Оценка безопасности и переносимости прегабалина у пациентов с центральной нейропатической болью

Нейропатическая боль (НБ) возникает в результате повреждения ЦНС и может быть классифицирована как центральная или периферическая в зависимости от участка поражения. Центральная нейропатическая боль (ЦНБ) встречается примерно у 40% пациентов вследствие травмы спинного мозга, у 27% с рассеянным склерозом и у 8% после инсульта. Такая боль часто носит тяжелый, хронический характер и рефрактерная к фармакотерапии, которая может включать антиковульсанты, антидепрессанты, анальгетики и антиспастические средства. Таким образом, НБ оказывает значительное негативное влияние на социальное функционирование пациента и качество жизни в целом. В связи с этим поиск эффективных препаратов по-прежнему очень актуален. Ученые из Японии Onouchi et al. провели открытое масштабное лонгитудинальное клиническое исследование, в котором изучали переносимость и безопасность прегабалина в лечении НБ. Результаты работы опубликованы в Journal of Pain Research (2014; 7: 439-447).

Прегабалин – сходная по структуре с ГАМК аминокислота, хорошо проникающая через гематоэнцефалический барьер, а также селективный лиганд для α2δ1- и α2δ2-кальциевых каналов. В странах Европейского Союза и Японии препарат одобрен для лечения периферической НБ, а в США – периферической НБ при диабетической периферической нейропатии и постгерпетической невралгии (ПГН). Кроме того, в странах ЕС и совсем недавно в США прегабалин был утвержден для применения при НБ, связанной с повреждением спинного мозга. Следует отметить, что исследования, посвященные терапии ЦНБ прегабалином, ограничиваются двойными слепыми испытаниями продолжительностью 4-17 недель (Siddall et al., 2006; Kim et al., 2001; Cardenas et al., 2013; Vranken et al., 2008). Группа ученых во главе с Onouchi провела многоцентровое открытое исследование, которое длилось 53 недели. Цель данной работы состояла в оценке долговременной безопасности, эффективности и переносимости прегабалина в терапевтической дозе 150-600 мг/сут у пациентов с ЦНБ, обусловленной поражением спинного мозга, рассеянным склерозом или церебральным инсультом.

Материалы и методы исследования

Критерии включения

Пациенты с ЦНБ, связанной с повреждением спинного мозга, были набраны из ранее проведенного краткосрочного испытания прегабалина (ClinicalTrials.gov, NCT00407745). Для того чтобы соответствовать критериям включения в исследование, больные должны были пройти все обследования, связанные с оценкой эффективности в предыдущем кратковременном наблюдении. Последнее проводилось в десяти странах, в настоящем же приняли участие только пациенты из Японии. Так, в исследование Onouchi et al. были включены пациенты старше 18 лет с ЦНБ длительностью ≥ 6 месяцев, обусловленной церебральным инсультом или рассеянным склерозом, с показателем ≥ 40 мм по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в рамках общей оценки по краткой форме опросника боли Мак-Гилла (SF-MPQ) во время скрининга или перед началом фазы лечения. У больных, перенесших инсульт, критерием отбора было наличие корковой проекции кожной чувствительности в участке инсульта, что подтверждалось с помощью компьютерной или магнитно-резонансной томографии, и 

НБ развивалась в зоне нарушения чувствительности. Диагностику у лиц с рассеянным склерозом проводили в соответствии с критериями Мак-Дональда (Polman et al., 2005). Также они должны были иметь < 6,5 балла по расширенной шкале статуса нетрудоспособности (EDSS) (Kurtzke, 1983).

Критерии исключения

Ключевые критерии исключения были следующими: перенесенные серьезные побочные реакции, связанные с лечением в ходе предыдущего рандомизированного контролируемого испытания (только у пациентов с поражением спинного мозга); фибрилляция предсердий на стандартной электрокардиограмме (ЭКГ) во время первого визита (только у лиц после инсульта); неконтролируемые сахарный диабет, гипертензия или гиперлипидемия (только у лиц после инсульта); деменция, выраженная афазия или синдром одностороннего пространственного игнорирования (только у лиц после инсульта); диагноз оптикомиелита (только у больных рассеянным склерозом); острая ноцицептивная, скелетно-мышечная боль или болезненные тонические судороги (только у больных рассеянным склерозом); периферическая НБ или невралгия тройничного нерва (только у больных рассеянным склерозом); другая тяжелая боль, выявленная при оценке ЦНБ; участие в предыдущем испытании прегабалина (за исключением пациентов с поражением спинного мозга); непереносимость или гиперчувствительность к прегабалину или габапентину; задокументированное поражение сетчатки или прием ретинотоксических средств.

При включении в исследование пациенты должны были перестать принимать габапентин или каннабиноиды как минимум за 7 дней до скрининга и прегабалин – за 60 дней. В качестве «спасательной» терапии разрешался прием нестероидных противовоспалительных средств, блокаторов циклооксигеназы 2 и ацетаминофена (≤ 1,5 г/сут). Более того, больному было дозволено использовать антидепрессанты при приеме стабильной дозы на протяжении 30 дней до первого визита.

Дизайн исследования

Отрытое исследование Onouchi et al. продолжительностью 53 недели проводилось с 2010 по 2012 гг. в 26 клиниках Японии. Протокол испытания был одобрен соответствующими институциональными или независимыми этическими комитетами каждого исследовательского центра, все пациенты предоставили письменное информированное согласие на участие. Исследование было выполнено с соблюдением этических принципов организации в соответствии с Хельсинской декларацией и рекомендаций по надлежащей клинической практике, установленных на Международной конференции по гармонизации.

Исследование состояло из трех фаз: скринингового периода длительностью две недели для впервые зачисленных пациентов, 52 недель открытого лечения и одной недели снижения дозы. Все участники принимали 75 мг/сут прегабалина в первый день и 150 мг/сут со второго дня вплоть до окончания первой недели. В зависимости от переносимости дозу прегабалина повышали до 300 мг/сут на 8-й день, 450 мг/сут – на 15-й день и 600 мг/сут – на 22-й день. Кроме того, можно было выполнять коррекцию дозы с 8-го по 29-й день, оптимизированную дозу пациенты принимали до окончания периода лечения. Учитывая эффективность и безопасность препарата, во время каждого визита в период поддерживающего лечения позволялось проводить коррекцию дозы на ± 150 мг /сут (недели 4, 8, 12, 20, 28, 36 и 44). После визита на 52-й неделе дозу прегабалина постепенно снижали в течение одной недели.

Оценка безопасности и переносимости

В ходе исследования основным конечным результатом являлась оценка безопасности и переносимости прегабалина у пациентов с ЦНБ. Профиль безопасности препарата оценивали на основании наблюдений и сообщений о побочных реакциях, а именно их тяжести и взаимосвязи с лечением. Дополнительные методики включали офтальмологические, неврологические и физикальные обследования с оценкой жизненно важных показателей, выявлением отеков и тромбоза глубоких вен, клиническими лабораторными анализами и ЭКГ со стандартными отведениями.

Оценка эффективности

Вторичным конечным результатом исследования являлось определение эффективности прегабалина у пациентов с ЦНБ. Данный показатель изучали с помощью SF-MPQ и модифицированного краткого опросника для оценки боли, состоящего из 10 пунктов (mBPI-10) (Melzack, 1987; Daut et al., 1983; Raichle et al., 2006).

По сообщениям пациента с помощью SF-MPQ можно выявить 15 компонентов боли (11 сенсорных и 4 аффективных), которые отмечаются по шкале от 0 до 3 баллов. Диапазон общей оценки составляет 0-45 баллов, где диапазон сенсорных и аффективных компонентов – 0-33 и 0-12 баллов соответственно. С помощью этого опросника также определяется индекс боли в диапазоне 0-5 баллов. Для всех пунктов SF-MPQ более высокие значения указывают на большую тяжесть боли. В процессе исследования SF-MPQ заполнялась при каждом визите. Диапазон определения боли по шкале ВАШ – 0-100 мм, с оценкой по горизонтальной линии от «нет боли» до «худшая возможная боль». Больной должен поставить вертикальную черту поперек указанной горизонтальной в месте, наиболее соответствующем интенсивности боли.

Опросник mBPI-10 – это инструмент, с помощью которого по сообщениям пациента оценивается ухудшение функционирования на протяжении предыдущей недели. Он состоит из 0-10 баллов, где чем выше значения, тем больше ухудшение. Общая оценка рассчитывается путем определения средней величины 10 пунктов mBPI-10. Данный опросник заполнялся на 1-й и 52-й неделях или на момент прекращения исследования.

Результаты исследования

Лечение

В целом скрининг прошли 112 пациентов, лечение прегабалином получали 103 человека. Среди больных, принимавших прегабалин, у 60 была постинсультная боль, у 38 – связанная с повреждением спинного мозга и у 5 – с рассеянным склерозом (табл. 1). Диапазон лечения составил 367 (3-386) дней. Всего 61,2% пациентов принимали изучавшийся препарат ≥ 365 дней и 89,3% – ≥ 181 день. Средняя величина (стандартное отклонение [СО]) / медиана (диапазон) дневной дозы прегабалина на момент окончательного визита составила 383 (158) / 450 (150-600) мг/сут. Минимальную дневную дозу 150-299 мг/сут получали 5,8% пациентов, 300-449 мг/сут – 23,3%; 450-599 мг/сут – 28,2% и 600 мг/сут – 42,7%. Все участники параллельно принимали какие-либо другие медикаменты, причем 81,6% – как минимум один препарат, не связанный с лечением боли.

Безопасность и переносимость

У большинства пациентов (87,4%) отмечалась как минимум одна побочная реакция, связанная с лечением. Наиболее частыми являлись сонливость, повышение веса, головокружение и периферические отеки. Однако в основном они были легкой – умеренной интенсивности, всего несколько пациентов прекратили терапию в связи с нежелательными явлениями. Из сообщавшихся 229 побочных эффектах, ассоциированных с лечением, 204 (89,1%) характеризовались как легкие, 21 (9,2%) – умеренные и 4 (1,7%) – тяжелые. Последние включали по одному случаю общей слабости, атаксии, церебральной геморрагии (все – вследствие инсульта) и сонливости (после повреждения спинного мозга). Церебральная геморрагия была единственным серьезным осложнением, связанным с терапией. За время исследования летальных исходов не зарегистрировано.

Для всех пациентов среднее изменение веса к окончанию исследования составило 1,7 (3,1) кг. У 14 (13,6%) участников отмечалось клинически значимое увеличение массы тела на ≥ 7% по сравнению с исходным. Кроме того, 25 (24,3%) больных существенно набрали вес по сравнению с 2 (1,9%), у которых данный показатель снизился (на ≥7%).

На момент завершения исследования только у одного пациента отмечалось клинически значимое повышение систолического и диастолического артериального давления (измерялось в положении сидя), частота сердечных сокращений осталась без изменений. В двух случаях имели место существенные нарушения на ЭКГ. У одного из этих больных наблюдалась фибрилляция предсердий как осложнение терапии, однако она была легкой степени выраженности и разрешилась после отмены препарата.

Среди основных нарушений лабораторных показателей (с частотой ≥ 10% в зависимости от того, находился ли уровень в допустимом диапазоне перед началом исследования) отмечались повышение содержания триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и положительная реакция на кровь в моче. Важно подчеркнуть, что серьезных нарушений лабораторных параметров выявлено не было.

Эффективность

У всех пациентов лечение прегабалином ассоциировалось с улучшением исходных показателей по методикам оценки окончательных результатов. Так, наблюдалось снижение среднего общего значения по SF-MPQ до -4,6 балла (табл. 2). Улучшение средних (СО) сенсорных и аффективных компонентов согласно SF-MPQ составило -3,6 (6,2) и -1,0 (2,7) балла соответственно. Оценка по ВАШ уменьшилась на -20,1 (25,2) мм, а индекс боли по SF-MPQ – на -0,7 (1,1) (табл. 2). Улучшение показателей согласно ВАШ было очевидным ко 2-й неделе и поддерживалось на протяжении всего периода лечения. Более того, к окончанию исследования отмечалось снижение общей оценки опросника mBPI-10 на -1,4 (2,4) балла.

Увеличение общего балла по SF-MPQ, а также сенсорного/аффективного компонентов и индекса боли являлось очевидным у пациентов с постинсультной болью и вследствие повреждения спинного мозга. Менее значимыми эти показатели были у лиц с рассеянным склерозом. Снижение значений согласно ВАШ и общей оценки по mBPI-10 было достоверным во всех исследуемых группах, включая пациентов с болью, связанной с рассеянным склерозом.

Обсуждение

Согласно результатам проведенного исследования Onouchi et al., была подтверждена безопасность и эффективность применения прегабалина для лечения ЦНБ на протяжении длительного периода. В ходе наблюдения побочные реакции, связанные с лечением, совпадали с известным профилем безопасности прегабалина. Однако сонливость отмечалась чаще (48,5%), чем в других испытаниях прегабалина при ЦНБ. В предыдущих краткосрочных исследованиях (13-17 недель) о сонливости сообщали 35,7% пациентов с повреждением спинного мозга и 20,9% с постинсультной болью (Siddall et al., 2006; Cardenas et al., 2013; Kim et al., 2001). Частота сонливости в настоящем испытании также была более высокой, чем при долгосрочном изучении прегабалина у пациентов с периферической НБ при диабетической нейропатии (ДН) (22,8%) или ПГН (15,1%) (Satoh et al., 2011; Ogawa et al., 2010). Это может объясняться тем, что в исследовании Onouchi et al. пациентам позволялось параллельно принимать бензодиазепины, тогда как в испытаниях прегабалина при ДН и ПГН – запрещалось. Действительно, при одновременном приеме бензодиазепины могли дополнять действие прегабалина на ЦНС и тем самым повышать уровень сонливости (Parsons et al., 2013). В настоящем исследовании большинство случаев сонливости, связанной с лечением (n = 50), были легкой тяжести (легкой – 43 случая, умеренной – 6 и тяжелой – 1), и только у трех пациентов она привела к отмене терапии.

Кроме того, в данном исследовании частота набора веса, ассоциированного с лечением, была выше (28,2%), чем в предыдущих краткосрочных испытаниях прегабалина у пациентов с повреждением спинного мозга (3,3%) или вследствие инсульта (Siddall et al., 2006; Cardenas et al., 2013; Kim et al., 2001). В долговременных открытых наблюдениях за пациентами с ДН (22%) и ПГН (13,5%), принимавшими прегабалин, частота увеличения массы тела была более значимой (Satoh et al., 2011; Ogawa et al., 2010). В исследовании Onouchi et al. связанные с лечением периферические отеки отмечались чаще (17,5%), чем в ранее проведенных кратковременных испытаниях у пациентов с поражением спинного мозга (8,8%) и постинсультной болью (8,2%) (Siddall et al., 2006; Cardenas et al., 2013; Kim et al., 2001). Однако частота периферических отеков была схожей с той, о которой сообщалось в долговременных исследованиях прегабалина у пациентов с ДН (15,4%) или ПГН (16,7%) (Satoh et al., 2011; Ogawa et al., 2010). В настоящем испытании большинство случаев повышения веса, ассоциированного с лечением (28 легкого и 1 умеренного), и периферических отеков (17 легких и 1 умеренный) были легкой тяжести, и ни один пациент не прекратил прием препарата по этой причине.

Важно отметить, что у всех пациентов лечение прегабалином улучшало окончательные показатели боли при сравнении с исходными. Результаты были достоверными для оценки тяжести боли по всем разделам SF-MPQ и влияния боли на функционирование пациента по mBPI-10. Примечательно, что снижение значений согласно SF-MPQ было очевидным ко 2-й неделе и поддерживалось на протяжении всего периода лечения. Улучшение общих оценок по ВАШ и mBPI-10 являлось значимым в каждой подгруппе пациентов. Процент больных, у которых было достигнуто снижение показателей ВАШ как минимум на 30% по сравнению с исходными, составил 40% у лиц с рассеянным склерозом, 28,9% – с повреждением спинного мозга и 50% – после инсульта. Улучшение оценок по всем разделам SF-MPQ отмечалось только у пациентов с повреждением спинного мозга и вследствие инсульта. Однако важно подчеркнуть, что небольшое количество участников исследования с повреждением спинного мозга (n = 5) не позволяет сделать четкие выводы относительно действия прегабалина.

Все пациенты параллельно принимали какие-либо медикаменты, 81,6% среди которых – болеутоляющие средства. Доля больных в каждой подгруппе, использовавших обезболивающие препараты, была одинаковой: после инсульта – 80%, с повреждением спинного мозга – 84% и с рассеянным склерозом – 80%. При дополнительном анализе средние различия показателей по ВАШ между исходными и окончательными у пациентов, параллельно принимавших болеутоляющие средства, были схожи с таковыми у больных, которые не применяли их, и составили -21,0 (24,50) и -15,7 (28,4) мм соответственно. Эти данные указывают на то, что прегабалин уменьшает ЦНБ независимо от использования в моно- или комбинированной терапии.

В предыдущих испытаниях, включавших пациентов с НБ, обусловленной повреждением спинного мозга, лечение прегабалином существенно влияло на снижение выраженности боли (13-17 недель) по сравнению с приемом плацебо (Siddall et al., 2006; Cardenas et al., 2013). Улучшение отмечалось уже после первой недели и поддерживалось на протяжении всего периода терапии. В другом исследовании при участии лиц с НБ различной этиологии, в том числе с поражением спинного мозга, инсультом, повреждением таламуса или другой патологией мозга, лечение прегабалином значимо снижало показатели боли по ВАШ по сравнению с плацебо у всех пациентов (Vranken et al., 2008). В дополнение, в одном из ранее проведенных испытаний Kim et al. (2001), в которое вошли пациенты с ЦНБ, при приеме прегабалина наблюдалось уменьшение боли в сравнении с исходными значениями, но статистически оно не отличалось от плацебо. Отсутствие значимости, вероятно, было обусловлено большим влиянием эффекта плацебо на боль. В целом приведенные данные согласуются с результатами предыдущих краткосрочных контролируемых плацебо исследований прегабалина и обеспечивают дальнейшую поддержку эффективности его использования при лечении ЦНБ.

Выводы

Таким образом, результаты открытого лонгитудинального клинического исследования Onouchi et al. продемонстрировали, что прегабалин хорошо переносился на протяжении всего периода терапии у пациентов с ЦНБ. Несмотря на дескриптивный характер полученных данных, можно утверждать, что прегабалин является эффективным средством для долгосрочного лечения ЦНБ.

Подготовил Станислав Костюченко

Статья публикуется при поддержке «Файзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн»