Эффективность пароксетина в терапии тревожных расстройств

Тревожные расстройства являются распрострнаненной формой психической патологии. Они возникают не только как самостоятельное психическое нарушение, но часто сочетаются с депрессией и различными соматическими заболеваниями. Подобные коморбидные состояния обычно хуже поддаются лечению и характеризуются менее благоприятным прогнозом. Значительную роль в патогенезе тревожных расстройств играют нарушения функций серотонинергической системы. Антидепрессанты класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) эффективны как в терапии депрессии, так и тревожных состояний. Эффективность пароксетина, представителя СИОЗС, подтверждена при лечении большинства тревожных расстройств. В данной публикации представлен анализ результатов клинических исследований пароксетина в терапии различных тревожных расстройств. Авторы приходят к заключению, что пароксетин относится к мощным селективным серотонинергическим антидепрессантам, который высоко эффективен, хорошо переносится пациентами и относительно безопасен в терапии широкого спектра тревожных состояний.

Тревожные расстройства (за исключением патологической тревоги с зависимостью от алкоголя и наркотических средств) относятся к наиболее распространенным формам психической патологии [1]. По данным эпидемиологических исследований, на протяжении жизни тревожные состояния развиваются примерно у одной четвертой части популяции [1]. Симптомы патологической тревоги выявляют у 30-40% больных, обращающихся к врачам общемедицинской практики [2]. Тревожные расстройства часто сочетаются с депрессией и различными (преимущественно психосоматическими) заболеваниями, такими как язва двенадцатиперстной кишки, артериальная гипертензия, ревматоидный артрит [3, 4]. При отсутствии адекватного лечения тревожные расстройства могут осложняться злоупотреблением алкоголя, которое, в свою очередь, приобретает хроническое течение с формированием стойкой зависимости от алкоголя. В таких случаях эффективность терапии первичной патологической тревоги существенно снижается. Тревожные расстройства также влияют на трудоспособность. В соответствии с оценками Конфедерации индустрии Великобритании суммарные затраты на больничные листы, связанные с любым заболеванием, достигают 10 миллионов фунтов стерлингов, а депрессия и тревога занимают третье место по частоте причин временной нетрудоспособности [5].

В результате исследований, выполненных за последние 10 лет, достоверно установлена ключевая роль дис-функций серотонинергической системы в патогенезе тревожных расстройств [6]. Показано, что антидепрессанты, подавляющие обратный захват серотонина (ингибиторы обратного захвата серотонина, или ИОЗС) пресинаптическими нейронами центральной нервной системы, эффективны в терапии не только депрессии, но и тревожных расстройств. Значительный прогресс в области фармакологических исследований в 80-е годы прошлого века ознаменовался разработкой селективных серотонинергических средств (СИОЗС), использующихся в современной клинической практике. Их главное преимущество перед так называемыми классическими или традиционными трициклическими антидепрессантами («грязными препаратами») заключается в уменьшении побочных эффектов благодаря селективному механизму действия.

Как правило, тревожные расстройства требуют длительной терапии и удовлетворительной комплайентности пациента, так как преждевременное прекращение лечения часто приводит к обострению [6, 8, 9, 10]. Одной из наиболее распространенных причин преждевременного прекращения терапии является развитие нежелательных побочных эффектов. Благоприятный профиль переносимости вследствие высокой степени селективности способствует значительному улучшению комплайентности [11].

Пароксетин используется в практической медицине более 10 лет. Большой опыт клинического применения препарата подтверждает его высокую эффективность и хорошую переносимость при различных тревожных расстройствах.

Паническое расстройство

В соответствии с данными международных публикаций распространенность панического расстройства на протяжении жизни достигает 2-3% [12, 13].
В эпидемиологических исследованиях, выполненных в Венгрии на популяции в возрасте 18-64 лет, установлен показатель распространенности, равный 4,4% [3]. Как правило, расстройство манифестирует в форме спонтанных и внезапных панических атак в возрасте от 20 до 30 лет. У женщин паническое расстройство развивается в 2-3 раза чаще [3, 12].

Эффективность пароксетина при паническом расстройстве, диагностированном по критериям DSM-III-R, доказана на материале примерно 1000 пациентов [14]. В рамках 12-недельного исследования с участием 120 больных Ohrenberg et al. показали достоверное превосходство пароксетина перед плацебо (p < 0,05) в эффективности, оцениваемой по редукции числа панических атак [15]. Эти данные подтверждены результатами двойного слепого исследования на более крупной выборке (n = 278), в котором использовались фиксированные дозы пароксетина (10, 20 и 40 мг). Наиболее выраженное улучшение отмечалось при назначении пароксетина в дозе 40 мг/сут, хотя терапия более низкими дозами также была более эффективной в сравнении с плацебо [16].

По данным 12-недельного контролируемого плацебо сравнительного исследования с участием 367 больных паническим расстройством, пароксетин был сопоставим по эффективности с кломипрамином, мощным, но не селективным серотонинергическим препаратом. Пароксетин опережал кломипрамин по времени реализации терапевтического эффекта: на 9-й неделе лечения доля больных с полной редукцией панических атак была достоверно больше в группе пароксетина (51%), чем в группах кломипрамина (37%) и плацебо (32%) [17, 18]. Различия в эффективности двух антидепрессантов нивелировались лишь по окончании 12 недель терапии. Оба препарата обеспечивали достоверное улучшение показателей трудоспособности, социального функционирования и семейной жизни. Пароксетин вызывал значительно меньше побочных эффектов, чем кломипрамин (p = 0,002).

В дополнительной 9-месячной фазе этого исследования, в которой участвовало 176 пациентов с паническим расстройством, процент больных с полной редукцией панических атак в группе пароксетина увеличился до 85%, а достоверное преимущество пароксетина перед плацебо по этому показателю сохранялось на протяжении всего периода исследования [19, 20].

Необходимость длительной терапии панического расстройства подтверждена в исследовании Judge и Steiner (1996). Авторы разделили пациентов с выраженным эффектом (респондеров) 12-недельной терапии на две равные группы для продолжения лечения двойным слепым методом в течение 3 месяцев. В одной группе пациенты продолжали терапию пароксетином, которую они получали в первые 12 недель исследования, во второй группе пароксетин заменяли на плацебо. Процент пациентов с обострениями в группе пароксетина составил лишь 5%, в группе плацебо достиг 30% [21].

В рамках трехлетнего проспективного катамнестического исследования с участием 326 пациентов с паническим расстройством также установлена эквивалентная эффективность пароксетина, имипрамина и кломипрамина, но в группе пароксетина регистрировался наименьший уровень побочных эффектов [22].

Рекомендуемая суточная доза пароксетина при паническом расстройстве – 30-40, максимальная – 60 мг/сут [6]. Те же дозы следует использовать для поддерживающей терапии в течение 6-и месяцев после полной редукции симптоматики [5].

Социальная фобия

В большинстве случаев расстройство манифестирует в возрасте 14-18 лет. Приступообразные вспышки тревоги провоцируются социальными ситуациями, в которых пациент оказывается в центре внимания окружающих, например, при публичных выступлениях (экзамены в школе, выход на сцену), приеме пищи в ресторане, письме или разговоре по телефону в присутствии других людей. Приступы тревоги сопровождаются вегетативными нарушениями, характерными для состояний эмоционального напряжения (приливы жара, повышенное потоотделение, тремор рук, учащенное сердцебиение и т. д.). Наиболее легкие проявления расстройства известны под названием «страх сцены» и могут оцениваться как особая ограниченная форма социальной фобии. Социальная фобия приводит к значительному снижению продуктивности, может осложняться вторичным алкоголизмом и зависимостью от психоактивных веществ, а также сочетаться с депрессией. При тяжелых коморбидных расстройствах наблюдается высокая частота суицидальных попыток [5]. По данным венгерских эпидемиологических исследований, распространенность социальной фобии оценивается в 6,4%. У женщин расстройство развивается несколько чаще [3].

Из числа антидепрессантов в терапии социальной фобии используются СИОЗС и обратимые ингибиторы моноаминооксидазы (ОИМАО). Также применяется клоназепам (высокопотенциальный бензодиазепиновый анксиолитик) [10].

Данные, свидетельствующие об эффективности пароксетина (как представителя класса СИОЗС) при социальной фобии, сначала получили в единичных клинических наблюдениях, а в последующем дополнены результатами открытого исследования на материале 15 пациентов [23, 24].

Первое контролируемое исследование на достаточно большой выборке происходило в США. В ходе этого мультицентрового 12-недельного двойного слепого рандомизированного исследования с участием 187 пациентов с генерализованной социальной тревогой было установлено, что пароксетин обеспечивает достоверно более выраженную редукцию симптомов расстройства по показателям шкалы социальной фобии Лейбовица в сравнении с плацебо (p < 0,01) [25]. В сходном исследовании с выборкой из 290 пациентов Baldwin et al. (1999) подтвердили эффективность пароксетина при социальной фобии [26]. Различия между пароксетином и плацебо достигали степени статистической достоверности с 4-й недели лечения. Пароксетин в суточных дозах 20-50 мг хорошо переносился пациентами. Дополнительные доказательства эффективности пароксетина при социальной фобии были получены еще в одном мультицентровом рандомизированном контролируемого плацебо исследовании [27].

Эффективность длительной терапии пароксетином показана в одном специальном исследовании. После завершения открытой фазы лечения респондеров разделили на две равные группы и назначали двойную слепую терапию, в одной группе пароксетином, в другой плацебо. Частота обострений была достоверно выше в группе плацебо [28]. Эти результаты подтверждены и в других исследованиях [29].

Специфические фобии

К этой категории относятся выраженные и стойкие страхи, связанные с определенными стимулами: ситуациями (высота, мосты, тоннели, самолеты, стоматологическая хирургия), природными явлениями (молния, гром), животными (рептилии, насекомые и т. д.). Тревога и стремление избегать подобных стимулов значительно превосходят нормальный уровень опасений и приводят к существенным ограничениям в повседневной активности. В соответствии с результатами международных исследований распространенность специфических фобий варьирует от 7,2 до 11,3%, в Венгрии этот показатель составляет 6,3% [3].

На сегодня известны лишь единичные исследования фармакотерапии специфических фобий. В двойном слепом контролируемом плацебо исследовании с участием 11 пациентов установлено достоверное превосходство пароксетина перед плацебо по эффективности. Выраженное улучшение отмечалось у 3 из 5 пациентов, получавших пароксетин, и лишь у 1 из 6 больных в группе плацебо [30]. Для подтверждения этих данных требуются дополнительные исследования с более крупными выборками.

Генерализованное тревожное расстройство

Распространенность генерализованного тревожного расстройства (ГТР) среди населения Венгрии оценивается в 4,6% [3]. Серотонинергические антидепрессанты занимают важное место в терапии этого расстройства наряду с бензодиазепинами и антагонистами рецепторов серотонина 1a (буспирон). ГТР часто сопровождается зависимостью от алкоголя и психоактивных веществ. В таких случаях не рекомендуется назначать бензодиазепины, препаратами выбора
становятся СИОЗС, которые не вызывают лекарственной зависимости. Единственным недостатком СИОЗС в сравнении с бензодиазепинами является отставленный терапевтический эффект: первые признаки улучшения состояния проявляются через 10-14 дней после начала лечения. Однако СИОЗС имеют и преимущество, так как способны эффективно воздействовать на сопутствующую ГТР депрессию.

Достоверное превосходство пароксетина перед плацебо по показателям эффективности в терапии ГТР показано в исследовании с участием 324 пациентов [31]. В другом исследовании на материале 81 больного с ГТР пароксетин сравнивали с традиционным трициклическим антидепрессантом (имипрамином) и бензодиазепиновым анксиолитиком (2'-хлордезметил диазепамом) [32]. В течение первых 2 недель терапии наиболее выраженное улучшение наблюдалось в группе бензодиазепина, однако, начиная с 4-й недели лечения, в группах обоих антидепрессантов отмечалась достоверно более выраженная редукция тревожной симптоматики по показателям шкалы тревоги Гамильтона (HAM-A). В дальнейшем различия в пользу антидепрессантов сохранялись вплоть до завершения 8-недельного исследования. Интересно отметить, что эффект антидепрессантов была связан преимущественно с редукцией психических симптомов тревоги, а бензодиазепина – соматических симптомов тревоги.

Эффективная суточная доза пароксетина при ГТР составляет 20 мг, при необходимости ее можно повышать до 50-60 мг/сут без существенных изменений показателей безопасности.

Обсессивно-компульсивное расстройство

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) проявляется тревогой, провоцирующей навязчивые мысли и компульсивные действия. Расстройство обычно манифестирует в возрасте 14-24 лет, обнаруживает тенденцию к хроническому течению и существенно затрудняет повседневную активность. Симптомы ОКР могут сопровождаться значительным сокращением времени продуктивной жизни, работы и учебы. ОКР совпадает с паническим расстройством по распространенности (2,5-3%), однако пациенты с ОКР намного реже обращаются за медицинской помощью, так как стесняются симптомов ОКР и стремятся скрывать их от окружающих [33]. Больные с ОКР обращаются к врачу в среднем через 7 лет после манифестации первых симптомов расстройства. Роль серотонина в этиологии ОКР показана в целом ряде исследований. Из числа средств фармакотерапии эффективными считаются только СИОЗС и кломипрамин [33]. Хорошо известно, что для терапии ОКР требуются более высокие дозы препаратов, а эффект лечения проявляется позднее. Редукция симптомов наблюдается через 3-4 недели после начала терапии [33].

В рамках 12-недельного плацебо контролируемого исследования с участием 348 пациентов с ОКР проводилось сравнение пароксетина и кломипрамина. Через 6 недель терапии оба антидепрессанта были достоверно эффективнее плацебо. Пароксетин лучше переносился пациентами и вызывал достоверно меньше побочных эффектов, чем кломипрамин (p < 0,001) [34].

В ходе длительного 12-месячного катамнестического исследования с участием 104 пациентов с ОКР применение пароксетина достоверно снижало частоту обострений в сравнении с плацебо [35].

Рекомендуемые суточные дозы пароксетина при терапии ОКР составляют 40-60 мг; при необходимости дозу можно увеличивать до 80 мг/сут. Рекомендуемая минимальная длительность поддерживающей терапии после наступления ремиссии составляет 1 год [33, 35].

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР)

Неожиданные, крайне тяжелые психотравмирующие ситуации (природные катастрофы, террористические акты, серьезные аварии, акты насилия), в которых пациент выступает в роли участника или свидетеля, могут стать причиной длительно персистирующих тревожных симптомов. К наиболее типичным симптомам ПТСР относятся подобные «вспышкам» живые образные воспоминания о травмирующем событии в мыслях или снах, инсомния, раздражительность, нарушения концентрации, повышенная чувствительность к «сигналам опасности» и депрессивное настроение. Эффективность пароксетина в терапии ПТСР показана в нескольких открытых исследованиях [36-38]. В настоящее время продолжается двойное слепое исследование по изучению свойств данного препарата.

Заключение

Тревожные расстройства относятся к наиболее распространенным формам психической патологии. Они манифестируют в относительно молодом возрасте и обычно обнаруживают тенденцию к хроническому течению при отсутствии адекватной терапии. Тревожные расстройства сопровождаются значительным снижением работоспособности и большими затратами ресурсов здравоохранения (службы неотложной помощи, врачи общемедицинской практики) [4]. Большое значение имеют раннее установление диагноза и назначение терапии. При отсутствии адекватной терапии тревожное расстройство может провоцировать формирование алкогольной зависимости, депрессии и гипертонической болезни. Пароксетин относительно безопасный антидепрессант селективного действия с хорошей переносимостью. Пароксетин не взаимодействует с алкоголем. При лечении тревожных расстройств пароксетин эффективно воздействует не только на тревогу, но и на сопутствующую депрессивную симптоматику. Благоприятный профиль побочных эффектов определяет ценность пароксетина для амбулаторной терапии, так как в соответствии с современными подходами одной из первостепенных задач лечения является восстановление работоспособности пациента.

Литература

l. Robins L.N., Helzer J.E., Weismann M.M., Orvaschel H., Gruenberg E., Burke J., Regier D. Lifetime prevalence of specific psychiatric disorders in three sites // Arch Gen Psychiatry. – 1984. – Vol. 41. – P. 949-958.
2. Fejeregyhazi L. Szorongo es panikbetegek kezelese, gondozasa az altalanos orvosi gyakorlatban // Psychiat Hung. – 1995. – Vol. 10. – P. 602.
3. Szadoczky E. Kedelybetegsegek es szorongasos zavarok prevalenciaja Magyarorszagon / Print-Tech Kiado. – Budapest, 2000.
4. Rouillon F. Depression comorbid with anxiety or medical illness: The role of paroxetine // Int J Psychiat Clin Practice. – 2001. – Vol. 5. – P. 3-10.
5. Stansfield S., Feeney A., Head J., Canner R., North F.M., Marmot M.G. Sickness absence for psychiatric illness: the Whitehall II study // Social Science and Medicine. – 1995. – Vol. 40. – P. 189-197.
6. Ballenger J.C. Selective serotonin re-uptake inhibitors in panic disorder // Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors / 2nd edition; eds.: Feighner J.P, Boyer W. – Wiley, Chichester, 1996. – P. 155-178.
7. Mavissakalian M., Perel J. Clinical experiment in maintenance and discontinuation of imipramine in panic disorder with agoraphobia // Arch Gen Psychiatry. – 1992. – Vol. 49. – P. 318-323.
8. Mavissakalian M., Perel J. Protective effects of imipramine maintenance treatment in panic disorder with agoraphobia // Amer J Psychiatry. – 1992. – Vol. 194. – P. 1053-1057.
9. Nemeth A. A panikbetegseg gyogyszeres kezelese // Panik es fobiak / Szerk.: Banki M.Cs. -Budapest: Cserepfalvi, 1995. – P. 107-129.
10. Nemeth A. A fobiak gyogyszeres kezelese // Panik es fobiak / Szerk.: Banki M.Cs. -Budapest: Cserepfalvi, 1995. – P. 130-140.
11. Rihmer Z., Pestality P. Antidepresszivumok es hangulatstabilizatorok // A pszichiatria magyar kezikonyve / Szerk.: Furedi J., Nemeth A., Tariska P. – Budapest: Medicina, 2001. – P. 541-554.
12. Kessler R.C., et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States // Arch Gen Psychiatry. – 1994. – P. 8-19.
13. Banki M. (szerk.). Panik es fobiak. -Budapest: Cserepfalvi, 1995.
14. Dunner D., Kumar R. Paroxetine: a review of clinical experience // Pharmacopsychiat. – 1998. – Vol. 3. – P. 189-201.
15. Oehrberg P.E., et al. Paroxetine in the treatment of panic disorder: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study // Brit J Psychiatry. – 1995. – Vol. 167. – P. 374-379.
16. Ballenger J.C., Wheadon D.E., Steiner M., Bushnell W., Gergel I.P. Double-blind, fixed-dose, placebo-controlled study of paroxetine in the treatment of panic disorder // Amer J Psychiatry. – 1998. – Vol. 155. – P. 36-42.
17. Judge R.; Dunbar G.C. Paroxetine, clomipramine and placebo in the treatment of panic disorder // Eur Neuropsychopharmacol. – 1995. – Vol. 5. – P. 361.
18. LeCrubier Y., Bakker A., Judge R. and the Collaborative Paroxetine Study Investigators. A comparison of paroxetine, clomipramine and placebo in the treatment of panic disorder // Acta Psychiat Scand. – 1997. – Vol. 95. – P. 145-152.
19. Dunbar G.C., Judge R. Long-term evaluation of paroxetine, clomipramine and placebo in panic disorder // Eur Neuropsychopharmacol. – 1995. – Vol. 5. – P. 361.
20. LeCrubier Y., Judge R. and the Collaborative Paroxetine Study Investigators: Long-term evaluation paroxetine, clomipramine and placebo in panic disorder // Acta Psychiat Scand. – 1997. – Vol. 95. – P. 153-160.
21. Judge R., Steiner M. The long-term efficacy and safety of paroxetine in panic disorder: Abstract. – Melbourne: CINP, 1996.
22. Toni C. et al. A prospective naturalistic study of 326 panicagorafobic patients treated with antidepressants // Pharmacopsychiatry. – 2000. – Vol. 33 (4). – P. 121-131.

Полный список литературы, включающий 37 пунктов, находится в редакции.

Gyogyszereink 2002; 52: 46-49.