Новые возможности фармакотерапии генерализованного тревожного расстройства

С.Г. Бурчинский,
Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины, г. Киев

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) – распространенная в популяции форма тревожных расстройств с хроническим или рекуррентным течением, которая сопровождается стабильным беспокойством и напряжением. Кроме того, данное заболевание приводит к выраженной социальной и психологической дезадаптации и повышенному суицидальному риску. Распространенность ГТР составляет 3-5%, а у пациентов соматических стационаров и амбулаторий эта патология выявляется в 6-10% случаев. Следует отметить, что среди различных форм тревожных расстройств ГТР составляет значительную долю – от 12 до 25%, а также наиболее распространено у пациентов общей медицинской практики.

Согласно имеющимся данным, основным клиническим признаком ГТР является первичная тревога, проявляющаяся постоянной напряженностью, опасениями, настороженностью, неадекватным беспокойством и озабоченностью по разным причинам. Для ГТР также характерны жалобы соматического характера, которые чрезвычайно разнообразны и включают мышечное напряжение, симптомы вегетативной лабильности (тахикардия, кардиалгии, ощущение нехватки воздуха, тошнота, потливость), головокружение, головную боль и др. По сравнению с другими формами тревожных расстройств при ГТР чаще выявляются выраженные дезадаптационные состояния. При этом нередко ГТР предшествует развитию депрессивных расстройств, будучи тесно связанным с ними патогенетически и клинически, что, вероятно, обусловливает существенное повышение риска формирования суицидального поведения.

Важно отметить, что патогенез тревожных расстройств достаточно сложен. По современным представлениям, развитие тревоги не является результатом дисфункции какой-либо одной нейромедиаторной системы, а отражает возникновение системного регуляторного дисбаланса различных нейромедиаторов на самых разных уровнях структурно-функциональной организации – от молекулярного до уровня целостного мозга. Ключевое место в формировании отмеченного дисбаланса занимает ослабление ГАМК-ергической системы – основного регулятора тормозных процессов в ЦНС. Именно нарушения ГАМК-зависимых процессов в ЦНС опосредуют последующую дисфункцию серотонин-, катехоламин-, пептидергических и других нейромедиаторных систем, приобретающих уже в дальнейшем, при последующем развитии и прогрессировании тревожных расстройств, роль самостоятельных патогенетических механизмов.

В итоге решающим фактором формирования клинической картины ГТР является системный нейромедиаторный дисбаланс как между различными возбуждающими (норадреналин, глутамат, ряд нейропептидов) и тормозными (ГАМК, аденозин) нейромедиаторными системами, так и между регионами ЦНС – корой и подкорковыми структурами. Именно поэтому наиболее эффективными инструментами фармакотерапии ГТР должны быть лекарственные средства, оказывающие воздействие на определенные универсальные механизмы, регулирующие взаимосвязь отдельных нейромедиаторов и их физиологические эффекты.

Несмотря на давнее развитие психофармакотерапии тревожных расстройств и, в частности, ГТР, результаты клинического применения различных психотропных средств зачастую остаются неудовлетворительными.

До недавнего времени золотым стандартом лечения тревожных состояний оставались транквилизаторы бензодиазепинового ряда. Следует отметить, что механизм их действия изучен хорошо. Он связан с модулирующим влиянием ГАМКА/бензодиазепинового рецепторного комплекса на активность ионных хлорных каналов, что сопровождается активацией ГАМК-ергической передачи. Однако по мере накопления клинического опыта применения «классических» бензодиазепинов (хлордиазепоксид, диазепам, оксазепам, лоразепам, феназепам и др.), все большее внимание стало уделяться их побочным эффектам. Так, они нередко перекрывают достоинства данных препаратов, приводя к развитию серьезных осложнений и, в итоге, к отмене лечения.

Среди основных недостатков применения бензодиазепинов следует отметить следующие:

В связи с вышеупомянутым одним из путей развития фармакологии анксиолитиков стало создание бензодиазепинов с коротким периодом полувыведения (алпразолам, мидазолам, гидазепам), что позволило уменьшить проявления отмеченных побочных реакций, однако не устранить их. Наконец, включение подавляющего большинства представителей бензодиазепинов в список психотропных средств с соответствующими жесткими требованиями к их прописыванию в целом существенно ограничивает их доступность.

В последнее время значительную популярность в лечении ГТР завоевали антидепрессанты за счет своего более широкого действия на нейромедиаторные системы, вовлеченные в патогенез ГТР (адрено-, серотонин-, дофаминергические). В то же время часто прописываемые с этой целью в отечественной практике трициклические антидепрессанты (ТЦА) не могут рассматриваться как препараты выбора в лечении ГТР в силу ряда причин, которые отмечены далее.

1. Недостаточная избирательность фармакологического действия и узость терапевтического индекса (интервала между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами), что обусловливает значительное число побочных эффектов, в том числе серьезных: холинолитических, кардиотоксических, гематологических, психотических, судорожного синдрома, увеличения массы тела, аллергических реакций и др.;

2. Негативное влияние на когнитивные функции, ухудшение которых часто наблюдается при тревожных расстройствах.

3. Необходимость титрования дозы (нередко весьма сложного).

4. Обширный потенциал межлекарственных взаимодействий (соответственно, возрастание риска побочных реакций и непрогнозируемых результатов лечения).

5. Наличие значимых возрастных сдвигов в фармакодинамике и фармакокинетике (нежелательно применять у пациентов пожилого и старческого возраста).

6. Сложности в организации амбулаторного лечения и достижении комплайенса.

7. Наличие значительной популяции рефрактерных пациентов.

Таким образом, несмотря на выраженность анксиолитического действия в ряде случаев, согласно современным представлениям ТЦА следует исключить из терапии больных тревожными расстройствами.

Необходимо отметить, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) на сегодняшний день по-прежнему являются весьма популярными в лечении ГТР. Этому способствовала высокая эффективность данных лекарственных средств (во многих случаях равноценная препаратам ТЦА) в сочетании с благоприятными характеристиками безопасности.

В то же время препараты СИОЗС при всей своей клинической ценности не могут рассматриваться в качестве универсального средства терапии ГТР вследствие следующих основных причин:

Важно также подчеркнуть, что упомянутую проблему полностью не решило и создание антидепрессантов нового поколения – ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН). С точки зрения эффективности при лечении ГТР, данные препараты действительно в определенных ситуациях превосходят и ТЦА, и СИОЗС. Тем не менее, по критерию безопасности и переносимости препараты ИОЗСН, приводящие к развитию побочных реакций, связанных с гиперактивацией серотониновой системы (головная боль, головокружение, нарушения сна, тремор, тревожность, диспепсия, сексуальные расстройства, а при передозировке – серотониновый синдром) и адренергических эффектов (артериальная гипертензия, запоры и др.), уступают даже препаратам СИОЗС. Именно поэтому применение данных средств нельзя считать оптимальным выбором у многих категорий пациентов с тревожными расстройствами (с кардиологическими, психосоматическими заболеваниями, нарушениями мозгового кровообращения, лица пожилого возраста и т.д.).

В связи с этим в последнее время интересы нейрофармакологов и клиницистов направлены на поиски альтернативных возможностей фармакотерапии ГТР среди препаратов других классов. Так, важными шагами стали разработка и внедрение в клиническую практику принципиально нового лекарственного средства для лечения тревожных расстройств – прегабалина.

Прегабалин – препарат из группы антиконвульсантов, изначально предложенный для лечения эпилепсии. Однако в дальнейшем выяснилось, что наибольшие клинические перспективы связаны с его применением в качестве инструмента фармакотерапии ГТР, а также различных болевых синдромов.

По своей химической структуре прегабалин является структурным аналогом ГАМК, однако не проявляет характерной для подобных средств способности связываться с ГАМК-рецепторами всех типов, влиять на метаболизм или обратный захват ГАМК. Вместе с тем прегабалин обладает уникальным механизмом действия с точки зрения интегративного влияния на нейромедиаторный дисбаланс при ГТР. Данный препарат связывается с α2-σ-рецепторами потенциалзависимых кальциевых каналов N-типа в условиях выраженной деполяризации нейрона. В результате происходит блокада транспорта ионов Са2+ внутрь патологически возбужденных нейронов (но не при физиологической деполяризации), что приводит к торможению выброса основных возбуждающих медиаторов – глутамата, субстанции Р и норадреналина, то есть основных медиаторов, участвующих в патогенезе тревожных расстройств. Данное действие проявляется на уровне коры, а также нижележащих структур мозга (миндалина, гиппокамп, гипоталамус, мозжечок). Таким образом, в отличие от «локального» воздействия на отдельные звенья нейромедиаторного дисбаланса при ГТР – ГАМК (бензодиазепины) или серотонин (буспирон), прегабалин действует по принципу «ключ в замке». То есть препарат оказывает влияние на универсальный механизм формирования тревожной симптоматики – гиперактивацию мембранных Са2+-каналов и тем самым способствует комплексной коррекции возникающего нейромедиаторного дисбаланса за счет снижения активности упомянутых основных «медиаторов» тревоги. Следовательно, с фармакологической точки зрения прегабалин не имеет аналогов среди других средств для лечения тревожных расстройств.

Кроме того, прегабалин характеризуется благоприятными фармакокинетическими параметрами – линейной кинетикой, быстрым достижением максимальных концентраций в крови (в пределах 1-го часа) и практическим отсутствием активных метаболитов (повышение прогнозируемости лечения).

В клинической практике эффективность прегабалина в лечении ГТР была подтверждена в ряде рандомизированных контролируемых плацебо исследований (Pande et al., 2003; Pohl et al., 2005; Rickels et al., 2005; Montgomery et al., 2006). Длительность терапии составляла 4-6 недель. Помимо этого, доказано наличие у прегабалина противорецидивного эффекта при лечении сроком до 26 недель (Fetner et al., 2008). Важно подчеркнуть, что эффективная доза прегабалина может колебаться в достаточно широком диапазоне – от 150 до 600 мг/сут, что позволяет максимально индивидуализировать лечение.

В дополнение, интересно отметить, что прегабалин эффективно устраняет как психические, так и соматические симптомы тревоги, а также нарушения сна в рамках ГТР. Наличие вегетостабилизирующего действия также выгодно отличает его от других медикаментов, в первую очередь бензодиазепинов. Наконец, исключительно ценным в клиническом плане следует назвать максимально раннее начало проявления анксиолитической активности прегабалина – уже на первой неделе терапии, что способствует максимальному достижению комплайенса и субъективно крайне важно для пациентов (Montgomery et al., 2006, Feltner et al., 2008). В то же время при лечении антидепрессантами терапевтический эффект при ГТР наступает только к концу 2-й – началу 3-й недели лечения, в то время как на 1-й неделе возможно резкое обострение тревожной симптоматтики, что весьма тяжело переносится пациентами (Nutt, 2005).

Еще одной ценной клинической характеристикой прегабалина является возможность его применения не только в монотерапии, но и в качестве средства, усиливающего анксиолитические эффекты препаратов СИОЗС и ИОЗСН, либо с целью преодоления резистентности к ним (Weaver et al., 2008, Rickels et al., 2012).

Лечение прегабалином характеризуется достаточно благоприятными характеристиками безопасности. Наиболее частыми побочными эффектами, отмеченными при его применении, являлись сонливость и головокружение, достаточно редкими (менее 4%) – незначительное повышение веса, эмоциональная лабильность, диспепсические расстройства и астения. В недавно проведенном масштабном исследовании, посвященном оценке длительной (1 год) терапии прегабалином (150-600 мг/сут), были подтверждены высокая степень безопасности препарата, отсутствие серьезных побочных эффектов, изменений лабораторных показателей, ЭКГ и др. (Montgomery et al., 2013). Таким образом, это позволяет утверждать о хорошей переносимости фармакотерапии прегабалином.

Важно отметить, что результаты фармакотерапии прегабалином, полученные Всемирной федерацией обществ биологической психиатрии (WFSBP, 2008), позволили включить его в рекомендации по лечению ГТР в качестве препарата первого выбора (Bandelow et al., 2008).

Подводя итоги, среди преимуществ прегабалина в лечении ГТР можно перечислить следующие:

В связи с вышеизложенным особого внимания заслуживает появление на фармацевтическом рынке Украины препарата Неогабин производства ООО «Фарма Старт» в виде капсул, содержащих 75 мг (Неогабин 75) или 150 мг (Неогабин 150) прегабалина. Следует подчеркнуть, что Неогабин является первым отечественным и наиболее доступным препаратом прегабалина в Украине. Это открывает широкие перспективы его применения в нашей современной клинической практике. Неогабин производится в полном соответствии с европейскими критериями качества, что позволяет обеспечить максимальную индивидуализацию схем лечения.

Таким образом, можно сделать вывод, что ГТР является одной из самых проблемных в фармакотерапевтическом плане форм тревожных расстройств и в то же время наиболее социально значимой. Именно поэтому внедрение прегабалина (препарата Неогабин) в схемы лечения ГТР в нашей стране можно оценивать как важный шаг в решении одной из ведущих медицинских проблем современности.

Список литературы находится в редакции.