Эффективность и безопасность ингибиторов ЦОГ-2

В настоящее время понимание механизмов возникновения болевых синдромов (БС) значительно расширилось, следовательно, подходы к лечению приобретают комплексный характер. Однако терапия как острой, так и хронической боли по-прежнему не всегда эффективна. Данная ситуация может быть обусловлена несоответствием между теоретической и практической стороной лечения в силу нецелесообразного использования нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Научное обоснование применения этих лекарственных средств подтверждается обновляющимися данными доказательной медицины. A.Z. Zeidan et al. в статье «A review of the efficacy, safety, and cost-effectiveness of COX-2 inhibitors for Africa and the Middle East region, опубликованной в журнале Pain Practice (2013; Vol. 13, Issue 4: 316-331), привели обзор данных по эффективности и безопасности ингибиторов циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) в лечении БС.

На современном этапе развития терапевтических возможностей врачи по-прежнему сталкиваются с трудностями в лечении острой боли, что часто приводит к хроническому ее течению. Зачастую боли не уделяется должного внимания по целому ряду причин, имеющих потенциальное значение, среди которых культурные, поведенческие, образовательные, политические, религиозные и материально-технические особенности (Renn, 2005). Однако во многих случаях эффективная терапия боли может быть определена с помощью любого из этих факторов с учетом последних научных данных. Универсальными и наиболее часто назначаемыми лекарственными средствами во всем мире являются НПВП.

Физиологические особенности острого БС

Наиболее точным считается определение боли, сформулированное экспертами Международной ассоциации по изучению боли: «Боль – это неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, возникающее в связи с настоящей или потенциальной угрозой повреждения тканей» (Merskey, Bogduk, 1994). Такая трактовка не оценивает природу и происхождение болевого стимула, а, скорее, подчеркивает его эмоциональный аспект в контексте того, что объем повреждения тканей не всегда адекватно и осознанно интерпретируется (Allegri, 2011). Острую боль определяют как недавно возникшую и имеющую строго ограниченный срок. Она, как правило, развивается в определенное время и имеет причинно-следственную зависимость с травмой или болезнью (Merskey, 2011). Восприятие и субъективное ощущение боли являются многофакторными и зависят от психологических и внешних аспектов, а также индивидуальных механизмов ноцицепции.

Принято считать, что существуют две системы передачи болевых (ноцицептивных) импульсов (Loeser, 2008). Филогенетически более молодая система, действующая через волокна А-5 (тонкие миелинизированные), немедленно предоставляет информацию о характере и локализации повреждения (локальная, быстрая или эпикрическая боль). Эту систему называют первичной и экстероцептивной, поскольку она реагирует главным образом на внешние раздражители. Другая система, эволюционно более древняя и универсальная, действует замедленно через С-волокна (немиелинизированные) и передает тупую диффузную, длительно проводящуюся (протопатическую) боль. Она носит название интерорецептивной, поскольку сигнализирует преимущественно о патологических процессах, происходящих в тканях и органах (Woolf, 2007).

Многообразие характера боли зависит от большого количества факторов. Так, локализованная острая эпикрическая боль передается по лемнисковой афферентной системе через задние столбы спинного мозга и спиноцервикальный тракт в зрительный бугор, откуда проецируется преимущественно в первую соматосенсорную зону коры. Диффузная длительная протопатическая боль связана с экстралемнисковой сенсорной системой и передается в ретикулярную формацию, откуда проецируется в основном во вторую соматосенсорную зону коры.

Патологические стимулы воспринимаются не только извне, но и возникают как следствие повреждения тканей, в случае инфекции, воспаления или ишемии, могут действовать непосредственно с помощью лиганд-зависимых ионных каналов или косвенно через метаботропные рецепторы, чтобы активировать и/или сенсибилизировать ноцицепторы к вредным раздражителям. Эти эндогенные модуляторы ноцицепции включают в себя протеиназы, про- и противовоспалительные цитокины и хемокины (Schafers, 2008; White, 2008; Russell, 2009; Sloane, 2009).

Роль ЦОГ при острой боли

Эйкозаноидные сигнальные молекулы играют важную роль в процессе формирования острой боли благодаря комплексным эффектам, которые они оказывают в отношении воспалительных и иммунных реакций, а также в ЦНС. Биосинтез эйкозаноидов инициируется активацией фосфолипазы A2 и высвобождением арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов в ответ на стимуляцию лиганд-специфических рецепторов на поверхности клетки. Далее арахидоновая кислота под действием ЦОГ превращается в эйкозаноидные конечные продукты, которые содержат семейства простагландинов, простациклинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Необходимо подчеркнуть, что путь арахидоновой кислоты имеет особенную клиническую значимость, поскольку является главной мишенью для НПВП, широко используемых в лечении воспалительного процесса, БС и лихорадки (Clаria, 2003).

Следует отметить, что основной механизм НПВП связан с угнетением синтеза ЦОГ и липооксигеназы (ЛОГ) – ключевых ферментов метаболизма арахидоновой кислоты. Последняя входит в состав мембранных фосфолипидов и высвобождается под влиянием фермента фосфолипазы А2. ЦОГ и ЛОГ катализируют дальнейшее превращение арахидоновой кислоты. К продуктам их метаболизма относятся циклические эндоперекиси, простагландины Н2, тромбоксан, лейкотриены и др. (Smith, 2002). Простагландины вырабатываются многими клетками и считаются важнейшими паракринными и аутокринными медиаторами. Некоторые простагландины являются медиаторами и модуляторами воспаления и вызывают расстройства циркуляции, развитие отека, повышение болевой чувствительности, гипертермию, а также катализируют высвобождение других медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина и пр.). В дополнение, провоспалительные эффекты простагландинов потенцируются действием свободных радикалов, образующихся при ферментативном окислении арахидоновой кислоты. Активация свободнорадикального окисления способствует высвобождению лизосомальных ферментов, что приводит к дальнейшей деструкции клеточных мембран. Так, тромбоксан является фактором агрегации тромбоцитов, сужает сосуды. Что касается простациклина, образующегося из поврежденной сосудистой стенки, он уменьшает агрегацию и адгезию тромбоцитов, расширяет сосуды.

Одним из важнейших достижений фармакологии стало открытие существования двух основных изоформ ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 является структурным ферментом, синтезируется в большинстве клеток здорового организма (исключая эритроциты) и катализирует образование физиологичных простагландинов, тромбоксана и простациклина. Они занимают определенное место в регуляции ряда физиологических процессов в организме, таких как защита слизистой ЖКТ, обеспечение почечного кровотока, регуляция сосудистого тонуса, свертывания крови, костный метаболизм, рост нервной ткани, беременность, процессы регенерации и апоптоза (Claria, 2003; Morita, 2002; Kam, 2009). Адаптивная изоформа ЦОГ-2 отвечает за синтез простагландинов, вовлеченных в воспалительную реакцию, и стимулирует макрофаги, моноциты, синовиоциты, хондроциты, фибробласты, остеобласты, эндотелиальные клетки и цитокины (Iezzi, 2007).

Констатация того факта, что НПВП блокируют образование простаноидов посредством ингибирования ЦОГ, объясняет их противовоспалительное действие, но именно последовательное открытие изоэнзимов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 предоставило ответы относительно развития побочных реакций в течение длительного лечения (Rao, 2008). На сегодняшний день известно, что терапевтические эффекты НПВП зависят преимущественно от ингибирования ЦОГ-2, несмотря на то что нежелательные явления, такие как кровотечение из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и угнетение агрегации тромбоцитов, тесно связаны с ингибированием ЦОГ-1 (Claria, 2003; Iezzi, 2007; Rao, 2008). Таким образом, традиционные НПВП, которые ингибируют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, считаются неспецифическими по своему способу действия. Так, они контролируют БС и воспаление, но в то же время ассоциируются с особыми побочными эффектами. В отличие от них селективные ингибиторы ЦОГ-2 или коксибы проявляют свою фармакологическую активность за счет специфического ингибирования ЦОГ-2 с минимальной опасностью возникновения кровотечения из ЖКТ и других нежелательных реакций.

Возможные исходы нелеченой острой боли

Купировать БС следует своевременно и адекватно не только для облегчения человеческих страданий, но и во избежание неблагоприятных физиологических последствий или для их смягчения. Кроме того, длительная и упорная острая боль возникает в результате сенсибилизации периферической и центральной нервных систем, что приводит к увеличению нейропластичности, и боль может стать хронической. Неконтролируемая острая боль может привести к неблагоприятным физиологическим и психологическим последствиям (Joshi, 2005; Dunwoody, 2008).

Острая боль является триггером многих факторов, включающих психологические, внешние и социальные, которые вызывают сложные нейрогуморальные, метаболические и иммунные компоненты. Последние формируют так называемый ответ на травму, который характеризуется воспалением, гипералгезией, гипергликемией, катаболизмом белков, повышением уровня свободных жирных кислот, изменениями в водно-электролитном балансе и, в конечном итоге, физической и психической дезадаптацией (Macintyre, 2010).

Кроме того, увеличение активности симпатической системы связано с ответом на травму и обусловливает развитие сердечно-сосудистых событий, таких как повышение частоты сердечных сокращений, артериального давления и оборотных катехоламинов, что увеличивает риск ишемии миокарда, инсульта, кровотечения и других осложнений (Brennan, 2007).

Определение БС

Надежное и точное определение острой боли необходимо для того, чтобы гарантировать, что пациенты получают безопасное, эффективное и индивидуально подобранное лечение БС (Macintyre, 2010). При этом следует учитывать анамнез общего состояния здоровья больного, объективное обследование, историю специфического БС и сопутствующие функциональные нарушения. Определение боли должно проводиться через соответствующие промежутки времени для установления ее интенсивности и адекватности обезболивания. Так, интенсивность боли фиксируют для того, чтобы лучше понимать ситуацию и определить тип БС, что может значительно улучшить терапию (Macintyre, 2010).

Следующим первоочередным моментом является то, что для определения степени боли следует использовать методику, подобранную для каждого конкретного пациента. По итогам Всемирного конгресса по боли (2010) было принято решение о том, что клинические врачи должны использовать преимущественно четырехзначную категориальную вербальную шкалу (VRS). Помимо этого, пациентам надлежит оценивать свою боль по шкале Лайкерта с применением таких дескрипторов, как «боли нет», «слабая боль», «умеренная боль» и «сильная боль», ее интенсивность по цифровой рейтинговой шкале (NRS) от 0 до 10 и очень редко – по визуально-аналоговой шкале (VAS).

Эффективность ингибиторов ЦОГ-2 при острой боли

Неселективные НПВП и коксибы являются эффективными аналгезирующими средствами, сопоставимыми по степени эффективности относительно острого БС. Все НПВП обладают широким спектром болеутоляющих, противовоспалительных и жаропонижающих эффектов, которые объясняются их способностью ингибировать синтез простагландинов в периферических, нервных тканях и ЦНС (Botting, 2006). Применение однократных доз неселективных НПВП являлось эффективным в лечении послеоперационного БС, боли в пояснице, почечной колики и начальной дисменореи (Derry, 2009; Holdgate, 2004; Marjoribanks, 2003). Использование неселективных НПВП в режиме монотерапии в качестве вспомогательных болеутоляющих средств при развитии сильного послеоперационного БС не рекомендуется. В этом случае необходимо применять их в комбинации с гипнотиками для наиболее оптимального обезболивания.

Коксибы как селективные ингибиторы адаптивного фермента ЦОГ-2 угнетают физиологическое продуцирование простагландинов в тканях, связанное с конститутивным представлением ЦОГ-1, в то время как ингибируется высвобождение воспалительных простагландинов. Это обусловливает достижение эффективного обезболивания при приеме коксибов при меньшем количестве побочных эффектов по сравнению с неселективными НПВП. Согласно имеющимся данным, неселективные НПВП и коксибы обладают сопоставимым противовоспалительным, жаропонижающим и болеутоляющим действием. Кроме того, коксибы так же эффективны, как и неселективные НПВП в лечении послеоперационного БС и боли в пояснице (уровень доказательности I) (Roelofs, 2001; Derry, 2008; Romsing, 2004; Marret, 2009). В дополнение, было показано, что предоперационное применение коксибов снижает степень послеоперационной боли и потребность в употреблении снотворных средств, при этом удовлетворенность пациентов терапией возрастает (уровень доказательности I). Подобно неселективым НПВП, интраоперационное использование коксибов в комбинации с гипнотиками также сокращает потребность в препаратах опия (уровень доказательности II).

Эффективность ингибиторов ЦОГ-2 при хроническом БС

По некоторым данным, неселективные НПВП и коксибы являются возможными эффективными методами лечения для облегчения хронической боли воспалительного характера. Помимо этого, данные препараты более эффективны, чем простые аналгезирующие средства, как, например, парацетамол.

Цели лечения для облегчения хронических мышечно-скелетных БС, таких как хроническая поясничная боль и остеоартрит, включают исчезновение или ослабление как боли, так и воспаления. При этом терапия должна быть направлена на оба эти аспекта одновременно. Был проведен метаанализ 65 РКИ, включающих более чем 11 200 пациентов с неспецифическими острыми и хроническими поясничными болями с/без ишиалгии, который позволил установить, что НПВП были значительно эффективнее плацебо относительно краткосрочного симптоматического исчезновения или ослабления (уровень доказательности I). В другом метаанализе выявлено, что НПВП обеспечивали значительно большую эффективность, чем парацетамол, в лечении боли при остеоартрите (уровень доказательности I) (Lee, 2004).

В практических руководствах (2010), разработанных Американским обществом анестезиологов (ASA) и Американским обществом регионарной анестезии (ASRA), рекомендации по фармакотерапии хронического БС охватывают целый ряд классов препаратов для лечения различных видов хронического БС. В дополнение, в них упоминается, что в ходе РКИ наблюдалось более эффективное ослабление боли у пациентов с болью в спине в период от 2 до 12 недель при приеме НПВП по сравнению с плацебо.

Европейской антиревматической лигой (EU-LAR) были созданы рекомендации по лечению раннего артрита, согласно которым НПВП должны рассматриваться для симптоматического применения у пациентов после определения состояния ЖКТ, почек и сердечно-сосудистой системы (Combe, 2007). Известно, что на сегодняшний день далеко не все факторы риска, связанные с использованием НПВП, изучены в полной мере (Ross, 2009). Однако вероятность развития каких-либо побочных эффектов вследствие применения НПВП не должна препятствовать терапии и приводить к появлению определенных недолеченых болезненных состояний у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями, к примеру, с остеоартритом (Hunter, 2008; Schlansky, 2009). Также следует отметить, что в связи с тем, что продолжительный прием НПВП, включая коксибы, ассоциируется с повышенным риском возникновения побочных явлений, их целесообразно использовать как можно более короткий период времени и в адекватной дозе. В этом отношении экспертная группа A.Z. Zeidan et al., так же как и ASA/ASRA и EU-LAR, пришли к общему мнению, что НПВП обеспечивают эффективное ослабление хронического БС, когда применяются в течение коротких периодов от 2 до 12 недель и только после тщательной оценки состояния ЖКТ, почек и сердечно-сосудистой системы. Кроме того, следует подчеркнуть, что для многих пациентов эффективный контроль БС может быть достигнут только при комбинированном использовании фармакологических и нефармакологических стратегий лечения. Эффективные нефармакологические методы включают физиотерапевтическое лечение, интервенциональные процедуры, консультационно-рекомендательную и когнитивно-поведенческую терапию, а также образовательные программы для больных и персонала, оказывающего уход за ними.

Безопасность ингибиторов ЦОГ-2 при лечении хронической боли

Существуют две основные тактики по профилактике повреждений слизистой оболочки ЖКТ, индуцированных НПВП, которые включают использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 и сопутствующий прием протекторов ЖКТ, таких как ингибиторы протонной помпы.

У пациентов пожилого возраста широкое использование НПВП связано со значительной желудочно-кишечной токсичностью, которая может носить как дозо-, так и время-зависимый характер (American Geriatrics Society Panel on Pharmacological Management of Persistent Pain in Older Persons, 2009; Fendrick, 2009).

Относительный риск перфорации язв и кровотечений вследствие приема неселективных НПВП имел место у 2,7% пациентов по сравнению с теми, кто не принимал их (Ofman, 2002). В большом исследовании типа случай – контроль изучали риск развития гастроинтестинальных осложнений среди более чем 10 тыс. пациентов. Так, впервые диагностированные язвы или кровотечение из верхних отделов ЖКТ чаще возникали на фоне использования напроксена, диклофенака, ибупрофена, аспирина и рофекоксиба, но не целекоксиба.

Большое количество РКИ и систематических обзоров демонстрируют значительное уменьшение гастроинтестинальных осложнений, связанных с использованием коксибов, по сравнению с неселективными НПВП в терапии различных хронических вариантов боли (уровни доказательности I и II) (Fendrick, 2009; Garner, 2002; Watson, 2004; Hawkey, 2006; Laine, 2007; Chen, 2008).

Необходимо отметить, что среди имеющихся в настоящее время коксибов целекоксиб наиболее безопасен в отношении желудочно-кишечных осложнений (уровень доказательности I).

Рентабельность ингибиторов ЦОГ-2

Важной причиной повышения стоимости медицинского обслуживания пациентов с артритом является лечение побочных эффектов, связанных с использованием неселективных НПВП (Contreras-Hernandez, 2008). Было выявлено, что именно в этой группе больных увеличивалось количество врачебных консультаций, а также возрастала необходимость в госпитализации и использовании сопутствующих лекарственных средств. В ходе многочисленных РКИ и системaтических обзоров, посвященных коксибам, продемонстрировано существенное снижение желудочно-кишечной токсичности, ассоциированной с применением НПВП. Следовательно, использование данных препаратов приобретает все большую популярность с точки зрения экономической эффективности.

Данные, полученные в процессе исследований рентабельности, свидетельствуют о том, что снижения себестоимости можно добиться, назначая целекоксиб пациентам с хроническими ревматическими заболеваниями, особенно тем, которые имеют умеренный или высокий риск развития побочных реакций, связанных с ЖКТ. Благодаря хорошему профилю желудочно-кишечной безопасности и переносимости целекоксиба было показано, что препарат снижает уровень использования ресурсов ЖКТ по сравнению с неселективными НПВП (Contreras-Hernandez, 2008; Svarvar, 2000; You, 2002; Lloyd, 2007; Al, 2008; Peric, 2010). Более того, при приеме целекоксиба отмечалось уменьшение числа госпитализаций по причине нежелательных явлений в верхнем отделе ЖКТ (включая кровотечение), поступлений в отделение интенсивной терапии, посещений врача и других медицинских работников, а также переливаний крови.

В итоге результаты анализа рентабельности, охватывающего краткосрочный период лечения (шесть месяцев), указывали на то, что целекоксиб имел наиболее низкое соотношение затрат и эффективности из числа пяти изучавшихся видов лечения (включая напроксен, диклофенак, пироксикам и парацетамол) для контроля суставной боли как следствие перенесенного остеоартрита (Contreras-Hernandez, 2008). Кроме того, важно отметить, что анализ, включающий более продолжительную терапию (до 12 лет), показал, что данная рентабельность остается такой же даже при более длительном периоде.

Выводы

Хронический БС остается существенной проблемой общественного здравоохранения во всем мире. Именно пнно поэтому необходимы определенные образовательные инициативы для специфического обучения практикующих врачей новейшим методикам терапии острого и хронического БС. В данном обзоре особенностей БС и его лечения авторы подчеркнули особое значение эффективности, безопасности и рентабельности ингибиторов ЦОГ-2 при возникновении острого и хронического БС. Помимо этого, представлены определения как острого, так и хронического БС, согласующиеся с таковыми Международной ассоциации по изучению боли (IASP), а также показана важность психосоциологических и культурных факторов относительно восприятия пациентами БС и того, как эту боль легче переносить. Необходимость соответствующего купирования боли у каждого конкретного больного отображает важность не только облегчения их страданий, но и избегания или уменьшения количества нежелательных последствий.

Таким образом, эксперты рабочей группы сделали следующие выводы.

1. Неселективные НПВП и коксибы являются эффективными аналгезирующими средствами с практически одинаковым влиянием на острый БС.

2. Коксибы являются более безопасными по сравнению с неселективными НПВП: коксибы не вызывают бронхоспазм у пациентов высокого риска; коксибы не нарушают тромбоцитарную функцию, а значит, снижают риск периоперационной потери крови; краткосрочное использование коксибов сравнимо со схожей степенью опасности возникновения язв в желудке, как при применении плацебо; риск острого нарушения почечной функции может быть ниже при приеме коксибов, чем неселективных НПВП; коксибы не повышают риск сердечно-сосудистых катастроф после экстракардиального оперативного вмешательства.

3. Неселективные НПВП и коксибы являются эффективными методами лечения для облегчения хронического БС воспалительного характера. Данные препараты более эффективны, чем простые аналгезирующие средства, как, например, парацетамол. При возникновении хронической боли все НПВП должны применяться в течение коротких периодов не более 12 недель, чтобы минимизировать риск желудочно-кишечной, почечной и сердечно-сосудистой токсичности.

4. Существуют две основные стратегии для предотвращения осложнений со стороны ЖКТ, включающие предпочтительное использование монотерапии коксибами или сопутствующий прием ингибиторов протонной помпы и НПВП. Убедительные данные получены в ходе испытания CONDOR, согласно которым применение целекоксиба является более предпочтительным, чем комбинация неселективных НПВП и ингибиторов протонной помпы.

5. Все НПВП ассоциируются с повышенным сердечно-сосудистым риском. При использовании неселективных НПВП отмечается более высокий риск инсульта и кардиоваскулярной смерти по сравнению с коксибами. Следует избегать назначения НПВП пациентам с неконтролируемой гипертензией и застойной сердечной недостаточностью.

6. Многочисленные данные свидетельствуют об экономической эффективности целекоксиба в лечении пациентов высокого риска с остеоартритом и ревматоидным артритом.

Подготовила Татьяна Антонюк

Статья публикуется при поддержке «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн»