Инъекционный рисперидон длительного действия в лечении пациентов с недавним дебютом психоза

Разработанные специально для улучшения соблюдения режима терапии инъекционные
антипсихотические препараты длительного действия традиционно использовали для лечения трудно поддающихся, не поддающихся лечению и серьезно больных пациентов с хронической фазой шизофрении [1]. Однако есть весомые причины для рассмотрения возможности их использования на более ранней стадии болезни. Именно в этот период несоблюдение или частичное соблюдение режима лечения с помощью антипсихотических препаратов является особенно частым [2], что приводит к высоким показателям рецидива [3] и неполной или непродолжительной ремиссии симптомов [4].
Первые несколько лет болезни принято считать критическим периодом, во время которого частое рецидивирование может привести к повышению тяжести заболевания и устойчивому дефекту [5]. Поэтому предотвращение рецидивов и реакция на субоптимальное лечение при достижении продолжительной ремиссии в течение этого периода может оказать благоприятное влияние на долгосрочные последствия болезни. Однако использование инъекционных антипсихотических средств длительного действия как первоочередных препаратов при лечении шизофрении ранней стадии формально не оценивалось. Такая оценка необходима, поскольку у этих пациентов (обычно молодых и часто не испытавших влияния медикаментов) обнаруживается высокая чувствительность к антипсихотическим препаратам, как в отношении восприимчивости, так и побочных эффектов (экстрапирамидные симптомы и увеличение массы тела) [6-8]. Поэтому было проведено предварительное исследование, чтобы оценить, можно ли инъекционный рисперидон длительного действия безопасно и эффективно использовать для первоочередной терапии психотического расстройства на ранней стадии.

Методы исследования
При спонсорской поддержке компании «Янссен-Силаг Европа, Ближний Восток и Африка» в Кейптауне (ЮАР) проведено 24-месячное открытое одноцентровое исследование в период с февраля 2004 г.
по декабрь 2006 г. Проходило оно в рамках Международной конференции по гармонизации после утверждения местным экспертным советом организации.

Субъекты исследования
Были оценены 179 пациентов, из которых 104 признаны непригодными для участия в исследовании. Еще 23 исключили из-за: отказа от участия (n = 9), отдаленного места проживания (n = 10) и недостаточного владения языком общения исследователей (n = 4). Пятьдесят один пациент в возрасте от 15 до 43 лет принял участие в исследовании. Одного впоследствии исключили, поскольку тот перестал соответствовать критериям включения до начала курса лечения. Пациентов допускали к участию в исследовании, если они удовлетворяли критериям структурированного клинического интервью, согласно DSM-IV [10], для шизофрении, шизофреноподобных расстройств или шизоаффективных расстройств в течение не более 12 месяцев и менее 12 недель употребляли различные антипсихотические препараты. Были исключены пациенты, которые соответствовали критериям DSM-IV согласно другому диагнозу (по категории I), включая зависимость или злоупотребление препаратами, которым требовались транквилизаторы или антидепрессанты при включении в исследование, которые имели серьезное или нестабильное заболевание либо проходили курс лечения антипсихотическими препаратами пролонгированного действия. Субъекты, а в случае если это
были несовершеннолетние – их родители, предоставляли письменное согласие перед включением в исследование.

Дизайн и процедура исследования
После 4-7-дневного периода вымывания лекарств (не проводили у тяжелобольных) пациенты принимали ородисперсивный рисперидон в дозе 1-3 мг/день до 28-го дня. На 7-й день выполнена первая инъекция 25 мг рисперидона длительного действия, а впоследствии – каждые 2 недели. Если у пациента с начала лечения не наблюдалось снижения общего балла по шкале оценки позитивных и негативных синдромов (PANSS), по крайней мере, на 20%, доза могла быть увеличена во время предусмотренных графиком визитов на 12,5 мг, с интервалами в 6 недель, до максимальной внутримышечной дозы 50 мг. В случаях обострения болезни в период между предусмотренными визитами ородисперсивный рисперидон мог быть назначен по усмотрению исследователей. Поскольку пациенты с первым эпизодом очень чувствительны к влиянию антипсихотических препаратов, использовалась самая низкая из возможных доза антипсихотического препарата. Таким образом, в случаях острого возбуждения, где это возможно, вместо увеличения дозы рисперидона был предписан лоразепам. Девяти участникам на определенном этапе исследования потребовалась дополнительная доза перорального рисперидона. Доза могла быть уменьшена по усмотрению исследователей. Любого пациента, у которого не наблюдалась реакция на максимальную дозу, предусмотренную курсом лечения, исключали из исследования.
Другими допустимыми сопутствующими психотропными препаратами были антипаркинсонические препараты (орфенадрин или бипериден), пропранолол для случаев акатизии, а также антидепрессанты. Использование других антипсихотиков, стабилизаторов настроения и психостимуляторов не разрешалось.

Оценка
Методы измерения включали PANSS [11]; шкалу общего клинического впечатления для оценки тяжести (CGI-S) и изменений (CGI-C) [12]; шкалу депрессии при шизофрении Калгари [13]; краткую форму оценки качества жизни, связанного со здоровьем, из 12 пунктов (SF-12) [14]; шкалу оценки социального и профессионального функционирования (SOFAS, DSM-IV); шкалу оценки экстрапирамидных симптомов (ESRS) [15] и форму регистрации побочных явлений. Большинство измерений выполняли каждые
2 недели до 8-й недели, а затем на 12, 16, 20, 26, 34, 42, 52, 64, 78 и 90-й неделе – до конца исследования на 24-м месяце. Измерения выполняли опытные исследователи (Л. Коэн, П.П. Оостуизен, Д.Дж.Х. Нихаус), прошедшие экспертное обучение для PANSS и ESRS. Достоверность экспертных оценок для PANSS была между 0,86 и 0,93. Анализы крови на состав сыворотки, функции печени, пролактин и гематологию взяты на 0, 26 и 104-й неделе.

Статистический анализ
Данные проанализированы с использованием описательной статистики, включая 95% доверительные интервалы (ДИ). Знаковый оценочный двухфазный тест Вилкоксона использовали для проверки значения изменений от начала до конца исследования на основании данных последнего выполненного анализа. Эффективность оценивали по ретенции исследования, улучшению симптомов, реакции (улучшение общего показателя по PANSS на 20 и 50%), а также показателям рецидива и ремиссии. Показатели рецидива, определенные в соответствии с предварительно описанными обширными критериями [16], установлены для субъектов, достигших начальной
реакции, определенной на уровне 20% снижения
общих показателей PANSS. Критерии рецидива, как и в других случаях [17], включали любой из нижеследующих, встречающихся после клинического улучшения состояния (уменьшение на > 20% по PANSS):
• 25% или большее увеличение по PANSS (или на 10 пунктов, если начальный показатель ≤ 40);
• показатель CGI-C «хуже» или «намного хуже»;
• умышленное членовредительство;
• появление клинически значимых суицидальных наклонностей или мыслей об убийстве как описанный нежелательный эффект;
• агрессивное поведение с нанесением серьезных повреждений другому лицу или серьезным повреждением предметов.
Ремиссия была определена в соответствии с недавно предложенными симптоматическими критериями [4], состоящими из уменьшения до умеренного уровня или ниже по 8 ключевым позициям PANSS (бред, концептуальная деструкция, поведение, характеризующееся галлюцинациями, состояние притупленного аффекта, социальная отгороженность, недостаток естественности, манерность/кривляние, а также необычное содержание мыслей) в течение, по крайней мере, 6 месяцев. Изменение по ESRS для каждого пациента проверяли от начала лечения инъекционным рисперидоном длительного действия до максимального показателя в любой момент времени. В дальнейшем были проанализировны показатели дискинезии в соответствии с примененными критериями Шулера и Кейна [18], адаптированными для ESRS [7].

Результаты исследования
Выборка составила 32 мужчин и 18 женщин в возрасте 25,3 ± 7,3 года с шизофреноподобным расстройством (n = 23) или шизофренией (n = 27) и средней продолжительностью болезни 129-199 дней. Большинство исследованных (n = 39) были смешанной расы и ранее не принимали антипсихотических препаратов (n = 27). Семьдесят два процента пациентов (n = 36) прошли полный курс терапии. Причинами для прекращения участия были: отзыв согласия (n = 5), недостаточный клинический ответ (n = 3), переезд пациента (n = 3), утрата дальнейшего контакта с пациентом (n = 2) и рецидив (n = 1). Тридцать восемь больных были госпитализированы в
начале исследования. После этого нескольким пациентам также потребовалась госпитализация. Четверо были госпитализированы между 3-м и 6-м месяцами; один – между 9-м и 12-м месяцами и один – между 21-м и 24-м месяцами. Последняя 2-недельная доза инъекционного рисперидона длительного действия составила 25 мг для 54% пациентов, 37,5 мг – для 30% и 50 мг – для 16%.
Наблюдалось устойчивое улучшение от начала
до завершения исследования по общим показателям PANSS, позитивным, негативным и общим шкалам психопатологии, а также по CGI-S и CGI-C, SOFAS
и психическому компоненту SF-12. Физический компонент SF-12 не претерпел значительных изменений, но был в пределах популяционной нормы вначале
исследования (таблица). Клинический ответ, составляющий снижение, по крайней мере, на 20%
по общим показателям PANSS, был получен 46 (92%) пациентами, а снижение не менее чем на 50% –
42 (84%) пациентами. Из них 4 (8%) впоследствии перенесли рецидив во время исследования [17]. На рисунке представлен анализ выживаемости по Каплан-Мейеру без рецидива. Первый из 4 пациентов с рецидивом перенес его через 10 дней после получения клинической реакции, остальные – через 69, 235 и 274 дня. В 3 случаях рецидив был связан с клиническим ухудшением или госпитализацией, а в 1 – с попыткой самоубийства. Тридцать два пациента (64%) достигли ремиссии во время исследования [4].

Безопасность
Средние максимальные изменения по ESRS: общий ESRS – 1,4 (СО 2,60; 95% ДИ 0,61-2,10; n = 50); паркинсонизм – 1,36 (СО 2,60; 95% ДИ 0,62-2,10; n = 50); дистония – 0; дискинезия – 0,18 (СО 0,94; 95% ДИ
-0,09-0,45; n = 50); акатизия – 0,10 (СО 0,54; 95% ДИ
-0,05-0,25; n = 50). У семнадцати пациентов наблюдалось 32 нежелательных явления, связанных с экстрапирамидными симптомами (экстрапирамидное расстройство, n = 8; паркинсонизм, n = 8; акатизия, n = 4; скованность, n = 3; поздняя дискинезия, n = 3; тремор, n = 3; мышечная ригидность, n = 2; дистония,
n = 1). На основании критериев Шулера и Кейна [18] у одного выявлена развивающаяся и устойчивая дискинезия и вероятность поздней дискинезии. Анти-
холинергический препарат предписан 10 пациентам. Впоследствии были использованы другие необходимые сопутствующие препараты: лоразепам (n = 38, 10 из которых он потребовался после начала ввода инъекций) и антидепрессанты (n = 4).
Как было указано ранее, в первоочередной выбор-ке [8] наблюдалось существенное увеличение массы тела у пациентов, особенно в первые 12 месяцев исследования. В конце исследования средний показатель индекса массы тела увеличился на 4,8 кг/м²
(СО 3,8 кг/м²; n = 50) от 20,6 (СО 4,6) в начальной точке (р < 0,001). У двух пациентов наблюдались 3 клинически релевантных глюкозо-ассоциированных явления (увеличение содержания глюкозы крови, n = 2; повышение гликозилированного гемоглобина, n = 1). У 5 пациентов наблюдалось повышение уровня холестерина в крови. У женщин уровни пролактина на 0, 6 и 24-м месяце составили 33,7 ± 41, 113,8 ± 57 и 79,5 ± 45 нг/мл соответственно, у мужчин – 24,2 ± 21, 45,2 ± 22 и 38,4 ± 17 нг/мл соответственно. У 4 из 18 пациентов с возросшими уровнями пролактина наблюдали возможные пролактин-ассоциированные нежелательные явления (аменорея, n = 1; галакторея, n = 1; аменорея и галакторея, n = 1; аменорея и задержка менструации, n = 1). О нежелательных явлениях в области введения инъекции не сообщалось.
Другими наблюдаемыми нежелательными явлениями не меньше чем у 10% пациентов были: головная боль (13 пациентов), седативное состояние (9), грипп (9), агрессия (6), бессонница (5), депрессия (5) и психотическое расстройство (5). Один пациент перенес инсульт в течение последней недели исследования, но завершил окончательный визит.
Небольшие, но статистически значимые средние изменения электрокардиографических параметров в начальной точке по отношению к завершению исследования наблюдались для интервала QT (р = 0,0032), но не для скорригированного интервала QT. В период исследования не было лиц со скорригированным интервалом QT > 500 мс.

Обсуждение
По нашим сведениям, это первое исследование, анализирующее использование инъекционного рисперидона длительного действия как первоочередной терапии психотического расстройства ранней
стадии. Очевидно, что полученные данные следует рассматривать с осторожностью, поскольку это было предварительное открытое несравнительное исследование с относительно небольшой выборкой. Одна-ко можно сделать некоторые предварительные
заключения. У пациентов отмечались значительное снижение симптоматики, улучшение качества жизни, связанного со здоровьем, и улучшение функциональности. Показатели ремиссии во время исследования были высокими, а рецидива – низкими, что соответствует данным для популяций хронических больных, проходивших курс лечения инъекционным рисперидоном длительного действия [19]. В то же время препарат хорошо переносился, хотя наблюдалось значительное увеличение массы тела и гиперпролактинемия.
Все рассмотренные основания для прекращения исследования использовали для оценки эффективности антипсихотических препаратов в клинических испытаниях. Хотя пероральные антипсихотические средства в целом эффективны в снижении симптомов, высокие уровни прекращения по причине неудовлетворительной эффективности или переносимости выдвигают на первый план недостатки этих препаратов [20]. Низкий показатель прекращения лечения в исследовании (28%) предполагает возможность (которая должна быть исследована в будущих контролируемых исследованиях) того, что использование инъекционного антипсихотического препарата длительного действия в случае психического расстройства ранней стадии может улучшить соблюдение режима терапии, увеличивая, таким образом, эффективность лечения во время этого критического периода. Хотя это исследование не проектировалось для сравнения инъекционного рисперидона длительного действия с пероральными антипсихотическими препаратами, для обоснования перспективности полученных данных отметим, что показатели прекращения по всем причинам (полученные в 5 недавних долгосрочных исследованиях с использованием антипсихотических средств перорального назначения для лечения психотического расстройства ранней стадии) составляли 36,5-90% [17-23]. Сравнения различных исследований следует воспринимать с осторожностью, особенно при сравнении открытых исследований с рандомизированными исследованиями. Однако показатели прекращения для вышеуказанных исследований с применением пероральных антипсихотических препаратов соответствуют высоким показателям несоответствия клиническим установкам [24]. Отражают ли полученные данные действительное преимущество инъекционного рисперидона длительного действия в улучшении соблюдения режима лечения и субоптимальной реакции на него и выльется ли это в улучшение общего результата – предстоит определить в будущем. Для ответа на этот вопрос необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования с большими выборками.

¹ University of Stellenbosch, Tygerberg, Cape Town, South Africa. 
² Janssen-Cilag EMEA, Beerse, Belgium. 
³ Bar Ilan University, Ramat Gan, Israel. 

Литература
1. Keith S.J., Pani L., Nick B. et al. Practical application of pharmacotherapy with long-acting risperidone for patients with schizophrenia // Psychiatr Serv. – 2004. – Vol. 55. – P. 997-1005.
2. Coldham E.L., Addington J., Addington D. Medication adhe-rence of individuals with a firstepisode of psychosis // Acta Psychiatr Scand. – 2002. – Vol. 106. – P. 286-290.
3. Robinson D.G., Woerner M.G., Alvir J.M. et al. Predictors of treatment response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder // Am J Psychiatry. – 1999. – Vol. 156. – P. 544-549.
4. Andreasen N.C., Carpenter W.T.Jr., Kane J.M. et al. Remission in schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus // Am J Psychiatry. – 2005. – Vol. 162. – P. 441-449.
5. Birchwood M., Todd P., Jackson С. Early intervention in psychosis. The critical period hypothesis // Br J Psychiatry Suppl. – 1998. –
Vol. 172. – P. 53-59.
6. Sheitman B.B., Lee H., Strauss R. et al. The evaluation and treatment of first-episode psychosis // Schizophr Bull. – 1997. –
Vol. 23. – P. 653-661.
7. Chatterjee A.,Chakos M., Koreen A. et al. Prevalence and clinical correlates of extrapyramidal signs and spontaneous dyskinesia in never-medicated schizophrenic patients // Am J Psychiatry. – 1995. – Vol. 152. – P. 1724-1729.
8. Strassnig M., Miewald J., Keshavan M. et al. Weight gain in newly diagnosed first-episode psychosis patients and healthy comparisons: one-year analysis // Schizophr Res. – 2007. – Vol. 93. –
P. 90-98.
9. International Conference on Harmonization. ICH Harmonised Tri-partite Guidelines for good clinical practice // Stat Med. – 1999. – Vol. 18. – P. 1905-1942.
10. First M.B., Spitzer R.L., Gibbon M. et al. Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders, Patient Edition (SCID-P). – NY: New York State Psychiatric Institute, Biometrics Research; 1994.
11. Kay S.R., Fiszbein A., Opler L.A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia // Schizophr Bull. – 1987. – Vol. 13. – P. 261-276.
12. Guy W. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Revised Edition. – Rockville: National Institute of Mental Health, 1976.
13. Addington D., Addington J., Maticka-Tyndale E. Assessing depression in schizophrenia: the Calgary Depression Scale // Br J Psychiatry Suppl. – 1993. – Vol. 22. – P. 39-44.
14. Ware J.Jr., Kosinski M., Keller S.D. A 12-Item Short-Form Health Survey: construction of scales and preliminary tests of reliabi-lity and validity // Med Care. – 1996. – Vol. 34. – P. 220-233.
15. Chouinard G., Ross-Chouinard A., Annable L. et al. Extrapyramidal symptom rating scale // Can J Neurol Sci. – 1980. – Vol. 7. – P. 233.
16. Csernansky J.G., Mahmoud R., Brenner R. A comparison ofrisperidone and haloperidol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia // N Engl J Med. – 2002. – Vol. 346. – P. 16-22.

Полный список литературы, включающий 24 пункта, находится в редакции.

Journal of Clinical Psychopharmacology 2008; 28 (2): 210-213.