сховати меню

Оценка безопасности и переносимости прегабалина у пациентов с центральной нейропатической болью

 

 

Нейропатическая боль (НБ) возникает в результате повреждения ЦНС и может быть классифицирована как центральная или периферическая в зависимости от участка поражения. Центральная нейропатическая боль (ЦНБ) встречается примерно у 40% пациентов вследствие травмы спинного мозга, у 27% с рассеянным склерозом и у 8% после инсульта. Такая боль часто носит тяжелый, хронический характер и рефрактерная к фармакотерапии, которая может включать антиковульсанты, антидепрессанты, анальгетики и антиспастические средства. Таким образом, НБ оказывает значительное негативное влияние на социальное функционирование пациента и качество жизни в целом. В связи с этим поиск эффективных препаратов по-прежнему очень актуален. Ученые из Японии Onouchi et al. провели открытое масштабное лонгитудинальное клиническое исследование, в котором изучали переносимость и безопасность прегабалина в лечении НБ. Результаты работы опубликованы в Journal of Pain Research (2014; 7: 439-447).

Прегабалин – сходная по структуре с ГАМК аминокислота, хорошо проникающая через гематоэнцефалический барьер, а также селективный лиганд для α2δ1- и α2δ2-кальциевых каналов. В странах Европейского Союза и Японии препарат одобрен для лечения периферической НБ, а в США – периферической НБ при диабетической периферической нейропатии и постгерпетической невралгии (ПГН). Кроме того, в странах ЕС и совсем недавно в США прегабалин был утвержден для применения при НБ, связанной с повреждением спинного мозга. Следует отметить, что исследования, посвященные терапии ЦНБ прегабалином, ограничиваются двойными слепыми испытаниями продолжительностью 4-17 недель (Siddall et al., 2006; Kim et al., 2001; Cardenas et al., 2013; Vranken et al., 2008). Группа ученых во главе с Onouchi провела многоцентровое открытое исследование, которое длилось 53 недели. Цель данной работы состояла в оценке долговременной безопасности, эффективности и переносимости прегабалина в терапевтической дозе 150-600 мг/сут у пациентов с ЦНБ, обусловленной поражением спинного мозга, рассеянным склерозом или церебральным инсультом.

Материалы и методы исследования

Критерии включения

Пациенты с ЦНБ, связанной с повреждением спинного мозга, были набраны из ранее проведенного краткосрочного испытания прегабалина (ClinicalTrials.gov, NCT00407745). Для того чтобы соответствовать критериям включения в исследование, больные должны были пройти все обследования, связанные с оценкой эффективности в предыдущем кратковременном наблюдении. Последнее проводилось в десяти странах, в настоящем же приняли участие только пациенты из Японии. Так, в исследование Onouchi et al. были включены пациенты старше 18 лет с ЦНБ длительностью ≥ 6 месяцев, обусловленной церебральным инсультом или рассеянным склерозом, с показателем ≥ 40 мм по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в рамках общей оценки по краткой форме опросника боли Мак-Гилла (SF-MPQ) во время скрининга или перед началом фазы лечения. У больных, перенесших инсульт, критерием отбора было наличие корковой проекции кожной чувствительности в участке инсульта, что подтверждалось с помощью компьютерной или магнитно-резонансной томографии, и 

НБ развивалась в зоне нарушения чувствительности. Диагностику у лиц с рассеянным склерозом проводили в соответствии с критериями Мак-Дональда (Polman et al., 2005). Также они должны были иметь < 6,5 балла по расширенной шкале статуса нетрудоспособности (EDSS) (Kurtzke, 1983).

Критерии исключения

Ключевые критерии исключения были следующими: перенесенные серьезные побочные реакции, связанные с лечением в ходе предыдущего рандомизированного контролируемого испытания (только у пациентов с поражением спинного мозга); фибрилляция предсердий на стандартной электрокардиограмме (ЭКГ) во время первого визита (только у лиц после инсульта); неконтролируемые сахарный диабет, гипертензия или гиперлипидемия (только у лиц после инсульта); деменция, выраженная афазия или синдром одностороннего пространственного игнорирования (только у лиц после инсульта); диагноз оптикомиелита (только у больных рассеянным склерозом); острая ноцицептивная, скелетно-мышечная боль или болезненные тонические судороги (только у больных рассеянным склерозом); периферическая НБ или невралгия тройничного нерва (только у больных рассеянным склерозом); другая тяжелая боль, выявленная при оценке ЦНБ; участие в предыдущем испытании прегабалина (за исключением пациентов с поражением спинного мозга); непереносимость или гиперчувствительность к прегабалину или габапентину; задокументированное поражение сетчатки или прием ретинотоксических средств.

При включении в исследование пациенты должны были перестать принимать габапентин или каннабиноиды как минимум за 7 дней до скрининга и прегабалин – за 60 дней. В качестве «спасательной» терапии разрешался прием нестероидных противовоспалительных средств, блокаторов циклооксигеназы 2 и ацетаминофена (≤ 1,5 г/сут). Более того, больному было дозволено использовать антидепрессанты при приеме стабильной дозы на протяжении 30 дней до первого визита.

Дизайн исследования

Отрытое исследование Onouchi et al. продолжительностью 53 недели проводилось с 2010 по 2012 гг. в 26 клиниках Японии. Протокол испытания был одобрен соответствующими институциональными или независимыми этическими комитетами каждого исследовательского центра, все пациенты предоставили письменное информированное согласие на участие. Исследование было выполнено с соблюдением этических принципов организации в соответствии с Хельсинской декларацией и рекомендаций по надлежащей клинической практике, установленных на Международной конференции по гармонизации.

Исследование состояло из трех фаз: скринингового периода длительностью две недели для впервые зачисленных пациентов, 52 недель открытого лечения и одной недели снижения дозы. Все участники принимали 75 мг/сут прегабалина в первый день и 150 мг/сут со второго дня вплоть до окончания первой недели. В зависимости от переносимости дозу прегабалина повышали до 300 мг/сут на 8-й день, 450 мг/сут – на 15-й день и 600 мг/сут – на 22-й день. Кроме того, можно было выполнять коррекцию дозы с 8-го по 29-й день, оптимизированную дозу пациенты принимали до окончания периода лечения. Учитывая эффективность и безопасность препарата, во время каждого визита в период поддерживающего лечения позволялось проводить коррекцию дозы на ± 150 мг /сут (недели 4, 8, 12, 20, 28, 36 и 44). После визита на 52-й неделе дозу прегабалина постепенно снижали в течение одной недели.

Оценка безопасности и переносимости

В ходе исследования основным конечным результатом являлась оценка безопасности и переносимости прегабалина у пациентов с ЦНБ. Профиль безопасности препарата оценивали на основании наблюдений и сообщений о побочных реакциях, а именно их тяжести и взаимосвязи с лечением. Дополнительные методики включали офтальмологические, неврологические и физикальные обследования с оценкой жизненно важных показателей, выявлением отеков и тромбоза глубоких вен, клиническими лабораторными анализами и ЭКГ со стандартными отведениями.

Оценка эффективности

Вторичным конечным результатом исследования являлось определение эффективности прегабалина у пациентов с ЦНБ. Данный показатель изучали с помощью SF-MPQ и модифицированного краткого опросника для оценки боли, состоящего из 10 пунктов (mBPI-10) (Melzack, 1987; Daut et al., 1983; Raichle et al., 2006).

По сообщениям пациента с помощью SF-MPQ можно выявить 15 компонентов боли (11 сенсорных и 4 аффективных), которые отмечаются по шкале от 0 до 3 баллов. Диапазон общей оценки составляет 0-45 баллов, где диапазон сенсорных и аффективных компонентов – 0-33 и 0-12 баллов соответственно. С помощью этого опросника также определяется индекс боли в диапазоне 0-5 баллов. Для всех пунктов SF-MPQ более высокие значения указывают на большую тяжесть боли. В процессе исследования SF-MPQ заполнялась при каждом визите. Диапазон определения боли по шкале ВАШ – 0-100 мм, с оценкой по горизонтальной линии от «нет боли» до «худшая возможная боль». Больной должен поставить вертикальную черту поперек указанной горизонтальной в месте, наиболее соответствующем интенсивности боли.

Опросник mBPI-10 – это инструмент, с помощью которого по сообщениям пациента оценивается ухудшение функционирования на протяжении предыдущей недели. Он состоит из 0-10 баллов, где чем выше значения, тем больше ухудшение. Общая оценка рассчитывается путем определения средней величины 10 пунктов mBPI-10. Данный опросник заполнялся на 1-й и 52-й неделях или на момент прекращения исследования.

Результаты исследования

Лечение

В целом скрининг прошли 112 пациентов, лечение прегабалином получали 103 человека. Среди больных, принимавших прегабалин, у 60 была постинсультная боль, у 38 – связанная с повреждением спинного мозга и у 5 – с рассеянным склерозом (табл. 1). Диапазон лечения составил 367 (3-386) дней. Всего 61,2% пациентов принимали изучавшийся препарат ≥ 365 дней и 89,3% – ≥ 181 день. Средняя величина (стандартное отклонение [СО]) / медиана (диапазон) дневной дозы прегабалина на момент окончательного визита составила 383 (158) / 450 (150-600) мг/сут. Минимальную дневную дозу 150-299 мг/сут получали 5,8% пациентов, 300-449 мг/сут – 23,3%; 450-599 мг/сут – 28,2% и 600 мг/сут – 42,7%. Все участники параллельно принимали какие-либо другие медикаменты, причем 81,6% – как минимум один препарат, не связанный с лечением боли.

pic-3959590368.jpg

Безопасность и переносимость

У большинства пациентов (87,4%) отмечалась как минимум одна побочная реакция, связанная с лечением. Наиболее частыми являлись сонливость, повышение веса, головокружение и периферические отеки. Однако в основном они были легкой – умеренной интенсивности, всего несколько пациентов прекратили терапию в связи с нежелательными явлениями. Из сообщавшихся 229 побочных эффектах, ассоциированных с лечением, 204 (89,1%) характеризовались как легкие, 21 (9,2%) – умеренные и 4 (1,7%) – тяжелые. Последние включали по одному случаю общей слабости, атаксии, церебральной геморрагии (все – вследствие инсульта) и сонливости (после повреждения спинного мозга). Церебральная геморрагия была единственным серьезным осложнением, связанным с терапией. За время исследования летальных исходов не зарегистрировано.

Для всех пациентов среднее изменение веса к окончанию исследования составило 1,7 (3,1) кг. У 14 (13,6%) участников отмечалось клинически значимое увеличение массы тела на ≥ 7% по сравнению с исходным. Кроме того, 25 (24,3%) больных существенно набрали вес по сравнению с 2 (1,9%), у которых данный показатель снизился (на ≥7%).

На момент завершения исследования только у одного пациента отмечалось клинически значимое повышение систолического и диастолического артериального давления (измерялось в положении сидя), частота сердечных сокращений осталась без изменений. В двух случаях имели место существенные нарушения на ЭКГ. У одного из этих больных наблюдалась фибрилляция предсердий как осложнение терапии, однако она была легкой степени выраженности и разрешилась после отмены препарата.

Среди основных нарушений лабораторных показателей (с частотой ≥ 10% в зависимости от того, находился ли уровень в допустимом диапазоне перед началом исследования) отмечались повышение содержания триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и положительная реакция на кровь в моче. Важно подчеркнуть, что серьезных нарушений лабораторных параметров выявлено не было.

Эффективность

У всех пациентов лечение прегабалином ассоциировалось с улучшением исходных показателей по методикам оценки окончательных результатов. Так, наблюдалось снижение среднего общего значения по SF-MPQ до -4,6 балла (табл. 2). Улучшение средних (СО) сенсорных и аффективных компонентов согласно SF-MPQ составило -3,6 (6,2) и -1,0 (2,7) балла соответственно. Оценка по ВАШ уменьшилась на -20,1 (25,2) мм, а индекс боли по SF-MPQ – на -0,7 (1,1) (табл. 2). Улучшение показателей согласно ВАШ было очевидным ко 2-й неделе и поддерживалось на протяжении всего периода лечения. Более того, к окончанию исследования отмечалось снижение общей оценки опросника mBPI-10 на -1,4 (2,4) балла.

pic-6777386185.jpg

Увеличение общего балла по SF-MPQ, а также сенсорного/аффективного компонентов и индекса боли являлось очевидным у пациентов с постинсультной болью и вследствие повреждения спинного мозга. Менее значимыми эти показатели были у лиц с рассеянным склерозом. Снижение значений согласно ВАШ и общей оценки по mBPI-10 было достоверным во всех исследуемых группах, включая пациентов с болью, связанной с рассеянным склерозом.

Обсуждение

Согласно результатам проведенного исследования Onouchi et al., была подтверждена безопасность и эффективность применения прегабалина для лечения ЦНБ на протяжении длительного периода. В ходе наблюдения побочные реакции, связанные с лечением, совпадали с известным профилем безопасности прегабалина. Однако сонливость отмечалась чаще (48,5%), чем в других испытаниях прегабалина при ЦНБ. В предыдущих краткосрочных исследованиях (13-17 недель) о сонливости сообщали 35,7% пациентов с повреждением спинного мозга и 20,9% с постинсультной болью (Siddall et al., 2006; Cardenas et al., 2013; Kim et al., 2001). Частота сонливости в настоящем испытании также была более высокой, чем при долгосрочном изучении прегабалина у пациентов с периферической НБ при диабетической нейропатии (ДН) (22,8%) или ПГН (15,1%) (Satoh et al., 2011; Ogawa et al., 2010). Это может объясняться тем, что в исследовании Onouchi et al. пациентам позволялось параллельно принимать бензодиазепины, тогда как в испытаниях прегабалина при ДН и ПГН – запрещалось. Действительно, при одновременном приеме бензодиазепины могли дополнять действие прегабалина на ЦНС и тем самым повышать уровень сонливости (Parsons et al., 2013). В настоящем исследовании большинство случаев сонливости, связанной с лечением (n = 50), были легкой тяжести (легкой – 43 случая, умеренной – 6 и тяжелой – 1), и только у трех пациентов она привела к отмене терапии.

Кроме того, в данном исследовании частота набора веса, ассоциированного с лечением, была выше (28,2%), чем в предыдущих краткосрочных испытаниях прегабалина у пациентов с повреждением спинного мозга (3,3%) или вследствие инсульта (Siddall et al., 2006; Cardenas et al., 2013; Kim et al., 2001). В долговременных открытых наблюдениях за пациентами с ДН (22%) и ПГН (13,5%), принимавшими прегабалин, частота увеличения массы тела была более значимой (Satoh et al., 2011; Ogawa et al., 2010). В исследовании Onouchi et al. связанные с лечением периферические отеки отмечались чаще (17,5%), чем в ранее проведенных кратковременных испытаниях у пациентов с поражением спинного мозга (8,8%) и постинсультной болью (8,2%) (Siddall et al., 2006; Cardenas et al., 2013; Kim et al., 2001). Однако частота периферических отеков была схожей с той, о которой сообщалось в долговременных исследованиях прегабалина у пациентов с ДН (15,4%) или ПГН (16,7%) (Satoh et al., 2011; Ogawa et al., 2010). В настоящем испытании большинство случаев повышения веса, ассоциированного с лечением (28 легкого и 1 умеренного), и периферических отеков (17 легких и 1 умеренный) были легкой тяжести, и ни один пациент не прекратил прием препарата по этой причине.

Важно отметить, что у всех пациентов лечение прегабалином улучшало окончательные показатели боли при сравнении с исходными. Результаты были достоверными для оценки тяжести боли по всем разделам SF-MPQ и влияния боли на функционирование пациента по mBPI-10. Примечательно, что снижение значений согласно SF-MPQ было очевидным ко 2-й неделе и поддерживалось на протяжении всего периода лечения. Улучшение общих оценок по ВАШ и mBPI-10 являлось значимым в каждой подгруппе пациентов. Процент больных, у которых было достигнуто снижение показателей ВАШ как минимум на 30% по сравнению с исходными, составил 40% у лиц с рассеянным склерозом, 28,9% – с повреждением спинного мозга и 50% – после инсульта. Улучшение оценок по всем разделам SF-MPQ отмечалось только у пациентов с повреждением спинного мозга и вследствие инсульта. Однако важно подчеркнуть, что небольшое количество участников исследования с повреждением спинного мозга (n = 5) не позволяет сделать четкие выводы относительно действия прегабалина.

Все пациенты параллельно принимали какие-либо медикаменты, 81,6% среди которых – болеутоляющие средства. Доля больных в каждой подгруппе, использовавших обезболивающие препараты, была одинаковой: после инсульта – 80%, с повреждением спинного мозга – 84% и с рассеянным склерозом – 80%. При дополнительном анализе средние различия показателей по ВАШ между исходными и окончательными у пациентов, параллельно принимавших болеутоляющие средства, были схожи с таковыми у больных, которые не применяли их, и составили -21,0 (24,50) и -15,7 (28,4) мм соответственно. Эти данные указывают на то, что прегабалин уменьшает ЦНБ независимо от использования в моно- или комбинированной терапии.

В предыдущих испытаниях, включавших пациентов с НБ, обусловленной повреждением спинного мозга, лечение прегабалином существенно влияло на снижение выраженности боли (13-17 недель) по сравнению с приемом плацебо (Siddall et al., 2006; Cardenas et al., 2013). Улучшение отмечалось уже после первой недели и поддерживалось на протяжении всего периода терапии. В другом исследовании при участии лиц с НБ различной этиологии, в том числе с поражением спинного мозга, инсультом, повреждением таламуса или другой патологией мозга, лечение прегабалином значимо снижало показатели боли по ВАШ по сравнению с плацебо у всех пациентов (Vranken et al., 2008). В дополнение, в одном из ранее проведенных испытаний Kim et al. (2001), в которое вошли пациенты с ЦНБ, при приеме прегабалина наблюдалось уменьшение боли в сравнении с исходными значениями, но статистически оно не отличалось от плацебо. Отсутствие значимости, вероятно, было обусловлено большим влиянием эффекта плацебо на боль. В целом приведенные данные согласуются с результатами предыдущих краткосрочных контролируемых плацебо исследований прегабалина и обеспечивают дальнейшую поддержку эффективности его использования при лечении ЦНБ.

Выводы

Таким образом, результаты открытого лонгитудинального клинического исследования Onouchi et al. продемонстрировали, что прегабалин хорошо переносился на протяжении всего периода терапии у пациентов с ЦНБ. Несмотря на дескриптивный характер полученных данных, можно утверждать, что прегабалин является эффективным средством для долгосрочного лечения ЦНБ.

Подготовил Станислав Костюченко

Статья публикуется при поддержке «Файзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн»

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2015 Рік

Зміст випуску 2-2, 2015

Зміст випуску 10 (74), 2015

Зміст випуску 6 (70), 2015

Зміст випуску 5 (69), 2015

Зміст випуску 4 (68), 2015

Зміст випуску 3 (67), 2015

Зміст випуску 1 (65), 2015

Випуски поточного року

Зміст випуску 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.