Новое в эпилептологии

Рубрику ведет: Владимир Игоревич Харитонов – заведующий детским отделением Киевской городской клинической психоневрологической больницы № 1 имени академика Павлова, действительный член Европейской академии эпилептологии (EUREPA) и Международной ассоциации детских неврологов (ICNA) Адрес для корреспонденции: vkharytonov69@ukr.net

Уважаемые коллеги, в данном обзоре хочу обратить ваше внимание на статью К. Мего и Дж. Вилмхерст «Фонд Кейла: как сделать кетогенную диету более доступной для детей в Африке», опубликованную в журнале Epilepsia (2015; 56 (4): 514-516). Кетогенная диета – метод лечения эпилепсии, признанный и применяемый во всем мире на протяжении многих лет. В Южной Африке этот метод популярен уже более десяти лет. Обычно к нему прибегают в больницах третьего уровня. К огромному сожалению, в Украине кетогенная диета до сих пор не используется.

Фонд Кейла был сформирован в 2013 г. для того, чтобы открыть доступ к кетогенной диете детям, проживающим в Южной Африке, и, возможно, в окружающих регионах. Данный метод является достоверным, научно обоснованным видом лечения (либо дополнительным компонентом) для детей и взрослых. Фонд Кейла – это общественная и некоммерческая организация, признающая и уважающая решение пациентов выбирать тот вид терапии, который они считают наиболее подходящим. Основные концепции организации – развитие, любовь к людям, вдохновение. Кроме того, фонд имеет медицинскую комиссию, которая оценивает всю проходящую через него медицинскую информацию и делает ее достоянием общественности. В попечительский комитет входят как местные, так и иностранные граждане. Фонд Кейла находится в тесном контакте с организацией «Друзья Метью» (Великобритания) и Фондом Чарли (США). Вероятно, украинским специалистам следует проанализировать опыт применения кетогенной диеты зарубежными коллегами с целью внедрения данного метода в нашей стране.

* * *

Следующая статья, привлекшая мое внимание, А. Нисенкорн «Эпилепсия при синдроме Ретта – уроки, полученные из сетевой базы данных синдрома Ретта», опубликованная в журнале Epilepsia (2015; 56 (4): 569-576).

Синдром Ретта – расстройство нервно-психического развития, связанное с мутацией гена МЕСР2, который расположен на Х-хромосоме. Встречается данное заболевание в основном у девочек. Пациентки с классическим синдромом Ретта абсолютно нормальные при рождении, однако на протяжении первого года жизни у них замедляется увеличение окружности головы, что приводит к микроцефалии. В течение 2-3-го го-да жизни происходит регресс ком-муникационных и познавательных функций. Девочки теряют речь и целенаправленность движений руками, затем появляются стереотипии рук по средней линии. Другие проблемы, среди которых гастроинтестинальные и ортопедические, также часто сопровождают синдром Ретта.

В литературе описаны следующие модификации синдрома Ретта: ранний эпилептический вариант (с тяжелой эпилептической энцефалопатией на протяжении первого года жизни), врожденный вариант (более раннее начало микроцефалии и дополнительная симптоматика с рождения), вариант Заппела с сохранной речью (более мягкая форма с лучшей моторикой и словарем более 10 слов).

Эпилепсия – это основной симптом синдрома Ретта с заболеваемостью 60-90%. Данные цифры, вероятно, несколько завышены, поскольку у пациентов часто наблюдаются неэпилептические пароксизмальные состояния, которые ошибочно трактуются как эпилептические припадки. Эпилепсия чаще наблюдается у пациентов без мутации гена МЕСР2. Ранее Jian et al. и Glaze et al. уже представили некоторые предикторы развития эпилепсии у пациентов с синдромом Ретта, характеризующейся тяжестью основных симптомов, проблемами развития до регрессионной фазы, нарушениями ходь-бы и движения рук, выявлением мутации гена МЕСР2.

Существующая литература по данному заболеванию неоднозначна в отношении корреляции между локализацией различных зон, содержащих мутацию гена МЕСР2, и разными параметрами эпилепсии (частота, тяжесть и возраст начала). Результаты нескольких исследований показали, что С-терминальная делеция и мутация p.R306C обладают противоэпилептическими свойствами, тогда как р.Т158М имеет обратный эффект. Согласно различным сообщениям, мутации p.R255X, p.R294X и большие внутригенные делеции оказывают разнообразное влияние, однако эти сведения противоречивы. В соответствии с данными одного исследования, p.R133C и p.R168X демонстрировали низкую связь с появлением эпилепсии.

Цель исследования А. Нисенкорн состояла в том, чтобы лучше охарактеризовать все дискутабельные вопросы, связанные с синдромом Ретта, с использованием международной базы данных.

Международная база данных синдрома Ретта основывается на сообщениях докторов из 11 стран, отвечавших на 293 клинических вопроса и 16 генетических, сгруппированных в 31 домен. В нее вошли данные 1911 пациентов о клиническом типе синдрома Ретта, генотипе, возрасте начала, тяжести эпилепсии и типе припадков. Тяжесть эпилепсии оценивалась при помощи шкалы Лайкерта, которая определяет частоту припадков и их ответ на лечение. Также учитывались такие параметры, как речь, ходьба, нарушение дыхания и регресс. Данные пациентов, у которых не доставало сведений о начале и течении эпилепсии, были исключены.

Пациенты с определенной мутацией гена МЕСР2 приняли участие в исследовании без учета клинического фенотипа (классический тип или вариант синдрома Ретта). Лица без выявленной или проверенной мутации МЕСР2 были включены в исследование, если клинический фенотип соответствовал классическому синдрому Ретта. Пациенты с мутациями генов CDKL5 и FOXG1, мальчи-ки с диагностированным синдромом Ретта и лица с дупликацией гена МЕСР2 были исключены.

Статистический анализ был проведен на аппарате IBM SPSS, версия 21 (Armonk, NY, U.S.A.). Для определения времени начала эпилепсии использовались кривые Каплана – Мейера. Для оценки различных генотипов и фенотипов эпилепсии применялась мультимодальная модель регрессии.

В целом в исследование были включены 1248 пациентов, у 1135 (90,1%) из них мутация гена подтвердилась. Восемь наиболее частых мутаций (хот-спот), С-терминальные делеции и большие внутригенные делеции бы-ли определены в 860 случаях. Клинический фенотип наблюдался у 1098 пациентов. Эпилепсия была диагностирована у 850 (68,1%) человек и чаще (78,8%) встречалась среди лиц с негативным анализом на мутацию МЕСР2. На другие параметры эпилепсии, такие как возраст начала эпилепсии, тяжесть и тип припадков, мутация данного гена не влияла.

Данные по тяжести эпилепсии были представлены у 736 пациентов: 27 (3,2%) имели редкие припадки, не требующие лечения (0 степень), 469 (55,2%) – хорошо поддающиеся фармакотерапии (1-я степень) и 240 (32,6%) – неконтролируемые (2-я степень). Вид приступов установили у 298 больных: у 138 (46,3%) – генерализованные тонико-клонические, у 81 (26,8%) – парциальные, у 43 (14,4%) – абсансы, у 36 (12,1%) – миоклонические, у 27 (9,1%) – тонические и у 12 (4,02%) – атонические. Два вида припадков имели 26% пациентов, более двух – 3,4%. Возраст начала припадков составил 4,68 ± 3,5 года (от 3 месяцев до 21 года).

Следует отметить, что эпилепсия развивается несколько позднее других симптомов синдрома Ретта, таких как стереотипии (2,43 ± 1,67), регресс речевой функции (2,09 ± 1,1) и снижение функционирования рук (2,28 ± 1,4). Начало эпилепсии наиболее часто имело место в период между 3 и 5 годами жизни. Разница в локализации мутации не влияла на возраст начала эпилепсии в отличие от фенотипа.

Анализ подгрупп пациентов в соответствии с фенотипами показал, что раннее начало эпилепсии характерно для лиц с врожденной формой. Время начала эпилепсии при форме Заппела с сохранной речью незначительно отличалось от классического фенотипа. Раннее начало эпилепсии коррелировало с более тяжелым течением заболевания.

Важно подчеркнуть, что распространенность и тяжесть эпилепсии отличаются при сравнении различных фенотипов. Эпилепсия была диагностирована у 72,5% пациентов с классическим фенотипом, тогда как при варианте Заппела данный показатель составил 52,3%. Лица с вариантом Заппела также имели более низкий риск развития тяжелой формы эпилепсии. Характеристики эпилепсии у лиц с данной формой синдрома Ретта были подобны, как и у пациентов с мутацией R133, что отличает эти формы от других. Среди наиболее частых зон мутации (хот-спот) наименьшая распространенность эпилепсии была связана с С-терминальной делецией – 58,5 vs 68,1% в общей популяции.

Метод логистической регрессии, при котором была использована С-терминальная делеция как референтное значение, показал, что мутации p.R133C (отношение шансов [ОШ] 2,46, доверительный интервал [ДИ] 95% 1,29-4,66; p < 0,01) и p.R255C (ОШ 2,07, ДИ 95% 1,2-3,6; p < 0,01) связаны со значительной вероятностью развития эпилепсии. Пациенты с мутацией p.R255X подвержены высокому риску возникновения тяжелой эпилепсии. Две дополнительные миссенс-мутации также ассоциированы с повышенным риском развития тяжелой эпилепсии.

Подводя итоги, автор указывает на то, что это – первое большое исследование, характеризующее особенности эпилепсии, которая сочетается с синдромом Ретта. Корреляция генотипа/фенотипа при эпилепсии на сегодняшний день остается дискутабельным вопросом, поскольку результаты различных исследований отличаются. Вероятно, это связано с размером выборки и разными методами получения данных (оценка состояния специалистами, заполнение опросников врачами и родителями). Кроме того, активацию модифицирующих ген путей или эпигенетических факторов, таких как различное распространение полиморфизма нейротрофического фактора либо инактивация Х-хромосомы посредством разных популяций, скорее всего, можно объяснить другими дополнительными механизмами.

Следует отметить, что полученные в ходе исследования данные обязательно должны быть использованы в клинической практике. Эпилепсия у пациентов с мутациями p.R255X и p.T158M должна подвергаться агрессивному лечению в отличие от больных с мутацией p.R133C, а также С-терминальной делецией.

Необходимо проведение дальнейших исследований для выявления в модели на животных роли миссенс-мутаций p.R133C и p.306C в развитии эпилепсии, что может пролить свет на механизмы эпилептогенеза в синдроме Ретта.