Роль кветиапина в лечении биполярного аффективного расстройства

Биполярное аффективное расстройство (БАР) является одной из ведущих причин инвалидности во всем мире и ассоциируется с низким уровнем качества жизни таких пациентов, возлагая при этом ощутимую экономическую нагрузку на них, членов их семей и общество в целом. Достаточно хорошо в лечении данного расстройства зарекомендовали себя антипсихотики II поколения. В статье Márcio G. Soeiro‑De‑Souza et al. «Role of quetiapine beyond its clinical efficacy in bipolar disorder: from neuroprotection to the treatment of psychiatric disorders», опубликованной в журнале Experimental and therapeutic medicine (2015; 9: 643-652), приведены доказательства эффективности кветиапина в лечении различных психических расстройств. Кроме того, авторы исследовали потенциальное нейропротекторное (и/или нейротрофическое) действие кветиапина, которое обусловливает его эффективность в борьбе с когнитивными нарушениями при широком диапазоне психических расстройств.

Кветиапин способствует увеличению префронтального высвобождения дофамина путем антагонизма в отношении 5-гидрокситриптаминовых (5-HT_2A) рецепторов, α₂-адренорецепторов и частичного агонизма – 5-HT_1A-рецепторов (Artigas et al., 2013); дополнительно увеличивает серотонинергическую передачу посредством увеличения плотности 5-НТ_1А-рецепторов в префронтальной коре и антагонизма в отношении 5-HT_2A-рецепторов и α₂‑адренорецепторов.

Норкветиапин, основной активный метаболит кветиапина, функционирует как антагонист рецепторов 5-HT_2C и мощный ингибитор переносчика норадреналина. В результате ингибирования переносчика норадреналина концентрация последнего в синапсе возрастает, что вместе с увеличением концентрации префронтального дофамина и серотонина может объяснить эффективность кветиапина в роли антидепрессанта, продемонстрированную в нескольких клинических испытаниях (Artigas et al., 2013; López-Muñoz et al., 2013). Норкветиапин также блокирует пресинаптические рецепторы 5-НТ₇, что может способствовать антидепрессивной активности кветиапина (Fumagalli et al., 2004; López-Muñoz et al., 2013).

Кветиапин и норкветиапин действуют как антагонисты дофаминовых D₂-рецепторов с умеренной аффинностью (Park et al., 2006; El-Khalili et al., 2012). Перечисленные свойства и доказанная эффективность в отношении позитивных, негативных и аффективных симптомов, а также когнитивных нарушений привели к широкому применению кветиапина в качестве атипичного антипсихотика для лечения пациентов с шизофренией (Zhang et al., 2012; Buckley et al., 2004; Leucht et al., 2009).

При лечении БАР кветиапин является единственным антипсихотическим средством с доказанной эффективностью во всех его фазах (Zhang et al., 2008; Zhornitsky et al., 2011). Результаты крупномасштабных испытаний свидетельствуют о его эффективности при острой биполярной мании (Grande et al., 2012; Bowden et al., 2005; McIntyre et al., 2005), а также в качестве поддерживающего лечения (Yoshimura et al., 2010; Vieta et al., 2008; Suppes et al., 2009). Кроме того, исследования показали, что данный препарат является эффективным в снижении тяжести симптомов депрессии как в качестве монотерапии, так и в составе комбинации лекарственных средств для пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР), которые демонстрируют недостаточный ответ на лечение антидепрессантами (Nikisch et al., 2012; Bauer et al., 2009; Weisler et al., 2009; Calabrese et al., 2005; Thase et al., 2006).

В связи с этим в настоящее время кветиапин одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) как дополнительный препарат для пациентов с БДР, демонстрирующих недостаточный ответ на лечение традиционными антидепрессантами. Доказано, что при депрессии в рамках БАР прием кветиапина приводит к уменьшению симптомов тревоги, улучшает качество жизни и сна (Padurariu et al., 2010; Endicott et al., 2007; Endicott et al., 2008). Кроме того, он способен улучшить качество жизни при всех формах аффективных расстройств (Chang et al., 2012; Dell’Osso et al., 2012).

Кветиапин является плейотропным препаратом, оказывающим влияние на несколько мишеней (López-Muñoz et al., 2013). Накопленные данные свидетельствуют о том, что кветиапин может быть эффективен в лечении различных психических расстройств, включая БДР (Connor et al., 2008; Thase et al., 2012; Weisler et al., 2012; Komossa et al., 2010; Bauer et al., 2010; Liebowitz et al., 2010), генерализованное тревожное расстройство (ГТР) (Kronenberger et al., 2007; Endicott et al., 2012; Mezhebovsky et al., 2013; Stein et al., 2011; Merideth et al., 2012; Khan et al., 2011), пограничное расстройство личности (ПРЛ) (Kronenberger et al., 2007; Van den Eynde et al., 2008; Perrella et al., 2007) и обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) (Byers et al., 2010; Savas et al., 2008).

Влияние кветиапина на когнитивные функции и восстановление социального функционирования

Хотя ранее было доказано, что антипсихотики I поколения не влияют или оказывают минимальное воздействие на когнитивные нарушения, эта точка зрения впоследствии была оспорена (Kozaric-Kovacic et al., 2007; Palmer et al., 2009). Антипсихотики II поколения (АВП), напротив, связывают с широким спектром терапевтических эффектов помимо собственно антипсихотического, и их преимущества при когнитивных расстройствах очевидны (Ahearn et al., 2006; Tandon et al., 2008). При этом у пациентов, не принимающих лечение, не нарушена скорость речи и функции памяти (Sokolski et al., 2003; Torrent et al., 2011; Hamner et al., 2003).

В нескольких рандомизированных клинических испытаниях (РКИ) кветиапин продемонстрировал превосходство по улучшению когнитивных функций при шизофрении по сравнению с оланзапином (Biskin et al., 2012; Riedel et al., 2007; Riedel et al., 2010; Voruganti et al., 2007) или рисперидоном (Biskin et al., 2012; Riedel et al., 2007; Riedel et al., 2010), что подтверждено результатами метаанализа (Woodward et al., 2005). Напротив, другие исследования показали сопоставимую эффективность кветиапина, оланзапина и рисперидона в отношении когнитивных нарушений (Van den Eynde et al., 2008; Perrella et al., 2007; Bilder et al., 2002; Harvey et al., 2006; Robles et al., 2011).

Преимущества кветиапина в улучшении когнитивных функций при шизофрении можно объяснить его низким сродством и быстрой диссоциацией с дофаминовыми D2-рецепторами (Voruganti et al., 2007; Van den Eynde et al., 2009). В этих исследованиях пациенты с шизофренией и/или шизоаффективным расстройством были рандомизированы для лечения кветиапином в средней дозе приблизительно 600 мг/сут или другим АВП (Komossa et al., 2010; Bauer et al., 2010; Liebowitz et al., 2010).

В исследовании Harvey et al. (2006) пациенты с шизофренией были рандомизированы для получения рисперидона (средняя доза 5,33 мг/сут; n = 154) или кветиапина (средняя доза 529,6 мг/сут; n = 135) в течение 8 недель. К окончанию испытания оба препарата продемонстрировали эффективность в улучшении адекватности поведения без значительных различий между группами (Robles et al., 2011). В исследовании Robles et al. (2011) пациенты с первичным эпизодом психоза были рандомизированы для приема кветиапина (средняя доза 532,8 мг/сут; n = 24) или оланзапина (средняя доза 9,7 мг/сут; n = 26) в течение 6 месяцев. Когнитивные способности изучали в начале и в конце испытания. В результате улучшения когнитивных функций после приема АВП статистически значимых различий между группами в конечной точке исследования не наблюдали (Robles et al., 2011). В целом, данные РКИ свидетельствуют, что кветиапин улучшает когнитивные функции у пациентов с шизофренией, однако методологическая неоднородность исследований не позволяет сравнивать эффективность кветиапина и других АВП в отношении данных нарушений.

Несмотря на доказательства эффективности АВП в улучшении когнитивных функций при шизофрении, эти данные не могут использоваться в отношении БАР, поскольку применение нейролептиков при БАР может быть менее эффективным в отношении когнитивных расстройств, чем терапия литием и антиконвульсантами (Gvirts et al., 2012; Dias et al., 2012). В РКИ с перекрестным дизайном оценивали немедленное наступление эффекта рисперидона (2 мг) или кветиапина (200 мг) у пациентов с БАР I типа. Применение кветиапина привело к более быстрому улучшению когнитивных функций и седации, чем рисперидона (Harvey et al., 2007).

Напротив, Torrent et al. (2011) сообщили, что у пациентов с БАР в эутимном периоде, получающих кветиапин (средняя доза 404,1 мг/сут), показатели обучения, краткосрочной памяти и узнавания по результатам Калифорнийского теста на слухоречевую память (CVLT), а также общей беглости речи были более высокими по сравнению с применением оланзапина (средняя доза 7,7 мг/сут) и рисперидона (средняя доза 3,7 мг/сут) (Torrent et al., 2011). В данном исследовании моделировались естественные условия, при этом пациенты с БАР в эутимном периоде, принимающие АВП, продемонстрировали худшие результаты, чем те, кто принимал стандартные стабилизаторы настроения (Komossa et al., 2010). Таким образом, применение АВП в лечении БАР может быть связано с неблагоприятными когнитивными эффектами, частично из-за их седативных свойств.

Восстановление социального функционирования включает благополучие в различных сферах жизни, в том числе социальной, профессиональной и учебной. Лечение кветиапином обусловливает симптоматическую ремиссию и улучшение качества жизни (Spielmans et al., 2013; Asmal et al., 2013), однако его положительные эффекты продолжают активно изучать. Большинство ранних катамнестических исследований БАР сосредоточены на рисках рецидива и резидуальных симптомах, а не на функциональном результате (Tohen et al., 2003). Кроме того, в этих проспективных испытаниях подчеркивается тот факт, что восстановление социального функционирования, в отличие от синдромальной ремиссии, отсрочено во времени, поскольку подразумевает не только отсутствие симптомов, но и возобновление самостоятельности в повседневной деятельности, профессиональной и общественной жизни. Поэтому необходимы дальнейшие исследования кветиапина и других атипичных нейролептиков в этой области.

Часто для лечения острой мании и депрессии в рамках БАР, а также в качестве поддерживающей терапии назначают несколько препаратов, которые имеют различную эффективность, переносимость и стоимость (Vigen et al., 2011; Ekman et al., 2012).

Несмотря на то что эффективность антипсихотиков для поддерживающей терапии при БАР систематически не изучалась, их часто используют для долгосрочного лечения БАР. Нередко схема лечения состоит из 3-4 препаратов, включая антипсихотики. Типичные нейролептики обладают сходной с литием эффективностью при острой мании, но их длительное использование связано с рядом побочных эффектов, включая экстрапирамидные симптомы (ЭПС), позднюю дискинезию, увеличение массы тела, седацию, сексуальную дисфункцию, что часто приводит к отсутствию комплаенса. Они могут оказывать негативное влияние на течение заболевания и демонстрировать более низкую, чем у лития, эффективность в лечении основных симптомов мании в течение длительного периода (Paleacu et al., 2008; Zarate et al., 2000; Zhong et al., 2007; Tariot et al., 2006). Напротив, атипичные антипсихотики обладают благоприятным профилем безопасности, свойствами антидепрессантов, оказывают положительное влияние на общее социальное функционирование и, следовательно, могут быть полезными для пациентов с БАР, нуждающихся в терапии антипсихотиками (Paleacu et al., 2008; Zarate et al., 2000).

Успешное лечение пациентов с аффективными расстройствами, сопровождающимися психотическими симптомами, является сложной задачей. Назначение антипсихотиков таким лицам может вызывать ЭПС, усиление депрессии и функциональные нарушения. При этом применение кветиапина связано с уменьшением частоты побочных эффектов, включая ЭПС (Tariot et al., 2006; Sajatovic et al., 2002; Savaskan et al., 2006).

Согласно результатам систематического обзора и метаанализа (Tamayo et al., 2010), большинство схем, включающих одно лекарственное средство, продемонстрировали значительные уровни терапевтического ответа и ремиссии при острой мании по сравнению с плацебо. При биполярной депрессии, однако, только кветиапин и, в меньшей степени, оланзапин показали эффективность в режиме монотерапии. В целом, пациенты хорошо переносили монотерапию, частота прекращения по любой причине или побочных действий была низкой, при этом профили побочных эффектов отличались в зависимости от принимаемого препарата. Большинство лекарственных средств в режиме монотерапии были эффективны и безопасны для лечения маниакальных эпизодов, несколько препаратов продемонстрировали эффективность, эквивалентную кветиапину, при лечении депрессивных эпизодов в рамках БАР (Tamayo et al., 2010; Cheung et al., 2011).

При проведении анализа экономической эффективности кветиапина было обнаружено, что для пациента с острой депрессией или в стадии ремиссии в возрасте 40 лет (средний возраст в клинических испытаниях) использование кветиапина в течение пятилетнего периода по 300 мг/сут было более выгодным, чем оланзапина в дозе 15 мг/сут (Ekman et al., 2012). Авторы пришли к выводу, что по сравнению с оланзапином кветиапин является экономически более эффективным для лечения пациентов с БАР.

Нейропротекторное действие кветиапина

В доклинических испытаниях in vitro кветиапин продемонстрировал нейропротекторный эффект, задействовав широкий спектр биологических мишеней (Miljević et al., 2013). В рамках антиоксидантной системы препарат способствовал снижению ингибирования антиоксиданта супероксиддисмутазы и прооксидантных эффектов, индуцированных перекисью водорода in vitro (Stein et al., 2011; Miljević et al., 2013). Кветиапин способен защитить культуры клеток от окислительного стресса, связанного с цитотоксичностью, индуцированной β-амилоидом (Stein et al., 2011; Merideth et al., 2012), и уменьшить размер амилоидных бляшек в мозге мышей с мутациями в генах белка-предшественника амилоида и пресенилина-1. Эти данные подтверждают важную роль препарата в уменьшении уровней внутриклеточных активных форм кислорода и кальция, что усиливает его антиоксидантные свойства (LaLonde et al., 2011; Altamura et al., 2011). Кветиапин также способен предотвратить перепроизводство внутриклеточных активных форм кислорода, вызванное β-амилоидом (Altamura et al., 2011), и уменьшить уровни антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы (Altamura et al., 2011; Wang et al., 2005).

Что касается иммунной системы, то кветиапин значительно блокирует высвобождение фактора некроза опухоли-α в активированной микроглии и продукцию оксида азота, что может непрямым образом защищать нейроны, улучшать нейрогенез и синаптическую активность (Vaishnavi et al., 2007; Bian et al., 2008). Кроме того, он обладает противовоспалительными эффектами в отношении коллагениндуцированного артрита в моделях на мышах (Tassniyom et al., 2010; Kim et al., 2012).

Другие нейропротекторные эффекты кветиапина включают его способность устранять подавление нейрогенеза в гиппокампе, вызванное хроническим стрессом (Potvin et al., 2012; Luo et al., 2005; Hidalgo et al., 2007). Также он снижает степень тяжести симптомов сосудистой депрессии как у человека, так и на доклинических моделях (Bi et al., 2012; Fagiolini et al., 2005; Sierra et al., 2005). На животной модели было показано, что предварительная терапия сосудистой депрессии кветиапином в течение 2 недель уменьшала разрывы миелиновой оболочки и гибель олигодендроцитов, повышала созревание последних (Bi et al., 2012). Эти результаты подтверждают потенциальную роль данного препарата в предотвращении повреждения олигодендроцитов путем нейропротекторного действия на белое вещество при сосудистой депрессии.

Кветиапин повышает экспрессию фактора роста фибробластов-2 и мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в гиппокампе (Fumagalli et al., 2004; López-Muñoz et al., 2013). Кроме того, длительная терапия препаратом препятствует снижению экспрессии BDNF в коре и гиппокампе, что происходит в отношении депрессии у различных животных моделей (Park et al., 2006; El-Khalili et al., 2012). В других доклинических испытаниях кветиапин продемонстрировал улучшение кратковременной памяти, увеличение количества зрелых олигодендроцитов в пораженных демиелинизированных участках путем уменьшения экспрессии фактора транскрипции OLIG2 (Zhang et al., 2012; Buckley et al., 2004; Leucht et al., 2009).

В дальнейших исследованиях прием кветиапина пролонгированного действия (300 мг/сут) в течение 16 недель способствовал повышению уровня BDNF при депрессии и снижению частоты смешанных эпизодов и эпизодов мании (Grande et al., 2012; Bowden et al., 2005; McIntyre et al., 2005). Аналогичные выводы были сделаны и в других клинических испытаниях (Yoshimura et al., 2010). При депрессивных эпизодах в рамках БДР и БАР после добавления низкой дозы кветиапина или других атипичных антипсихотиков к антидепрессантам в течение 4 недель наблюдалось повышение уровня BDNF в плазме крови (Yoshimura et al., 2010; Vieta et al., 2008; Suppes et al., 2009).

Лечение кветиапином аналогичным образом было связано со значительным увеличением уровня нейропептида Y и снижением уровня кортикотропин-рилизинг-фактора; эти изменения обычно предсказывали клинический ответ у пациентов с шизофренией (Nikisch et al., 2012; Bauer et al., 2009; Weisler et al., 2009; Calabrese et al., 2005; Thase et al., 2006). Согласно данным Padurariu et al. (2010), наблюдалось увеличение активности супероксиддисмутазы у пациентов с шизофренией, получавших кветиапин и галоперидол.

Результаты перечисленных исследований доказывают важную роль кветиапина в активации нейропротекторных механизмов на разнообразных моделях, тем самым подтверждая его терапевтическую роль в лечении психических расстройств.

Применение кветиапина при других психических расстройствах

Кветиапин достаточно часто используют для лечения других психических заболеваний, несмотря на отсутствие рекомендаций FDA. Наиболее часто вне зарегистрированных показаний (off-label) препарат применяют для терапии расстройства с дефицитом внимания и гиперактивностью (РДВГ), ПРЛ, деменции, бессонницы, БДР, ОКР, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) и других тревожных расстройств.

РДВГ и расстройства поведения

В некоторых исследованиях была продемонстрирована возможная роль кветиапина при расстройствах поведения (Dell’Osso et al., 2012; Kronenberger et al., 2007; Thase et al., 2012). В контролируемом плацебо РКИ продолжительностью 7 недель с участием 19 молодых людей экспериментальная группа, получающая препарат по 200-600 мг/сут, показала значительные улучшения по результатам всех клинических шкал в сравнении с группой плацебо (Connor et al., 2008). Результаты открытого исследования (Kronenberger et al., 2007) также продемонстрировали потенциальные выгоды дополнительного назначения кветиапина при лечении РДВГ и расстройств поведения. Данный препарат способствовал снижению выраженности симптомов РДВГ и агрессии у пациентов с недостаточным ответом на монотерапию метилфенидатом в дозе 54 мг/сут (Kronenberger et al., 2007; Van den Eynde et al., 2008; Perrella et al., 2007). Однако, хотя эти исследования показали положительные результаты и низкую частоту побочных эффектов во время терапии расстройств поведения и РДВГ, доказательств использования кветиапина при данных расстройствах недостаточно из-за небольшого количества РКИ в данной области.

Посттравматическое стрессовое расстройство

ПТСР является комплексным полигенным расстройством, которое часто сопровождается другими состояниями, такими как психоз, употребление психоактивных веществ, аффективные и тревожные расстройства.

Потенциальную роль кветиапина при лечении ПТСР оценивали в ряде исследований (Byers et al., 2010; Savas et al., 2008). В открытом исследовании (Kozaric-Kovacic et al., 2007) с участием 53 пациентов было показано, что монотерапия кветиапином в течение 8 недель снижает степень тяжести большинства психотических и характерных для ПТСР симптомов по показателям шкалы ПТСР, заполняемой клиницистом (CAPS), шкалы позитивных и негативных симптомов (PANSS), а также способствует увеличению общего балла по шкале общего клинического впечатления об улучшении состояния (CGI-I). Еще одно открытое исследование (Ahearn et al., 2006) продемонстрировало, что добавление малых доз кветиапина к терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) сопровождалось значительным снижением степени тяжести симптомов ПТСР: уменьшение общего балла на 42% по показателям CAPS, значительное улучшение по каждому из отдельных симптомов (повторные переживания, повышенная возбудимость и избегание определенных ситуаций). В других открытых исследованиях были получены аналогичные результаты (Sokolski et al., 2003; Torrent et al., 2011; Hamner et al., 2003).

Для более точного определения потенциальной роли кветиапина при лечении ПТСР требуется проведение РКИ с большей выборкой, однако открытые исследования предполагают, что данный препарат может быть эффективен при лечении резистентного ПТСР.

Пограничное расстройство личности

ПРЛ характеризуется частой сменой настроения в сочетании с импульсивностью и межличностными проблемами (Biskin et al., 2012; Riedel et al., 2007; Riedel et al., 2010; Voruganti et al., 2007). Стандартным лечением является психотерапия, но большинство методов предполагают лечение в течение года или дольше, что требует значительных денежных затрат (Biskin et al., 2012; Riedel et al., 2007; Riedel et al., 2010).

Атипичные антипсихотики используют вне зарегистрированных показаний для лечения симптомов, таких как импульсивность и возбудимость, связанных с ПРЛ. Кроме того, ПРЛ часто сопровождается депрессивными и тревожными расстройствами. Кветиапин может быть эффективен в лечении таких расстройств у пациентов с недостаточным ответом на терапию первой линии. Его роль в терапии ПРЛ изучалась в ряде открытых испытаний. Результаты были многообещающими: препарат помогал контролировать импульсивность при ПРЛ и демонстрировал низкий уровень побочных действий; неблагоприятные эффекты заключались преимущественно в седации и увеличении массы тела (Van den Eynde et al., 2008). В соответствии с показателями нескольких шкал для оценки симптомов результаты проведенных исследований были положительными.

В некоторых испытаниях дополнительно изучали потенциальную способность кветиапина снижать степень тяжести аффективных симптомов при ПЛР (Van den Eynde et al.; 2008; Perrella et al., 2007; Bilder et al., 2002; Harvey et al., 2006; Robles et al., 2011). Было высказано предположение, что таким образом можно добиться улучшения когнитивных функций (Voruganti et al., 2007; Van den Eynde et al., 2008). В целом, несмотря на то что в ряде открытых исследований были описаны определенные преимущества кветиапина при терапии ПРЛ, для оценки истинного потенциала препарата в лечении этой группы пациентов необходимы РКИ с большой выборкой.

Деменция

Поведенческие симптомы могут появляться при деменции легкой степени и становиться более тяжелыми при прогрессировании заболевания (Craig et al., 2005). При болезни Альцгеймера (БА) и других типах деменции могут наблюдаться ажитация, агрессия и психоз (Craig et al., 2005). Данные расстройства представляют тяжелую физическую и эмоциональную нагрузку для лиц, ухаживающих за такими пациентами (Craig et al., 2005). Ранее эти симптомы лечили антипсихотиками I поколения, которые при долговременном использовании были причиной возникновения тяжелого ЭПС, седации, ортостатической гипотензии и когнитивной дисфункции. Более новые атипичные антипсихотики обладают приемлемым профилем переносимости и низкой частотой вышеуказанных побочных эффектов.

В мультицентровом РКИ продолжительностью 36 недель (Potvin et al., 2012) принимали участие 421 амбулаторных пациентов с психозом, агрессией или ажитацией в рамках БА. Больные были рандомизированы для приема оланзапина (средняя доза 5,5 мг/сут), кветиапина (средняя доза 56,5 мг/сут), рисперидона (средняя доза 1,0 мг/сут) или плацебо. Существенных различий во времени прекращения участия в испытании по какой-либо причине среди групп обнаружено не было (медиана 8,1; 5,3; 7,4 и 8,0 недель для оланзапина, кветиапина, рисперидона и плацебо соответственно; р = 0,52). Медиана времени до прекращения лечения по причине неэффективности была приемлемой для оланзапина (22,1 недели) и рисперидона (26,7 недели) по сравнению с кветиапином (9,1 недели) и плацебо (9,0 недели) (р = 0,002), в то время как время до прекращения лечения по причине нежелательных явлений или непереносимости было наименьшим при приеме плацебо. В целом, 24% пациентов, получавших оланзапин, 16% – кветиапин, 18% – рисперидон и 5% – плацебо, прекратили лечение по причине плохой переносимости (р = 0,009). Что касается улучшения показателей по шкале CGI, существенных различий между группами не отмечалось. Побочные эффекты, наблюдаемые в исследовании, ограничили эффективность атипичных нейролептиков в лечении психоза, агрессии или ажитации у пациентов с болезнью Альцгеймера. Кроме того, атипичные антипсихотики были связаны со снижением когнитивных функций. Увеличение тяжести когнитивных нарушений следует рассматривать как дополнительный риск применения атипичных антипсихотиков для лечения пациентов с БА (Tohen et al., 2003).

Несколько РКИ, касающихся использования кветиапина для лечения ажитации и психоза при деменции, продемонстрировали противоречивые результаты (Paleacu et al., 2008; Zarate et al., 2000; Zhong et al., 2007; Tariot et al., 2006). При этом исследования с отрицательными результатами отличаются небольшой выборкой (Paleacu et al., 2008; Zarate et al., 2000). В большинстве испытаний высказано мнение, что кветиапин часто вызывает побочные эффекты, например седацию и ортостатическую гипотензию. Однако, несмотря на это, при сравнении кветиапина, галоперидола и плацебо оба активных метода лечения обеспечивали положительные результаты при ажитации, и применение кветиапина вызывало меньшее количество побочных эффектов (Tariot et al., 2006; Sajatovic et al., 2002; Savaskan et al., 2006). В исследовании, проводимом в условиях стационара, сравнивали эффекты ривастигмина, кветиапина и плацебо для уменьшения ажитации; лечебные средства каждой группы демонстрировали сходное с кветиапином действие в отношении когнитивных нарушений (Schneider et al., 2006).

Таким образом, можно предположить, что эффективность кветиапина в терапии поведенческих симптомов деменции, скорее всего, незначительна. Кроме того, препарат следует использовать с осторожностью из-за возможного появления тяжелых побочных эффектов. FDA предупреждает о необходимости учитывать тот факт, что нейролептики связаны с повышенным риском смертности при использовании у пожилых пациентов с психозом, ассоциированным с деменцией.

Тревожные расстройства

В нескольких исследованиях изучали действие кветиапина при тревожных расстройствах, в частности ГТР. У этой группы пациентов кветиапин, как правило, используется либо в качестве монотерапии при неосложненном ГТР, либо в составе комбинации с СИОЗС при резистентном ГТР. Применение кветиапина в качестве монотерапии при ГТР хорошо изучено в нескольких контролируемых плацебо РКИ (Mezhebovsky et al., 2013; Stein et al., 2011; Merideth et al., 2012; Khan et al., 2011; Van den Eynde et al., 2008). Результаты всех исследований были положительными в отношении симптомов тревоги по шкале Гамильтона (HAM-A) как после краткосрочного лечения (от 4 до 7 дней), так и терапии на протяжении 9 недель. Доза кветиапина составляла от 50 до 300 мг/сут.

В одном исследовании пациентам назначали кветиапин пролонгированного действия (XR) в различных дозах (50, 150 и 300 мг/сут) и плацебо, при этом частота прекращения приема препарата в связи с побочными действиями составила 13,2; 16,5; 24,0 и 5,4%, соответственно; у 1,9; 1,4; 3,7 и 1,8% пациентов наблюдали клинически значимые изменения уровня глюкозы в крови (Stein et al., 2011). Наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с кветиапином XR, были сухость во рту, сонливость, седация и запор (Stein et al., 2011; Merideth et al., 2012). Исследований, изучающих использование кветиапина в составе комбинации с СИОЗС у резистентных пациентов, недостаточно, а их результаты в целом отрицательные (LaLonde et al., 2011; Altamura et al., 2011).

В метаанализе 4 исследований, включающем 1383 пациента с ГТР, сообщается, что терапия кветиапином в дозе 150 мг/сут с большей вероятностью приведет к клиническому ответу (ОР 1,31; 95% ДИ 1,20-1,44), ремиссии и значительному снижению общего балла по HAM-A, чем прием плацебо. Одной из причин прекращения приема кветиапина является увеличение массы тела (LaLonde et al., 2011).

Исследование продолжительностью 8 недель показало положительные результаты терапии кветиапином при социальном тревожном расстройстве (Vaishnavi et al., 2007; Bian et al., 2008). Первичным критерием эффективности был общий балл по краткой шкале социальной фобии (BSPS) и CGI-I, вторичным – по шкале исследования социальной фобии (SPIN) и шкале нетрудоспособности Шихана (SDI). В конце исследования существенной разницы между показателями по BSPS в группах кветиапина и плацебо не наблюдалось. Значительный эффект зарегистрирован по шкалам SPIN и SDI. В целом, монотерапия кветиапином представляется более эффективной, чем плацебо, при неосложненном ГТР, однако побочные эффекты и переносимость могут ограничить использование препарата.

Бессонница

Седативный эффект, связанный с применением кветиапина, является желательным при лечении бессонницы. Контролируемое плацебо РКИ включало 13 пациентов с первичной бессонницей, которые принимали препарат в дозе 25 мг/сут (Tassniyom et al., 2010). В конце исследования разницы между показателями групп терапии и контроля не наблюдалось. В двух других испытаниях прием низких доз кветиапина был связан с улучшением качества сна у пациентов с фибромиалгией (Kim et al., 2012; Luo et al., 2005).

Обсессивно-компульсивное расстройство

В общей сложности было проведено 7 исследований с использованием кветиапина для лечения ОКР, в каждом из них препарат применяли в качестве дополнительной терапии (Savas et al., 2008; Diniz et al., 2011; Bogan et al., 2005; Sevincok et al., 2003; Denys et al., 2002; Misri et al., 2004; Matsunaga et al., 2009). В большинство испытаний были включены пациенты с резистентным ОКР, результаты были противоречивыми.

В ряде исследований кветиапин сравнивали с другим антипсихотиком. Например, было выявлено (Diniz et al., 2011), что кветиапин в качестве дополнительной терапии, в отличие от кломипрамина, вызывает значительное снижение общего балла по шкале исследования ОКР Йеля – Брауна (Y-BOCS). Результаты другого исследования (Savas et al., 2008) продемонстрировали улучшение на 80% в группе кветиапина и на 44,4% – в группе зипразидона, при этом среднее улучшение по шкале Y-BOCS составило 66,7%. Через 2, 3 и 6 месяцев терапии средний балл по шкалам Y-BOCS и CGI был выше в группе зипразидона, чем в группе кветиапина. Также эффективность кветиапина при ОКР была показана в открытом исследовании с участием женщин в послеродовом периоде (Maher et al., 2011). Основной проблемой почти всех испытаний была небольшая выборка, что ограничивало возможность сделать окончательные выводы.

Большое депрессивное расстройство

БДР является часто диагностируемым заболеванием с распространенностью в течение жизни ≤20%, которое приводит к значительным страданиям и инвалидности (Hirschfeld et al., 2006). Ранее сообщалось, что некоторые нейролептики, применяемые в дополнение к терапии антидепрессантами, вызывали у пациентов с БДР ремиссию. Как и при лечении тревожных расстройств, при БДР кветиапин может применяться в качестве монотерапии или в составе комбинации с другими лекарственными средствами; последнее одобрено FDA, но не Европейским агентством по лекарственным средствам.

Эффективность и переносимость кветиапина в лечении БДР изучали в ряде РКИ и метаанализов (Thase et al., 2012; Weisler et al., 2012; Komossa et al., 2010; Bauer et al., 2010; Liebowitz et al., 2010). У пациентов с БДР кветиапин XR (150 и 300 мг/сут) в качестве монотерапии снижал степень тяжести депрессивных симптомов, приводя к значительному улучшению по сравнению с плацебо при приеме в течение 4-7 дней (Weisler et al., 2009; Weisler et al., 2012) и до 8 недель (Endicott et al., 2012). Эффективность поддерживающего лечения с применением кветиапина XR (50-300 мг/сут) была продемонстрирована в контролируемом плацебо двойном слепом РКИ продолжительностью 52 недели (Liebowitz et al., 2010) с участием 776 пациентов. Их состояние было стабилизировано с помощью кветиапина XR (общий балл по шкале Монтгомери – Асберга для оценки депрессии (MADRS) ≤12; общий балл по шкале общего клинического впечатления для оценки тяжести (CGI-S) ≤3), а затем они были рандомизированы для приема кветиапина XR или плацебо. В первой группе отмечался более длительный период до рецидива депрессии после рандомизации.

В одном из РКИ (Cutler et al., 2009) пациенты с БДР были рандомизированы в 3 группы для приема дулоксетина, кветиапина XR и плацебо. Согласно полученным результатам, дулоксетин и кветиапин были эффективны в качестве поддерживающей терапии. Клинический ответ при приеме кветиапина наблюдали раньше, чем при лечении дулоксетином (на 1- и 2-й неделе соответственно). Побочными эффектами в группе кветиапина были сухость во рту, седативный эффект и сонливость, в группе дулоксетина – тошнота, головная боль, головокружение и сухость во рту (Cutler et al., 2009). При использовании в комбинации с антидепрессантами эффективность кветиапина наблюдали с 1- до 8-й недели (Bauer et al., 2010; El-Khalili et al., 2010; Garakani et al., 2008; McIntyre et al., 2007). В другом исследовании было установлено, что комбинация кветиапина и когнитивно-поведенческой терапии (КПТ) превосходит по эффективности комбинацию плацебо и КПТ (Chaput et al., 2008).

Метаанализ по оценке эффективности атипичных антипсихотиков в лечении БДР показал положительные результаты (Bauer et al., 2010). При монотерапии кветиапином (3 РКИ; n = 1,342; ОШ 0,52; 95% ДИ 0,41-0,66) и применении кветиапина в качестве дополнительного лечения (2 РКИ; n = 937; ОШ 0,68; 95% ДИ 0,52-0,90) наблюдалось снижение степени тяжести симптомов по сравнению с плацебо. Также было установлено, что добавление к терапии арипипразола, кветиапина, а также, в меньшей степени, оланзапина и рисперидона приводило к положительному результату по сравнению с плацебо (Bauer et al., 2010).

Выводы

Таким образом, можно сделать вывод, что кветиапин обладает терапевтическим потенциалом при лечении различных психических расстройств. Широкий спектр его применения можно отчасти объяснить его плейотропным механизмом действия. Однако количество доказательств его эффективности при некоторых заболеваниях ограничено.

Кветиапин может быть эффективен в лечении основных симптомов ПРЛ, в том числе эмоциональной неустойчивости, импульсивности и ажитации/агрессии, однако эти данные взяты из неконтролируемых наблюдений. Для подтверждения эффективности кветиапина в лечении ПРЛ необходимы дальнейшие исследования.

Также препарат может быть эффективен в лечении резистентного ПТСР, однако необходимо учесть, что доказательства получены в исследованиях открытого типа. Данные РКИ о применении кветиапина в качестве дополнения к терапии резистентного ОКР являются противоречивыми. Наиболее убедительные доказательства эффективности монотерапии кветиапином были продемонстрированы при ГТР. При этом важно помнить, что даже низкие дозы кветиапина, такие как 150 мг/сут, которые обычно используются для лечения тревожных расстройств, могут привести к седации, увеличению массы тела и метаболическим последствиям (McIntyre et al., 2005). При назначении кветиапина для терапии ГТР необходимо взвесить все вышеописанные аспекты.

Кветиапин может быть эффективен для купирования приступа возбуждения у пациентов с БА и другими видами деменций, однако, по-видимому, эффект является незначительным. Кроме того, использование атипичных нейролептиков у пациентов с деменцией связано с повышенным риском смертности, цереброваскулярных событий, метаболических эффектов, падений, ЭПС, снижения когнитивных функций, пневмонии и аритмии (Steinberg et al., 2012; Musicco et al., 2011). Данные побочные эффекты необходимо иметь в виду при выборе кветиапина для лечения поведенческих симптомов при деменции. Не следует забывать о возможности применения нефармакологических методов (Richter et al., 2012; Ballard et al., 2013). Кроме того, оправданным является прекращение приема кветиапина после стабилизации поведенческих нарушений (Steinberg et al., 2012).

Эффективность АВП в качестве дополнения к лечению резистентной депрессии подтверждена, как минимум, в одном метаанализе (Maher et al., 2011). В этот обзор был включен ряд РКИ (Maher et al., 2011), демонстрирующих эффективность кветиапина в лечении резистентной депрессии. Несмотря на это, прием кветиапина может быть связан с побочными эффектами, такими как седация, увеличение массы тела и метаболический дисбаланс (Spielmans et al., 2013). Результаты некоторых РКИ свидетельствуют об эффективности данного препарата в лечении БДР в качестве монотерапии (Suppes et al., 2014).

Кроме своей антипсихотической активности кветиапин может обладать противотревожным и антидепрессивным действиями. Наиболее весомыми являются доказательства его эффективности при ГТР и БДР (как в составе комплексной терапии резистентной депрессии, так и в качестве монотерапии). Также данный препарат может вызывать снижение уровня ажитации при деменции, однако этот эффект, судя по всему, является незначительным. Исследования его применения при других заболеваниях, рассмотренных в настоящем обзоре, обладали рядом методологических ограничений, которые препятствуют каким-либо определенным выводам относительно эффективности и безопасности кветиапина.

Настоящий обзор свидетельствует о том, что кветиапин может положительно влиять на когнитивные нарушения при шизофрении; однако его влияние на когнитивные функции при БАР требует дальнейшего изучения. Для обеспечения более надежной доказательной базы применения кветиапина вне зарегистрированных показаний необходимо проведение масштабных РКИ. Кроме того, нужно исследовать роль нейротрофического и нейропротекторного эффектов кветиапина в отношении нейрокогнитивных симптомов.

Подготовила Мария Ковальчук