Возможности глутаматергической фармакотерапии при деменциях

Сегодня проблема разработки стратегии и выбора инструмента фармакотерапии деменций является одной из наиболее актуальных и, вместе с тем, самых сложных задач современной нейро-фармакологии, неврологии и психиатрии. Особенность патогенеза дементного процесса (независимо от клинической формы заболевания), поражение головного мозга на всех уровнях структурно-функциональной организации и, в результате, ранняя инвалидизация пациентов обусловливают трудности в выборе рациональной фармакотерапии, подборе критериев эффективности проводимого лечения, оценке долгосрочного действия того или иного препарата и т. д.
Во многом упомянутые сложности связаны c клинической полиморфностью деменций и, соответственно, с проблемами адекватной диагностики. По современным представлениям, сенильные деменции подразделяют на нейродегенеративные (преимущественно болезнь Альцгеймера [БА]), сосудистые и смешанные. Особое значение в последнее время придается смешанным формам, роли сосудистых изменений при БА, первично дегенеративных – при сосудистой деменции (СД). На клиническую картину БА могут влиять целый ряд факторов, включая цереброваскулярные расстройства, что в комбинации с собственно «альцгеймеровскими» изменениями приводит к формированию клинической картины, весьма отличной от классической клиники БА. Также изменились представления о сосудистых когнитивных нарушениях, включая СД. Если раньше основное внимание уделяли инсульту как основной причине возникновения СД, то в настоящее время – все большее значение имеют ее безинсультные формы [6]. При этих вариантах СД нередко отмечается незаметное начало с прогредиентным прогрессированием, а выявляемые при нейровизуализации изменения (включая церебральную атрофию) сопоставимы с изменениями в мозге при БА.
Таким образом, в последнее время сходство между этими двумя состояниями представляется более значительным, чем считалось ранее. Существенное внимание уделяется деменции с тельцами Леви (ДТЛ) – прогрессирующему заболеванию нервной системы, проявляющемуся деменцией на фоне синдрома паркинсонизма, психотических и вегетативных нарушений [10], тесно связанному морфологически и клинически с БА и болезнью Паркинсона. Среди причин деменции на долю ДТЛ приходится 5-25% случаев [10, 13, 25]. Учитывая более быструю инвалидизацию пациентов с ДТЛ, чем с БА, данная клиническая форма приобретает особую актуальность.
В качестве патогенетической стратегии фармакотерапии БА (а также в значительной мере СД, ДТЛ и смешанных форм) наиболее разработана стратегия холинергической терапии [1, 2, 4, 24, 27], базирующаяся на доказанной важнейшей роли дегенерации холинергических нейронов и, соответственно, значительного снижения уровня ацетилхолина в коре и подкорковых структурах в патогенезе когнитивного дефицита и формировании синдрома слабоумия [18, 23]. Препараты холинергической терапии – ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ) – с различной степенью успешности применяют для лечения, прежде всего БА, а также как инструмент фармакотерапии при других формах деменций. Вместе с тем в ряде случаев их эффективность оказывается недостаточной для торможения дементного процесса. Кроме того, ИАХЭ
минимально влияют на поведенческие и психоэмоциональные расстройства у пациентов с деменциями, оставаясь препаратами выбора в лечении больных с доминированием в клинической картине когнитивного дефицита.
На новом этапе развития нейрохимии и молекулярной фармакологии исследователи обратили внимание на другой ведущий нейромедиатор в патогенезе деменций – глутамат.
Глутамат – один из основных нейромедиаторов ЦНС, около 40% всех синапсов головного мозга – глутаматергические [11]. Известна важная роль глутамата в реализации механизмов памяти и обучения. Одним из типов глутаматных рецепторов, обеспечивающих упомянутые механизмы, являются NMDA-рецепторы. Последние представляют собой «медленный» подтип глутаматных рецепторов [26].
В физиологических условиях активация NMDA-
рецепторов определяет развитие феномена долгосрочной потенциации, связанного с реализацией функции нейропластичности и формирования «следа» памяти. Нейрохимическим механизмом запуска данного процесса считается активация поступления ионов Са²⁺ в клетку. При различных патологических условиях (ишемия, гипоксия, травма, стресс и т. д.) развивается повышенная активность NMDA-рецепторов, связанная со стабильным избыточным высвобождением глутамата, что приводит к подавлению активности мембранной Na⁺/К⁺-АТФазы и массированному проникновению ионов Са²⁺ в клетку и, соответственно, к значительному повышению его внутриклеточной концентрации. Описанный механизм запускает каскад дегенеративных реакций в нейроне – метаболическую дезинтеграцию, оксидативный стресс и апоптоз, приводящий в итоге к гибели клетки. Данный комплекс патологических реакций получил название «эксайтотоксичность» (англ. excitоtoxicity – токсичность, развивающаяся при возбуждении) [15, 31]. Таким образом, глутамат в ЦНС может действовать не только как нейро-
медиатор, но и как нейротоксин.
При БА значительно снижается число глутаматных рецепторов в гиппокампе – ключевом регионе развития нейродегенеративного дементного процесса [31]. Гиперактивация NMDA-рецепторов повышает интенсивность образования β-амилоида и тау-протеина –
основных нейрохимических маркеров БА [17]. Кроме того, сам β-амилоид способен активировать NMDA-рецепторы, что может формировать порочный круг в системе эксайтотоксичность/нейродегенерация и приводить к дальнейшему прогрессированию патологического процесса. Наконец, гиперактивация глутаматергической системы способствует ослаблению холинергической нейротрансмиссии и усугублению когнитивного дефицита [26].
Таким образом, сегодня неоспорима роль глутаматзависимой эксайтотоксичности в патогенезе БА и процессов нейродегенерации в целом. Поэтому поиск препаратов с направленной антиглутаматергической активностью, прежде всего антагонистов NMDA-
рецепторов, стал одной из наиболее актуальных задач нейрофармакологии и клинической медицины.
Однако наибольшую сложность в разработке такого рода препаратов представляла необходимость сохранения нормального физиологического уровня глутаматергической нейротрансмиссии при одновременном подавлении патологической гиперактивности NMDA-рецепторов. Именно поэтому необратимые высокоаффинные блокаторы NMDA-рецепторов не дошли до стадии развернутых клинических испытаний вследствие выявившихся у них тяжелых побочных эффектов, связанных с тотальным подавлением глутаматергических процессов. Проблема оставалась неразрешимой до введения в клиническую практику препарата мемантин.
Мемантин – препарат группы адамантанов
(1-амино-3,5-диметиладамантан), неконкурентный низкоаффиный антагонист NMDA-рецепторов. Уникальным фармакологическим механизмом действия данного препарата следует считать наличие у него двойного потенциалзависимого эффекта. После блокады NMDA-рецепторов, реализуемой в состоянии покоя, и последующей их физиологической высокомощной активации природным медиатором (глутаматом) мемантин освобождает ионный канал рецептора, делая возможным взаимодействие
медиатора и рецептора. В условиях хронической
патологической активации NMDA-рецепторов импульсами малой мощности, ответственными за развитие эксайтотоксичности, но недостаточными для вытеснения мемантина из связи с рецептором, препарат продолжает блокировать ионный канал, препятствуя возбуждению рецептора [17, 29]. В итоге, мемантин действует как регулятор функции NMDA-рецепторов, обеспечивая сохранность их физиологической функции, при этом «отсекая» патологическую импульсацию. Именно этот механизм действия выделяет мемантин из других глутаматергических средств и определяет перспективы его применения при различных нейродегенеративных процессах, в частности при деменциях.
В эксперименте выявлено нейропротекторное действие мемантина, обеспечивающее защиту холинергических нейронов в базальном ядре Мейнерта, сопровождающееся улучшением когнитивных функций и процесса обучения [32]. Кроме того, введение мемантина устраняло патологические изменения в гиппокампе, вызываемые прямым введением β-амилоида [28], что выражалось в уменьшении степени повреждения и общего числа пикнотических фрагментированных клеток. Эта реакция прямо указывает на ослабление процессов апоптоза. Такие эффекты отмечались при введении низких, сопоставимых с терапевтическими, доз мемантина, при которых проявлялись какие-либо побочные эффекты.
Таким образом, очевидно, что мемантин отвечает двум основным требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам для лечения деменции:
во-первых, улучшает когнитивные функции, а
во-вторых, может замедлять прогрессирование нейродегенеративного процесса.
Экспериментальные данные способствовали интенсивной апробации мемантина в клинической практике при различных формах и стадиях дементного процесса. На первом этапе клиническую эффективность мемантина изучали у пациентов с деменциями различного генеза мягкой (начальной) и умеренной степени выраженности.
При лечении мемантином больных БА и СД в течение 1,5-2 месяцев первые статистически значимые благоприятные эффекты препарата наблюдали уже через 2 недели терапии, к концу исследований эффекты становились более выраженными [3, 19, 21]. Улучшение касалось, прежде всего, когнитивных функций (память, ориентация, скорость нейродинамических процессов), а также расстройств речи, психо-
эмоциональных функций, психопатологической симптоматики (спутанность, страх, тревожность), способности к самообслуживанию. Положительный терапевтический эффект разной степени выраженности достигнут у 75-88% пациентов, что следует признать весьма высоким показателем фармакотерапии деменций.
Мемантин обладает более комплексным клинико-фармакологическим действием из всех препаратов, применявшихся для лечения деменций. Эти данные подтверждены в более поздних многоцентровых двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях у больных БА и СД [5, 20, 30]. Их важнейшей особенностью было включение пациентов с умеренными и тяжелыми клиническими формами, то есть весьма проблемных в терапевтическом плане. Результаты 6-месячного курса лечения свидетельствуют о сохранении на протяжении данного периода когнитивного функционирования пациентов, в том числе с тяжелой деменцией, на уровне, предшествующем началу лечения, а также о поддержании возможностей физического самообслуживания, уменьшении выраженности поведенческих и психотических симптомов.
В другом исследовании подтверждена долгосрочная эффективность мемантина (стабилизация
когнитивных функций) у лиц с мягкой и умеренной деменцией (БА и СД) при лечении длительностью до года [22].
Важно подчеркнуть, что сфера применения мемантина неуклонно расширяется. Доказана эффективность препарата при смешанной деменции [14], ишемическом инсульте с когнитивными нарушениями в остром (1-я неделя – 3-й месяц) [12] и восстановительном (3-12 месяцев) [8] периодах, а также при ДТЛ [10].
Сегодня мемантин рассматривают как препарат патогенетического действия для лечения деменций с максимально широким спектром клинического применения. Этому способствует и доказанная целесо-
образность в ряде случаев применения комбинированной терапии мемантином и препаратами ИАХЭ (донепезил, ривастигмин) с целью повышения клинической эффективности лечения за счет расширения возможностей влияния на патогенез дементного процесса у пациентов с недостаточным ответом на монотерапию [9, 16].
В последние годы препарат прошел успешную апробацию в отечественных клиниках, доказана его высокая эффективность у пациентов с умеренными и тяжелыми формами БА и СД [7, 11].
Важнейшими сторонами клинического применения мемантина являются его хорошая переносимость и безопасность. Побочные эффекты отмечаются весьма редко и проявляются, как правило, при ускоренном титровании дозы в виде психомоторного возбуждения, беспокойства, головокружения, головной боли, утомляемости, инсомнии, тошноты, которые чаще всего корригируются снижением дозовой нагрузки.
Мемантин хорошо сочетается с другими лекарственными средствами, в частности, кардио- и вазо-тропного типа действия [12], широко применяемыми в комплексной терапии СД, в качестве сопутствующей терапии при БА и других формах деменций у пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы. Противопоказание к приему препарата – только повышенная чувствительность к нему.
Дозовый режим при лечении мемантином обеспечивается процедурой титрования и составляет:
• 1-я неделя – 5 мг (0,5 таблетки 1 раз в сутки);
• 2-я неделя – 10 мг (0,5 таблетки 2 раза в сутки);
• 3-я неделя – 15 мг (1 таблетка утром + 0,5 таблетки вечером);
• 4-я неделя – 20 мг (1 таблетка 2 раза в сутки).
Это – рекомендуемая поддерживающая доза.
Важно подчеркнуть, что возраст не влияет на фармакокинетику мемантина, настоящий дозовый режим применим для пациентов всех возрастных групп, только у больных с выраженной почечной недостаточностью рекомендуется снижение суточной дозы до 10 мг.
Итак, мемантин характеризуется следующими клиническими преимуществами:
• при различных формах деменции (БА, СД, смешанная, постинсультная, ДТЛ);
• при всех стадиях развития патологического процесса (от мягкой до тяжелой);
• комплексно воздействует на все основные клинические синдромы (когнитивный, поведенческий, психоэмоциональный);
• долгосрочность клинических эффектов;
• медико-социальная эффективность (улучшение способности к самообслуживанию, уменьшение нагрузки на семью и медицинский персонал);
• хорошая переносимость и безопасность;
• сочетаемость с другими лекарственными средствами в рамках комбинированной терапии.
На фармацевтическом рынке Украины появился новый препарат мемантина – мема производства компании «Актавис», таблетки по 10 мг. Мема оптимально сочетает европейские стандарты качества и максимальную экономическую доступность, что позволяет значительно расширить возможности применения в отечественной клинической практике.
В заключение следует подчеркнуть, что мемантин вместе с ИАХЭ – сегодня единственные патогенетические инструменты лечения деменций. Дальнейшая апробация данных препаратов (в том числе и оптимизация стратегии их сочетанного применения) при различных клинических формах деменций и на разных стадиях патологического процесса позволит наметить новые решения одной из самых актуальных медицинских и медико-социальных проблем
современности.

ЛИТЕРАТУРА
1. Бачинская Н.Ю. Холинергическая терапия при болезни Альцгеймера // Cімейна медицина. – 2004. – № 2. – С. 54-57.
2. Бурчинский С.Г. Холинергическая фармакотерапия болезни Альцгеймера // НейроNews. – 2008. – № 3. – С. 20-23.
3. Гаврилова С.И., Калын Я.Б., Колыхалов И.В. и др. Акатинол мемантин – модулятор глутаматергической системы в лечении деменций альцгеймеровского типа // Социология. Клиника. Психиатрия. – 1995. – № 2. – С. 78-89.
4. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. – М.: Пульс, 2003. – 320 с.
5. Гаврилова С.И., Калын Я.Б., Селезнева Н.Д. и др. Глутамат-ергическая терапия болезни Альцгеймера на стадии умеренно тяжелой и тяжелой деменции: результаты 26-недельного исследования эффективности и безопасности препарата акатинол мемантин // Журнал неврологии и психиатрии. – 2005. – Т. 105,
№ 2. – С. 72-76.
6. Дамулин И.В. Смешанная деменция // Когнітивні порушення при старінні: Матеріали науково-практичної конференції (30-31 січня 2007 р.). – К., 2007. – С. 24.

Полный список литературы, включающий 32 пункта, находится в редакции.