сховати меню

Нейробиология депрессии: от анатомо-функциональных до молекулярных механизмов

 

 

О.А. Левада,
Запорожская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины

Большое депрессивное расстройство (БДР) относится к наиболее серьезным и изучаемым проблемам современной психиатрии, что обусловлено как значительной распространенностью данного заболевания (16,2% на протяжении жизни), так и существенными медицинскими и социальными последствиями [45]. Урон для здоровья, наносимый депрессией, приравнивается к таковому при других хронических патологиях, таких как ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма и сахарный диабет, а экономическое бремя превосходит ущерб от указанных соматических страданий [27].

Клинически БДР проявляется не только тяжелыми нарушениями регуляции настроения, но также когнитивной дисфункцией, расстройствами сна и аппетита, утомляемостью, а также рядом метаболических и эндокринных изменений, что, без сомнения, имеет сложный нейробиологический базис [44, 61].

Целью настоящей публикации было обобщить имеющиеся современные данные относительно анатомо-функциональных аспектов БДР, основанных на достижениях нейровизуализации, а также сведения, касающиеся молекулярных и генетических механизмов расстройства. Учитывая сложность предмета исследования, из материала была намеренно исключена большая часть данных об изменениях моноаминовых систем мозга при БДР, которые были хорошо изучены и реализованы в фармакодинамических механизмах современных антидепрессантов.

Анатомо-функциональные аспекты БДР

С анатомо-функциональной точки зрения, при БДР нарушена деятельность ряда мозговых систем. К ним относятся [81]:

• подкорковая система, играющая роль в обработке эмоциональных стимулов и процессах вознаграждения (амигдала, вентральный стриатум);
• медиальная префронтальная и передняя поясная кора, вовлеченные в обработку эмоциональных стимулов и их автоматическую регуляцию;
• латеральная префронтальная корковая система (вентролатеральная и дорсолатеральная префронтальная кора), осуществляющая когнитивный контроль или произвольную регуляцию эмоций.

С точки зрения медиаторной принадлежности, данные системы относятся к префронтально-лимбической сети (включает амигдалу, переднюю поясную кору и медиальную префронтальную кору), модулируемой серотониновой нейротрансмиссией, и сети вознаграждения, сосредоточенной в вентральном стриатуме и взаимодействующей с орбитофронтальной и медиальной префронтальной корой, модулируемой дофамином [4, 94, 95, 108].

Исследования с помощью методов функциональной нейровизуализации выявили специфические изменения активности указанных выше областей мозга при БДР [46, 59]. Согласованные результаты получены относительно функционирования ряда структур, участвующих в обработке эмоциональных стимулов. Они свидетельствуют о повышении активности амигдалы, вентрального стриатума и медиальной префронтальной коры в ответ на негативные эмоциональные стимулы и о значительном снижении активности вентрального стриатума при позитивной эмоциональной стимуляции, а также во время ожидания позитивных событий и позитивного подкрепления [2, 60, 99]. Эти исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с БДР имеет место смещение внимания в сторону негативных эмоциональных стимулов и от позитивной эмоциональной стимуляции [15].

Процессы когнитивного контроля при БДР, осуществляемые префронтальными кортикальными регионами, исследованы значительно меньше [46, 59]. Тем не менее, имеющиеся данные указывают на снижение активности дорсолатеральной и вентролатеральной префронтальной коры, а также передней поясной коры у данного контингента больных [81, 85]. Описанным снижением активности фронтоцингулярных регионов (нарушением систем когнитивного контроля) в настоящее время объясняют такие клинические феномены депрессии, как нарушение концентрации и поддержания внимания, а также повышенную отвлекаемость [46].

Результаты упомянутых исследований хорошо согласуются с данными визуализационной морфометрии о снижении объема серого вещества амигдалы, передней поясной коры, а также с посмертными гистологическими данными о повреждении нейронов и нейроглии в префронтальной коре при БДР [28, 49, 87].

На протяжении последнего десятилетия описанная выше статичная нейровизуализационная модель нарушенной активности отдельных мозговых регионов при БДР была дополнена динамической моделью, оценивающей взаимосвязи между основными мозговыми нейрональными сетями как в состоянии покоя, так и в ответ на определенные стимулы.

Нейрональные сети можно охарактеризовать как набор мозговых регионов (узлов) и связей (контуров), соединяющих эти узлы [99]. Некоторые из данных сетей обеспечивают конкретные виды когнитивных функций (речь, пространственное внимание, рабочая память, исполнительные процессы и пр.) [72]. В то же время ряд других активируется при различных видах мозговой деятельности, формируя крупномасштабные взаимосвязанные нейрональные ассоциации. Они получили название встроенных нейрональных сетей (intrinsic connectivity networks) [25, 31].

Среди множества встроенных нейрональных сетей три играют особенно важную роль в понимании высших когнитивных и аффективных процессов. Их принято считать ключевыми. Это центральная исполнительная сеть, выпуклая сеть и сеть по умолчанию. Нарушения деятельности последней имеют особое значение при депрессии.

Сеть по умолчанию (defaultmode network) в норме инактивируется во время выполнения когнитивных заданий. Она наиболее активна, когда мозг находится в состоянии покоя [1, 47]. Узлы сети по умолчанию локализованы в задней поясной коре, медиальной префронтальной коре (вентромедиальная и дорсомедиальная), медиальной височной доле/гиппокампе и угловой извилине.

Узлы в задней поясной коре, гиппокампе и угловой извилине ассоциируются с процессами извлечения материала из эпизодической памяти, а также процессами автобиографической и семантической памяти [29, 39, 111, 112]. Специфические узлы медиальной префронтальной коры имеют отношение к самоотносительным и социальным когнитивным процессам, принятию решений, основанных на значении и регуляции эмоций [7, 40, 86, 100].

В целом сеть по умолчанию представляет собой интегративную систему для различных аспектов процессов мышления, связанных с решением внутренних задач индивида. При депрессии были выявлены специфические нарушения функционирования данной сети [90]. Визуализационные исследования, основанные на использовании метаболизма глюкозы, показали отчетливые изменения работы как всей сети по умолчанию, так и участка специфического снижения метаболизма в области подколенной передней поясной коры [71]. У пациентов с депрессивным эпизодом данный участок сети имеет наиболее отчетливое снижение функционирования по сравнению с другими ее узлами. Степень снижения активности субгенуальной поясной коры положительно коррелирует с длительностью депрессивного эпизода. Наиболее важным является тот факт, что уменьшение активности этого участка поясной коры является уникальным для депрессии.

В нормальных условиях передняя подколенная поясная кора занимается переводом эмоциональной информации от лимбических регионов мозга к префронтальным кортикальным зонам, мобилизуя последние на формирование адаптивного ответа. Когда стимулы от подколенной поясной коры достигают префронтальной области, сигнализируя о том, что ситуация должна быть разрешена немедленно, сеть по умолчанию приводится в состояние «выключения». Это дает возможность активироваться центральной исполнительной сети, что, в свою очередь, приводит к разрешению проблемы.

При депрессии данная последовательность событий нарушается. По-видимому, у таких больных сеть по умолчанию не приводится в состояние «выключения». Кроме того, формируется усиленная взаимосвязь подколенной коры с другими узлами этой сети. В результате эмоциональная информация о печали, тоске и тревоге начинает циркулировать в структурах сети по умолчанию, прежде всего между дорсомедиальной префронтальной и задней поясной корой. Так как сеть по умолчанию является субстратом психических состояний, связанных с саморефлексией, циркуляция негативных эмоциональных стимулов между ее структурами является патофизиологическим механизмом депрессивных руминаций [77, 91].

Выпуклая сеть (saliencenetwork) включает контакты между лимбическими регионами, такими как амигдала, вентральный стриатум/nudeusaccumbens, гипоталамус и связанные с ними подкорковые области (дорсомедиальный таламус, околоводопроводное серое вещество, черная субстанция/вентральная тегментальная зона). В дополнение к этому, она имеет богатые связи с паралимбическими регионами: фронтоинсулярная кора, передняя инсулярная кора, дорсальная передняя поясная кора и верхняя височная доля [22, 31, 72]. Дорсомедиальный таламус играет ключевую роль во взаимодействиях паралимбических и субкортикальных структур.

Выпуклая сеть вовлечена в процессы выявления, интеграции и фильтрования интероцептивной, вегетативной и эмоциональной информации [31]. До недавнего времени считалось, что часть структур, входящих в выпуклую сеть (передняя островковая кора вместе с дорсальной передней поясной корой), являются отдельной мозговой системой, которая имеет первоочередное значение в переработке информации, связанной с болью, сопереживанием боли и чувством отвращения [97]. Дорзальная передняя поясная кора наиболее тесно связана с разрешением конфликтных ситуаций и когнитивным контролем над эмоциями [18]. В то же время последние исследования показали, что передняя островковая и дорсальная передняя поясная кора являются частью функциональных кругов, вовлеченных в регуляцию процессов внимания, интероцепции и настроения [73]. Показана ключевая роль выпуклой сети в выявлении гомеостатически значимых стимулов среди различных внутренних и внешних влияний для управления поведением [8, 31, 73, 101]. Таким образом, выпуклая сеть является главным мотиватором или драйвером адаптивного поведения.

Дисфункция данной нейрональной сети имеет преимущественное значение для тревожных расстройств [79, 55]. В аспекте депрессии следует отметить, что индивиды, склонные к проявлениям негативных эмоций, имеют большую активацию передней островковой коры при принятии решений, даже в тех случаях, когда результат такого решения очевиден [43].

Молекулярные механизмы БДР

Известные молекулярные механизмы, вовлеченные в патогенез БДР, можно условно разделить на несколько категорий, которые в целом представляют собой нарушения работы различных сигнальных сетей: гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, экспрессии ростовых факторов, выработки микро-РНК, продукции провоспалительных цитокинов и высвобождения гастроинтестинальных пептидов [109]. Все перечисленные патогенные факторы модулируют нейроногенез в мозговых сетях, дисфункция которых имеет место при БДР (см. выше), таким способом, что изменения в одном их участке влекут за собой нарушения в функционально связанных регионах [109].

Значительное число клинических и фундаментальных исследований свидетельствуют о том, что БДР связано с нарушением адаптивного ответа на стрессорные стимулы вследствие дисфункции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [54, 110]. Нарушения динамики стрессорных гормонов являются не только постоянным признаком БДР, но могут быть и его предиктором. К ним относятся: нарушение подавления выработки кортизола дексаметазоном, повышение концентрации кортизола в сыворотке и избыточная экскреция кортизола в ответ на психологические стрессоры. Проведение дексаметазонового теста с выявлением подавления экскреции кортизола или кортикотропин-рилизинг-гормона является в настоящее время важным объективным параметром диагностики БДР и ответа на антидепрессивную терапию [23, 24].

Повышенные уровни глюкокортикоидных гормонов нарушают нейроногенез, что вносит свой вклад в развитие БДР [92]. Известно, что сывороточная глюкокортикоид-индуцированная киназа 1 (SGK1) подавляет нейроногенез. Повышение ее активности связывают с апрегуляцией гена глюкокортикоидного рецептора, что подтверждено на животных моделях депрессивного поведения [92]. Кроме того, имеются доказательства, что кортикостероиды модифицируют функцию мозгового нейротрофического фактора (BDNF), играющего роль в обеспечении нейроногенеза [47].

Патогистологическими исследованиями было убедительно показано, что при БДР в различных регионах мозга, имеющих отношение к регуляции настроения (особенно в гиппокампе и префронтальной коре), происходит ряд морфологических изменений, снижающих их адаптивный ответ на различные повреждающие стимулы внешней среды [32]. В итоге это привело к раскрытию роли нейротрофинов, имеющих существенное значение в выживании нейронов и поддержании нормального функционирования нейрональных сетей при БДР.

Семейство нейротрофинов состоит из четырех отдельно секретируемых ростовых факторов: фактора роста нервов (NGF), BDNF, нейротрофина 3 (NT-3) и нейротрофина 4 (NT-4). Они связываются с рецепторами мембраны таргетных нейронов и активируют внутриклеточный каскад реакций, приводящих к трофическим эффектам. Каждый нейротрофин имеет высокое сродство к специфическим рецепторам семейства тирозинкиназы (Trk-рецепторы): NGF связывается с TrkA, BDNF и NT-4 – с TrkB, а NT-3 – с TrkC, а также с низкой аффинностью – с другими Trk-рецепторами [48, 57].

В ходе исследований, проведенных в последнем десятилетии, было доказано, что указанные нейротрофины играют ключевую роль в патогенезе депрессии и суицидального поведения [33, 62]. Установлено, что экспрессия BDNF, а также генов, регулирующих функции BDNF- и TrkB-рецепторов, снижается в посмертных образцах тканей мозга у умерших пациентов с депрессией [21]. У лиц с БДР отмечено снижение сывороточного уровня BDNF, а полиморфизмы гена BDNF признаны возможными предикторами хронификации заболевания [11, 26, 42]. Более того, экспрессия BDNF повышалась как у пациентов с депрессией, так и в экспериментальных моделях при назначении антидепрессантов, электроконвульсивной терапии и повторной транскраниальной магнитной стимуляции [20, 35, 36, 56, 68]. Имеются также сведения о собственной антидепрессивной активности BDNF и NT3, полученные на животных моделях депрессии [9, 19].

Экспрессия TrkB рецепторов BDNF также увеличивается при назначении антидепрессантов и электросудорожной терапии [78]. Однако известно, что антидепрессивные BDNF-зависимые механизмы связаны со структурными вариантами гена TrkB-рецепторов. Нормальная активность BDNF связана с длинной изоформой данного гена, короткая же изоформа оказывает негативное влияние на BDNF-сигналинг [33].

Роль других нейротрофинов в патогенезе БДР менее ясна и требует в настоящее время дальнейшего изучения.

С начала нынешнего тысячелетия внимание исследователей привлекли некодирующие малые РНК (микро-РНК), которые подавляют активность генов, комплементарно спариваясь с участками мРНК и ингибируя их трансляцию, а также непосредственно взаимодействуя с ДНК в процессе РНК-зависимого метилирования [16].

Прикладное значение микро-РНК состоит в следующем [109]:

• нарушение функционирования специфических микро-РНК ассоциируется с рядом заболеваний;
• сывороточные уровни микро-РНК могут быть определены с помощью метода полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией и являться маркерами этих заболеваний;
• найдены специфические ингибиторы микро-РНК, которые в перспективе могут быть исследованы как потенциальные лекарственные молекулы.

Стало известно, что микро-РНК, как и нейротрофины, вовлечены в процессы выживания нейронов, синаптогенеза и нейрональной пластичности, а их участие в патогенезе психических расстройств интенсивно изучается [34]. Изменения нескольких типов микро-РНК обнаружены при БДР: miR-30e, miR-182 и miR-132 [5, 34]. Установлено, что сывороточный уровень miR-132 и miR-182, которые подавляют экспрессию BDNF, повышается у пациентов с БДР [5]. В преклинических исследованиях также показано, что экспрессия miR-212, имеющей отношение к синтезу BDNF, повышается в зубчатой извилине и сыворотке после электросудорожной стимуляции [93]. Дальнейшие исследования микро-РНК должны существенно улучшить понимание механизмов БДР и открыть новые возможности терапии [109].

Доказательства участия иммунной системы в патофизиологии БДР в настоящее время не вызывают сомнений [69, 70]. Как указывалось выше, БДР характеризуется гиперэкскрецией глюкокортикоидов. Несмотря на их противовоспалительный эффект, у пациентов с БДР регистрируют повышенные уровни провоспалительных цитокинов: интерлейкина 1, интерлейкина 6, фактора некроза опухоли альфа и некоторых растворимых рецепторов интерлейкинов [3, 66]. Провоспалительные цитокины участвуют не только в инициальном иммунном ответе и воспалительных реакциях, но также обладают важными метаболическими и эндокринными эффектами, включая метаболизм нейротрансмиттеров, нейроэндокринные функции и нейропластичность [109].

Отмечено, что введение интерлейкина 6 вызывает депрессивное поведение у экспериментальных животных и нейтрализует антидепрессивный эффект флуоксетина [41]. У пациентов, принимающих провоспалительные цитокины с лечебной целью, такие как альфа-интерфероны, развиваются депрессивные эпизоды, клинически неотличимые от эндогенных БДР [96]. Важно отметить, что у пациентов с БДР экспрессия ряда цитокинов, вовлеченных в механизмы клеточной смерти, увеличена в мозговых регионах, связанных с процессами подкрепления [6]. Вовлечение цитокинов в организацию поведения и различные функции нервной системы подтверждается также наличием специфических рецепторов к ним в гиппокампе и гипоталамических ядрах [53]. Провоспалительные цитокины стимулируют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, активируют секрецию гомона роста и ингибируют выработку тиреотропного гормона [63]. Все указанные эффекты имеют место при БДР.

Растет количество доказательств о взаимодействии микробиоты кишечника с функционированием головного мозга (ось мозг – кишечник) [109]. Согласно этой точке зрения, микробиота может влиять на химические изменения в мозге и, соответственно, на поведение. Есть свидетельства того, что микробиота кишечника у животных с симптомами стресса и депрессии отличается от таковой у здоровых животных [30]. Различные сигнальные пептиды, вырабатываемые гастроинтестинальной системой, особенно лептин, грелин и холецистокинин, оказывают прямое влияние на ЦНС, в том числе на нейроногенез, а значит могут вовлекаться в патогенез БДР [37, 89, 98]. В то же время вопрос о роли дисбаланса кишечной микрофлоры в патофизиологии депрессии далек о своего решения. Не исключено, что эти изменения могут быть вторичными относительно нарушенной кинетики желудочно-кишечного тракта у пациентов с БДР.

Генетические предпосылки БДР

Исходно данные о генетическом компоненте БДР были получены с использованием близнецовых и семейных исследований. Согласно одному из последних обзоров, посвященных близнецовым исследованиям, наследуемость рекуррентного БДР составляет 37% [102]. В результате изучения семей было показано, что родственники первой линии пробандов с рекуррентным БДР имеют удвоенный риск заболеть данным расстройством [104].

По современным данным, БДР не является моногенным заболеванием. Его развитие связано с деятельностью нескольких генов во взаимодействии с влияниями внешней среды [105]. Не вдаваясь в подробности методологий генетических исследований [64, 67], краткое резюме генетических предпосылок БДР представлено ниже.

В настоящее время наиболее понятными являются результаты исследований генов, продукты деятельности которых влияют на функционирование мозговых систем регуляции аффективных процессов. Показано, что риск развития БДР ассоциируется с полиморфизмами нескольких генов: гена глюкокортикоидного рецептора NR3C1, гена моноаминооксидазы А типа, гена киназы-3-гликогенсинтетазы (играет ключевую роль в процессах фосфорилирования, регуляции метаболических энзимов и многих факторов транскрипции), гена метаботропного глутаматного рецептора GRM3 [10, 75, 84, 113].

Ряд работ посвящен генетическим вариациям, а также ответам на терапию и резистентности к антидепрессантам. Существенное их число касается функционального инсерционно-делеционного варианта региона промотора белка-переносчика серотонина (5HTTLPR) в гене белка-переносчика серотонина (SLC6A4). В специальном метаанализе показаны две важные ассоциации [74]. Первая касается длинного аллеля 5HTTLPR, усиления активности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и уменьшения количества побочных эффектов данных препаратов [58, 76]. Второй является взаимосвязь между коротким аллелем 5HTTLPR и повышением риска побочных реакций пароксетина при снижении таковых миртазапина [38]. Различные единичные нуклеотидные полиморфизмы гена рецептора серотонина 2А типа ассоциируются с неоднозначными исходами лечения СИОЗС [83, 107].

Единичные нуклеотидные полиморфизмы гена мозгового нейротрофического фактора (BDNF) связывают с ответом на прием СИОЗС и дезипрамина, а полиморфизмы ряда глютаматергических генов (например, GRIK4) имеют отношение к эффективности и переносимости циталопрама [12, 50, 58, 65].

Генетические вариации FKBP5 – гена протеина, регулирующего связывание с глюкокортикоидным рецептором, ассоциированы с ответом на антидепрессанты, тогда как генетические модификации гена калиевого канала (TREK1), медиирующего механизмы действия СИОЗС, – с отсутствием такового [17, 80, 82, 103]. Варианты гена катехоламин-О-метилтрансферазы (КОМТ), нарушающие активность данного фермента, приводят к фармакологической резистентности к различным антидепрессантам [14, 106].

Среди «нетрадиционных» генов-кандидатов предиктором на эффективность антидепрессантов также могут быть вариации генов рецептора кортикотропин-рилизинг-гормона (CRHR1), белка, связывающего кортикотропин-рилизинг-гормон (CRHBP), уронил-2-сульфотрансферазы и интерлейкина 11 [13, 15, 51].

Интегративные нейробиологические подходы к изучению БДР

В последние годы растет необходимость в исследованиях, интегрирующих генетические, молекулярные и визуализационные подходы в изучении БДР [59]. Они призваны идентифицировать взаимосвязи между генетическими предпосылками, молекулярными механизмами, работой нейрональных систем и особенностями клинических проявлений у пациентов с БДР. Это должно стать очередным шагом в понимании патофизиологических механизмов, лежащих в основе БДР, и в перспективе определить предикторы ответа на терапию.

Список литературы находится в редакции.

Архів психіатрії. – 2015. – 1 (80). – С. 76-82.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2015 Рік

Зміст випуску 2-2, 2015

Зміст випуску 10 (74), 2015

Зміст випуску 6 (70), 2015

Зміст випуску 5 (69), 2015

Зміст випуску 4 (68), 2015

Зміст випуску 3 (67), 2015

Зміст випуску 1 (65), 2015

Випуски поточного року

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.