Роль венлафаксина XR в ведении пациентов с депрессивным расстройством

Депрессия – одна из самых распространенных психиатрических патологий, которая зачастую имеет хроническое течение и значительно ухудшает качество жизни пациента (Vanoli et al., 2008). Несмотря на широкий арсенал фармакологических препаратов, по-прежнему продолжается поиск идеальной молекулы.

Венлафаксин – антидепрессант класса ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), оказывающий незначительное действие на дофаминовые рецепторы и не подавляющий активность монооаминоксидазы. Препарат рекомендован для лечения депрессии, генерализованного тревожного расстройства, социальной фобии, панического расстройства, вазомоторных нарушений и др.

Венлафаксин с пролонгированным высвобождением действующего вещества (XR), назначаемый 1 раз в сутки, отличается более длительным действием по сравнению с венлафаксином немедленного высвобождения (IR). Потенциальные преимущества венлафаксина XR включают повышенное удобство применения, более высокую приверженность пациентов к лечению, улучшенное соотношение польза/риск благодаря сниженной частоте побочных эффектов. Настоящий обзор посвящен роли венлафаксина XR в ведении пациентов с депрессивными и тревожными расстройствами.

Преимущества пролонгированной формы венлафаксина

В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании (Cunnigham et al., 1997) сравнивали эффективность и безопасность венлафаксина XR и венлафаксина IR в лечении депрессии. Амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям большого депрессивного расстройства (БДР) по DSM-III-R (n = 278), рандомизировали для приема венлафаксина XR 75 мг 1 раз в сутки, венлафаксина IR 37,5 мг 2 раза в сутки или плацебо на протяжении 12 недель. Если после 2 недель терапии адекватный ответ отсутствовал, доза препарата могла быть увеличена до 150 мг/сут. Первичными конечными точками, характеризующими эффективность, были показатели по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D), шкале Монтгомери – Асберга (MADRS) и шкале общего клинического впечатления (CGI).

В результате было установлено, что венлафаксин XR статистически значимо (р < 0,05) превосходил плацебо начиная со 2-й недели в соответствии с HAM-D, с 3-й недели – MADRS и с 4-й недели – CGI. Венлафаксин IR также достоверно превосходил плацебо по вышеуказанным шкалам со 2-, 3- и 6-й недели соответственно (р < 0,05). После 12 недель терапии венлафаксин XR был эффективнее венлафаксина IR по всем показателям (р < 0,05).

Самым распространенным побочным эффектом являлась тошнота, при этом ее частота была максимальной на 1-й неделе лечения (венлафаксин XR – 27%, венлафаксин IR – 37%), затем она значительно снижалась (12% – на 2-й неделе в обеих группах венлафаксина). Кумулятивная вероятность развития тошноты была ниже при лечении венлафаксином XR по сравнению с венлафаксином IR.

Таким образом, исследование показало, что у пациентов с БДР венлафаксин XR, назначаемый в дозах 75-150 мг/сут, является эффективным, безопасным и хорошо переносится. По сравнению с венлафаксином IR он был более эффективным с 8-й по 12-ю неделю лечения и отличался лучшей переносимостью. У большинства пациентов наблюдался терапевтический ответ на дозу 75 мг/сут, при этом венлафаксин XR обеспечивал большую гибкость в улучшении ответа при увеличении дозы. По мнению авторов исследования, венлафаксин XR, назначаемый однократно в сутки, позволяет улучшить приверженность пациентов к лечению, что может реализоваться в повышении эффективности и безопасности по сравнению с обычным венлафаксином.

Эффективность венлафаксина XR в ведении пациентов с БДР

В многоцентровом исследовании (Plesnicar, 2010) с участием 161 пациента с БДР терапия венлафаксином XR в дозах от 75 до 325 мг/сут на протяжении 8 недель обеспечила частоту терапевтического ответа 93%, ремиссия была достигнута в 45% случаев. Тяжесть соматических симптомов, таких как головная и загрудинная боль, боль в спине, болезненность мышц и общая слабость, в конце наблюдения достоверно уменьшилась (р < 0,0001). Побочные эффекты, ставшие причиной досрочного выхода из исследования, отмечались только у 4,7% пациентов. Существенных изменений массы тела (р = 0,237), индекса массы тела (р = 0,281) или частоты сердечных сокращений (р = 0,840) не наблюдалось. Данные свидетельствуют о том, что у пациентов с БДР применение венлафаксина XR является эффективным и безопасным. Препарат продемонстрировал дополнительный благоприятный эффект, который выражался в уменьшении болезненных соматических симптомов.

В целом, эффективность венлафаксина XR в ведении пациентов с БДР сопоставима с таковой флуоксетина и пароксетина. Однако в исследовании Rudolph, Feiger (1999) венлафаксин XR был значительно эффективнее флуоксетина в снижении тяжести депрессии по шкале MADRS. У пациентов с депрессией и ассоциированным тревожным расстройством значимый терапевтический ответ (снижение суммарных показателей по шкале Гамильтона для оценки тревоги (HAM-A) достигался быстрее при лечении венлафаксином XR по сравнению с флуоксетином (8 vs 12 недель соответственно).

По данным двух метаанализов (Einarson et al., 1999; Thase et al., 2001), у пациентов с БДР венлафаксин XR ассоциировался с более высокой частотой терапевтического ответа по сравнению с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетином, флувоксамином, пароксетином, сертралином и циталопрамом) и трициклическими антидепрессантами (ТЦА) (амитриптилином, дезипрамином и нортриптилином). Ретроспективный анализ Entsuah et al. (2001) также продемонстрировал значительно более высокую частоту ремиссии и отсутствия депрессивного настроения при лечении венлафаксином по сравнению с пароксетином.

В фармакоэкономическом исследовании, основанном на результатах метаанализа, был сделан вывод о том, что независимо от условий лечения (амбулаторно или в стационаре) назначение венлафаксина XR в качестве стартовой терапии у пациентов с БДР является экономически более выгодным по сравнению с началом терапии СИОЗС или ТЦА (Casciano et al., 1999).

Эффективность венлафаксина XR не зависит от пола или менопаузального статуса

Исследования свидетельствуют о том, что фармакокинетика и фармакодинамика антидепрессантов, а также эффективность лечения могут отличаться у пациентов мужского и женского пола. Кроме того, терапевтический ответ на некоторые антидепрессанты может изменяться в зависимости от менопаузального статуса. Тем не менее, гендерные различия в эффективности фармакотерапии депрессии характерны преимущественно для СИОЗС и не свойственны ИОЗСН. Что касается венлафаксина, то анализ исследования PREVENT, проведенный Kornstein et al. (2013), показал, что у пациентов с БДР исходы лечения венлафаксином XR не зависели от пола или менопаузального статуса.

Безопасность венлафаксина XR

Результаты клинических исследований и их метаанализов свидетельствуют о том, что венлафаксин XR является достаточно безопасным антидепрессантом. Наиболее частый побочный эффект препарата – тошнота, однако после 1 недели лечения она значительно уменьшается.

В исследовании McPartlin et al. (1998) средняя продолжительность тошноты в группе венлафаксина XR была в 2 раза меньше по сравнению с таковой в группе пароксетина (5 vs 10 дней).

Соотношение польза/риск для таких побочных эффектов, как тошнота и головокружение, по крайней мере, в 2 раза лучше для венлафаксина XR по сравнению с венлафаксином IR (Entsuah, Chitra, 1997).

Метаанализ 34 рандомизированных двойных слепых исследований показал одинаковую частоту досрочного прекращения лечения по любым причинам для венлафаксина и СИОЗС (Nemeroff et al., 2008).

В упомянутом выше исследовании (Plesnicar, 2010) частота отмены венлафаксина XR вследствие побочных эффектов составила всего 4,7%, что соответствует данным, полученным в других исследованиях (Bielski et al., 2004; Rudolph et al., 1999; Nemeroff et al., 2008).

Влияние венлафаксина XR на симптомы тревоги у пациентов с депрессией

Воздействие венлафаксина XR на симптомы тревоги у пациентов с БДР оценивалось в отдельном анализе двойных слепых многоцентровых исследований, включавших пациентов с депрессией и ассоциированной тревогой. Венлафаксин XR был значительно эффективнее плацебо в уменьшении симптомов тревоги. В одном исследовании тревога в период наблюдения развилась у 7% пациентов группы венлафаксина XR по сравнению с 19 и 22% в группах венлафаксина IR и плацебо соответственно. У пациентов с тяжелыми симптомами тревоги анксиолитический эффект венлафаксина XR достигался в 88% случаев.

Объединенный анализ исследований, в которых оценивался кластер тревоги/соматизации (психическая тревога, соматическая тревога, соматические гастроинтестинальные и соматические общие симптомы), показал более высокую эффективность венлафаксина XR по сравнению с плацебо (p < 0,001) и венлафаксином IR (p < 0,05).

Применение венлафаксина XR в клинической практике: исследования STAR*D

Систематизированное исследование альтернатив в лечении депрессии (STAR*D) – крупнейшее проспективное клиническое исследование терапии БДР. Его целью являлась разработка и оценка стратегии лечения, которые позволили бы улучшить исходы у пациентов с резистентной к терапии депрессией. Основными критериями включения были: возраст 18-75 лет; наличие непсихотического БДР, которое соответствует диагностическим критериям DSM и является показанием к назначению антидепрессантов; оценка по HAM-D-17 не менее 14 баллов; отсутствие первичных диагнозов биполярного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройства пищевого поведения (требуют другой стратегии лечения) и эпилепсии (не позволяет назначать бупропион в качестве 2-й линии терапии).

Протокол лечения состоял из 4 уровней длительностью 14 недель каждый (таблица). Все пациенты начинали с 1-го уровня. Если через 14 недель они не достигали ремиссии, их переводили на следующий уровень; если достигали – оставляли на данном уровне и наблюдали на протяжении 1 года.

Ремиссию (полное купирование депрессивного эпизода; первичная конечная точка) определяли как достижение оценки по HAM-D ≤ 7 баллов.

На 1-м уровне все пациенты получали циталопрам. Частота достижения ремиссии составила 27% по шкале HAM-D. Предикторами достижения ремиссии были женский пол, трудоустроенность, более высокие уровень образования и экономический статус. Большая длительность текущего депрессивного эпизода, наличие сопутствующих психиатрических расстройств (особенно тревожного расстройства и злоупотребления лекарственными препаратами или наркотическими веществами) и соматических заболеваний, более низкие исходные оценки общего функционирования и качества жизни ассоциировались с более низкой частотой ремиссии.

На 2-м уровне частота ремиссии при переводе на другой препарат составила:

Статистически значимые различия между группами отсутствовали.

При выборе аугментации на 2-м уровне частота ремиссии составила:

Сравнить эффективность аугментации и перевода на другое лечение не представлялось возможным вследствие существенных различий характеристик пациентов (в частности, у пациентов, выбравших аугментацию, отмечался более низкий уровень депрессии). Когнитивная терапия (в качестве перевода или аугментации) по частоте достижения ремиссии не отличалась от лекарственных препаратов.

На 3-м уровне перевод на другое лечение оказался менее успешным по сравнению со 2-м уровнем. Частота достижения ремиссии составила для миртазапина 12,3% (HAM-D), для нортриптилина – 19,8% без статистически значимых различий между группами. При выборе аугментации ремиссия была достигнута у 15,9% (HAM-D) для лития и 24,7% – для трийодтиронина. Побочные эффекты чаще наблюдались в группе лития.

Пациентов, достигших 4-го уровня, можно отнести к группе больных с высокорезистентной к терапии депрессией. Частота достижения ремиссии составила:

Частота ответа составила 23,5% для комбинированной терапии и 12,1% – для ингибитора МАО. На 4-м уровне наблюдались статистически значимые различия в пользу комбинации миртазапин + венлафаксин XR. Кроме того, в группе приема ингибитора МАО больше пациентов завершили лечение досрочно вследствие побочных эффектов (р < 0,03).

Кумулятивная частота ремиссии составила:

Относительно венлафаксина XR результаты исследования STAR*D позволили сделать следующие выводы:

Выводы

Таким образом, венлафаксин XR обладает доказанной эффективностью в лечении БДР. По сравнению с венлафаксином IR он ассоциируется с более низкой частотой дозозависимых побочных эффектов. У пациентов с БДР венлафаксин XR может назначаться как в качестве первой линии терапии, так и при неэффективности других антидепрессантов. Лучшая переносимость венлафаксина XR обеспечивает более высокую приверженность пациентов к лечению, что в клинической практике может реализоваться в более высокие показатели достижения и поддержания ремиссии.

Подготовил Алексей Терещенко