 4. – S9-S55.
6. Федорова Н.В., Кулуа Т.К. Опыт применения прамипексола в лечении болезни Паркинсона // Consilium Medicum. – 2007. – № 2. – С.103-107.
7. Reichmann H., Brecht H.M., Koster J. et al. Pramipexole in routine clinical practice: a prospective observational trial in Parkinson’s disease // CNS Drugs. – 2003. – Vol. 17, № 13. – Р. 965-973.
8. Korczyn A.D., Gurevich T. Parkinson’s disease: before the motor symptoms and beyond // J Neurol Sci. – 2010. – Vol. 289. – Р. 2-6.
9. Parkinson’s Study Group CCI Long-term effect of initiating pramipexole vs levodopa in early Parkinson disease // Arch Neurol. – 2009. – Vol. 66 (5). – Р. 563-570.
10. Hauser R.A., Auinger P. Parkinson Study Group. Determination of minimal clinically important change in early and advanced Parkinson disease // Mov Disord. – 2011. – Vol. 26. – Р. 813-818.
11. Parkinson’s Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: a randomized controlled trial // JAMA. – 2000. – Vol. 284, № 15. – Р. 1931-1938.
12. Chen J. Optimizing use of a dopamine agonists in Parkinson disease // Pharmacy Times. – 2007. – Vol. 73. – Р. 111-121.
13. Summary of the recomendations of the EFNS/MDS-ES review on the therapeutic management of Parkinson’s disease / Eds.: J. Ferreira, R. Katzenschlager, B. Bloem et al. // European Journal of Neurology. – 2013. – Vol. 20. – Р. 5-15.
14. Oertel W.H., Berardelli A., Bloem B. et al. Late (complicated) Parkinson’s disease / In: European Handbook of Neurological Management. Eds.: N.E.Gilhus, M. Barnes, M. Brainin. – Oxford, 2011. – Vol. 1. – Р. 237-267.
15. Oertel W.H., Berardelli A., Bloem B. et al. Early (uncomplicated) Parkinson’s disease / In: European Handbook of Neurological Management. Eds.: N.E.Gilhus, M. Barnes, M. Brainin. – Oxford, 2011. – Vol. 1. – Р. 217-236.
16. Zesiewicz T.A., Sullivan K.L., Arnulf I. et al. Practice parameter: treatment of nonmotor symptoms of Parkinson disease: report of the Quality Standarts Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology. – 2010. – Vol. 74. – Р. 924-931.
17. Иллариошкин С.Н. Этиология болезни Паркинсона: новые представления и новые вызовы. / В кн.: «Болезнь Паркинсона и расстройства движений». Руководство для врачей. – Москва, 2014. – С. 5-13.
18. Левин О.С. Можно ли предупредить болезнь Паркинсона? / В кн.: «Болезнь Паркинсона и расстройства движений». Руководство для врачей. – Москва, 2014. – С.235-237.
19. Карабань И.Н., Головченко Ю.И., Карабань Н.В. и др. Агонисты дофаминовых рецепторов (Мирапекс) в комплексной патогенетической терапии болезни Паркинсона. // Укр. неврологічний журнал. – 2008. – № 1 (6). – С. 32-36.
20. Карабань И.Н., Карасевич Н.В., Карабань Н.В. Агонист дофаминовых рецепторов прамипексол: от исследований до клинического применения в лечении болезни Паркинсона // Здоров’я України. Неврологія, психіатрія, психотерапія. – 2010. – № 3 (14). – С. 14-17.
21. Lemke M.R., Brecht H.M., Koester J., Reichmann H. Effects of the dopamine agonist pramipexole on depression, anhedonia and motor functioning in Parkinson’s disease // J Neurol Sci. – 2006. – Vol. 248, № 1-2. – Р. 266-270.