сховати меню
Розділи: Огляд

Использование инъекционной формы вальпроевой кислоты

В.Ю. Мартынюк, В.И. Харитонов, Украинский медицинский центр реабилитации детей с органическим поражением нервной системы МЗ Украины, г. Киев

Эпилепсия – заболевание, представляющее собой большую медицинскую, социальную и психологическую проблему. Даже доброкачественные формы заболевания, к примеру, детская абсансная эпилепсия, не столь благоприятны для прогноза. В недавних исследованиях показано, что в группе детей с этой формой эпилепсии у 25% пациентов выявлен легкий когнитивный дефицит, 43% имели лингвистические проблемы и 61% – психиатрические (гиперактивность, дефицит внимания, тревожность) [1]. Кроме того, работы C.S. Camfield, P.R. Camfield свидетельствуют о том, что при длительном течении эпилепсии даже у детей без психологических и интеллектуальных нарушений появляются проблемы социального характера [2].
Учитывая сказанное, очевидно, насколько важны раннее успешное лечение заболевания и своевременное купирование развивающегося эпилептогенеза с помощью лекарственных средств [3].
Одним из эффективных медикаментозных препаратов в лечении эпилепсии считаются вальпроевая кислота и ее соли. Согласно данным European expert opi-nion (2007), вальпроевая кислота эффективно влияет на миоклонии, тонико-клонические, парциальные припадки и абсансы, таким образом, покрывая практически весь спектр существующих припадков [4].
Результаты консенсуса подтверждают данные крупного обсервационного мультицентрового проспективного исследования VIPE (Valproate In Phocal Epilepsy) с участием 1 989 пациентов (взрослых и детей старше 6 лет), длительность наблюдения которых составила 6-12 месяцев. В исследовании принял участие 431 медицинский центр из 16 стран, в нем изучали эффективность вальпроата в терапии парциальных (фокальных) эпилепсий. Продемонстрированы высокая эффективность вальпроатов, большая приверженность пациентов к назначенной терапии (89% взрослых и 92% детей продолжали прием препарата до конца наблюдения), что связано не только с достаточной эффективностью, но и с хорошей переносимостью назначенного лекарственного средства.
Вальпроаты имеют еще одну важную особенность – наличие инъекционной формы вальпроевой кислоты (IV VPA), которая дает возможность:
• корректировать некурабельные состояния;
• проводить лечение эпилептического статуса (как конвульсивного, так и не конвульсивного);
• быстро наращивать дозы при инициации терапии и антиэпилептической терапии до, во время и после хирургических операций;
• проводить лечение интубированных пациентов, лиц, находящихся в бессознательном состоянии и не способных глотать, а также больных (особенно детей) с рвотой и/или диареей и мальабсорбцией.
Инъекционную форму вальпроевой кислоты используют в медицинской практике с 80-х гг. прошлого века. Перед выведением ее на фармацевтический рынок исследованы фармакокинетические свойства и биоэквивалентность препарата на здоровых людях и больных эпилепсией. Perucca et al. в рандомизированном перекрестном исследовании сравнил фармакокинетику таблетированной формы и внутривенного вальпроата на 6 здоровых добровольцах [5]. Каждый пациент с интервалами в 10 дней получал одно-кратную дозу таблетированного и внутривенного вальпроата натрия в дозе 800 мг (введение на протяжении 5 минут). При обработке данных выяснилось, что фармакокинетические свойства препарата подобны при обоих путях введения, период полувыведения варьировал между 11 и 15 часами. Показатель распределения лекарственного средства был равен 0,147 ± 0,004 л/кг и не выявил большой разницы между пациентами.
Bryson et al. в своем исследовании показал отсутствие существенной разницы в фармакокинетике при внутривенном введении вальпроата молодым и пожилым здоровым добровольцам [6]. Wangemann et al. продемонстрировал возможность замены пероральной формы на инъекционную, при этом суточная доза для внутривенного введения разбивается на три равные части, принимаемые с интервалом в 8 часов [7].
После оценки фармакокинетических свойств препарата на здоровых добровольцах были проведены исследования по оценке его фармакокинетики у пациентов с эпилепсией и по влиянию сопутствующей терапии другими антиконвульсантами на фармакокинетические свойства вальпроевой кислоты. Так, Loiseau et al. сравнил флуктуации концентрации вальпроата в сыворотке крови при пероральном и внутривенном назначении [8]. Результаты исследований не показали существенных различий в фармако-кинетике обеих форм, однако при оценке внутривенной формы наблюдались небольшие флуктуации концентрации, что, по мнению авторов, связано с изменениями клиренса, возникающего вследствие связывания препарата с белками крови.
Кроме адекватной фармакокинетики, крайне важными аспектами любого используемого препарата являются его эффективность и безопасность. Особенно актуальны предъявляемые требования к лекарственным средствам, купирующим эпилептический статус.
Первоначально эффективность внутривенного вальпроата при эпилептическом статусе была изучена на животных. Martin et al. провоцировал его путем введения 4-аминопиридина в гиппокамп взрослой крысы, что вызывало длительную эпилептиформную активность (более 60 минут) без очевидного моторного компонента [9]. Вальпроат вводили внутривенно до и после возникновения эпилептического статуса. Внутривенное введение 400-600 мг/кг вальпроевой кислоты на протяжении 100 секунд приводило к исчезновению эпилептиформной активности и предотвращало появление новых разрядов в течение четырех часов. При внутривенном введении 100-300 мг/кг лекарственного средства эпилептиформная активность не исчезала, но предупреждала появление статуса при введении препарата до его индукции. В свою очередь внутривенное введение 80 мг/кг фенитоина или карбамазепина не обеспечивало контроля статуса и не могло предотвратить его начало.
Walton et al. определяли эффективность внутривенного введения вальпроевой кислоты на модели генерализованного конвульсивного эпилептического статуса у крыс, вызванного наложением кобальта на кору головного мозга [10]. Результаты исследования показали, что в данной модели при внутривенном введении вальпроевой кислоты купировалось развитие эпилептического статуса. Наиболее эффективной была доза 211,9 мг/кг, что соответствовало сывороточной конценрации 270 мг/мл через 30 минут после введения.
Использование инъекционной формы вальпроевой кислоты (IV VPA) у пациентов с эпилепсией также показало хорошие результаты. J. Larch et al. провел обзор литературы, посвященной эффективности препарата при различных формах эпилептического статуса, в котором изучили 20 исследований (13 ретроспективных и 7 проспективных) с участием 533 пациентов (взрослых и детей). Купирование эпилептических припадков в первые 20 минут после введения вальпроевой кислоты наблюдали у двух третей пациентов [11]. В другом исследовании 68 пациентов с генерализованным конвульсивным эпилептическим статусом рандомизировали на прием IV VPA и внутривенное введение фенитоина. В этом исследовании исчезновения припадков удалось достичь у 66% пациентов, использовавших IV VPA, и у 42% – принимавших фенитоин [12]. Среди пациентов, у которых контроля припадков не наблюдалось при назначении первого антиконвульсанта, при переводе на IV VPA 79% больных достигли их полного контроля, а при назначении фенитоина припадки контролировались лишь в 25% случаев.
Кроме случаев с конвульсивным эпилептическим статусом, при назначении IV VPA удавалось добиться контроля при неконвульсивных видах эпилептического статуса (со сложными парциальными припадками, абсансами), а также при миоклонических припадках [13].
IV VPA показал хорошую эффективность при лечении эпилептического статуса у детей. В исследовании Uberall et al. IV VPA назначали в дозе 20-40 мг/кг в течение 1-5 минут с повторным введением (при необходимости) 5 мг/кг/ч [14]. Препарат останавливал течение клинического и биоэлектрического статуса у 32 (78%) из 41 ребенка, устойчивого к проводимому до этого лечению (внутривенное введение диазепама, затем фенобарбитала и фенитоина). Никаких серьезных побочных реакций на IV VPA у детей не наблюдалось.
Вопросы безопасности и переносимости антиэпилептического препарата во многом определяют его использование в медицинской практике. Проведены исследования и по безопасности вальпроевой кислоты. Devinsky et al. в своем исследовании показали хорошую переносимость и безопасность низких доз IV VPA при медленном введении [15]. Безопасность быстрого введения при достижении терапевтического уровня оценивали у 21 пациента, применяя среднюю дозу – 24,2 мг/кг и скорость введения – 3-6 мг/кг/мин [16]. Во время исследования серьезных побочных эффектов (изменений артериального давления и ЭКГ) не наблюдалось.
Особенно привлекательно использование IV VPA, поскольку препарат не обладает побочными эффектами, свойственными бензодиазепинам, фенобарбиталу и фенитоину. Иногда при его использовании наблюдаются гипотензия, аритмия, но даже при быстром наращивании доз угнетения дыхательной функции у пациентов не происходит. Ниже приведены рекомендуемые дозы препарата, наиболее эффективные в практике.
1. Для быстрого повышения дозы (при купировании эпилептического статуса, серийных судорог):
• внутривенная инъекция (в течение 5 минут) –
15 мг/кг;
• внутривенная инфузия (через 30 минут после внутривенной инъекции) – 1 мг/кг/ч.
2. Средние суточные дозы:
• взрослым – 20 мг/кг;
• подросткам – 25 мг/кг;
• детям – 30 мг/кг.
На основе приведенных данных литературы можно утверждать, что IV VPA – эффективный и хорошо переносимый препарат, предназначенный для контроля различных видов эпилептического статуса у пациентов разных возрастных групп. Препарат включен в протокол лечения эпилептического статуса у детей, утвержденный Министерством здравоохранения Украины от 13.07.2005 г. № 350.

Список литературы находится в редакции.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2008 Рік

Зміст випуску 5 (10), 2008

Зміст випуску 4 (9), 2008

Зміст випуску 3 (8), 2008

Зміст випуску 2 (7), 2008

Зміст випуску 1 (6), 2008

Випуски поточного року

Зміст випуску 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.