сховати меню

Палиперидон с длительным высвобождением: эффективность, безопасность и профиль переносимости нового атипичного антипсихотического препарата

R.T. Owen

Рисперидон, представленный в 1993 г., был одним из первых атипичных антипсихотических средств и в настоящее время является наиболее широко назначаемым лекарственным препаратом своего класса во всем мире [1]. Он эффективен в отношении позитивной и негативной симптоматики шизофрении и, обладая узким, но эффективным
диапазоном доз, вызывает минимальные экстрапирамидные симптомы (эпс). Рисперидон может также увеличивать уровень пролактина и требует трехразовой суточной титрации для предупреждения ортостатической гипотензии и достижения терапевтически активной дозы [2]. Кроме того, минимальные колебания концентрации препарата при использовании таблетированной формы с немедленным высвобождением могут приводить к уровням связывания
D2-рецепторов, превышающим рекомендованный диапазон, и таким образом вызывать эпс.
При попытке минимизировать некоторые из этих недостатков была разработана форма близкого с рисперидоном антипсихотического перорального препарата палиперидон с длительным высвобождением (invega™; Janssen, L.P., Titusville, NJ, USA) для лечения шизофрении (рисунок). Обзор суммирует данные о фармакокинетике, эффективности, безопасности и профиле переносимости этого препарата.

Фармакокинетика и фармакодинамика
Для лекарственной формы палиперидона была выбрана осмотическая система контролируемого высвобождения с пероральной доставкой Oros® (Alza Corporation, Mountain View, CA, USA). Она использует передовую, продольно сжатую, многослойную форму, включающую активное трехслойное ядро, состоящее из двух разных слоев лекарственного средства и осмотического выталкивающего слоя. При растворении оболочки препарата вода поглощается через незащищенную полупроницаемую мембрану таблетки, выпуская с заранее определенной скоростью активное вещество через два просверленных лазером отверстия. После того как большая часть лекарства выпущена из первого отдела, начинается высвобождение из второго с иной скоростью [3, 4]. Прием пищи может изменить время доставки препарата, поэтому пациенты должны всегда принимать палиперидон в одно и то же время суток (утром) и в одинаковом соотношении с приемом пищи, то есть после еды или натощак [4]. Проводилось два небольших открытых исследования с участием семи здоровых добровольцев, трое из которых получали 1 мг палиперидона с немедленным высвобождением (IR), а четверо – 6 мг палиперидона с длительным высвобождением (ER) [5]. Связывание с рецепторами D2 в стриарной зоне и 5-НТ2A в лобной коре головного мозга определялось позитронной эмиссионной томографией, при этом последний показатель оценивался только для формы с немедленным высвобождением. Важные фармакокинетические параметры для палиперидона IR и ER суммированы в таблице 1.
Ключевые различия между формами немедленного и длительного высвобождения заключались в средних параметрах максимальной плазменной концентрации (Сmax) и времени достижения пиковой плазменной концентрации (Тmax): 6,02 по сравнению с
11,3 нг/мл и 4,2 по сравнению с 24,1 часа соответственно. При Сmax для палиперидона IR среднее связывание с рецепторами D2 в стриарной зоне достигало 48%, тогда как этот показатель равнялся 64% для формы с ER, уменьшаясь до 53% через 46 часов после приема дозы. Оптимальная антипсихотическая активность без эпс требует связывания приблизительно с 65-80% D2-рецепторов. На основании значений Kd app (плазменные концентрации, при которых связано 50% рецепторов-мишеней) было определено, что для связывания 70-80% рецепторов необходима концентрация 15-25 нг/мл палиперидона IR и только
10-17 нг/мл – для формы ER. На основании собранных измерений было обнаружено, что палиперидон IR приводил к более чем шестикратному колебанию уровня связывания D2 по сравнению с палиперидоном ER.
Был охарактеризован энантиомерный профиль в перекрестном исследовании одной дозы с пятью периодами у 20 добровольцев. Палиперидон является смесью двух аналогичных энантиомеров с различным объемом распределения ([+] палиперидон ER 70,6 л по сравнению с 192 л [-] палиперидон ER); клиренсом взаимопревращения ([+] палиперидон ER 78,8 л/ч по сравнению с [-] палиперидон ER
282 л/ч) и клиренсом выведения ([+] палиперидон ER 1,41 л/ч по сравнению с [-] палиперидон ER
8,15 л/ч). Клиренс взаимопревращения между обоими энантиомерами составлял 7,9 л/ч и не зависел от направления превращения. Биодоступность формы ER составляла 28% по сравнению с 121% для формы IR [7].
В исследовании пяти здоровых мужчин, получающих 1 мг орального 14С-палиперидона IR [8], было обнаружено, что среднее значение Сmax составляет 8,85 нг/мл, среднее значение Тmax – 1,5 часа, средний период полувыведения – 24,8 часа; эти значения не слишком отличались среди лиц с высокой и низкой активностью CYP 2D6. Палиперидон метаболизируется печенью незначительно, большая часть исходного лекарственного средства (59,4%) выявляется с мочой в неизмененном виде. Были идентифицированы четыре других метаболита: кислотный метаболит (R093725), глюкуронид (R084852), моногидрокси-
палиперидон и кетоновый метаболит (R125239).
Тиссен и соавт. изучали влияние печеночной недостаточности на метаболизм разовой дозы (1 мг палиперидона IR) в исследовании параллельных групп, состоящих из 10 добровольцев с нормальной печеночной функцией и 10 – с умеренным ее нарушением [9]. Функция печени не оказывала влияния на показатель Тmax и предельный период полувыведения (приблизительно один час и одни сутки соответственно).
Поскольку свободная фракция лекарственного средства была сопоставима между группами, сделан вывод, что нет необходимости в регулировании дозы
у больных с печеночной недостаточностью слабой или умеренной степени. Влияние тяжелого ухудшения функции печени неизвестно.
Возникала необходимость снижения дозы палиперидона ER у больных с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью. Выведение палиперидона уменьшалось со снижением клиренса креатинина; при слабом, умеренном и тяжелом ухудшении функции почек общий клиренс уменьшался на 32, 64 и 71% соответственно [4]. Хотя у пациентов пожилого возраста не рекомендуется регулировать дозу только на основании возраста, эта необходимость может возникнуть из-за возрастного снижения клиренса креатинина [4].

Взаимодействия лекарственных средств
У 30 здоровых добровольцев проводилось исследование взаимодействия палиперидона ER в дозировке 6 мг и триметоприма в дозе 200 мг два раза в день в течение пяти дней для оценки эффекта препаратов, взаимодействующих посредством механизма ренальной секреции, на скорость выведения палиперидона [10]. Триметоприм является ингибитором канальцевой секреции органических катионов; в группе триметоприма/палиперидона клиренс креатинина уменьшился на 14%. Доверительный интервал 90% для Сmax, зоны под фармакологической кривой (AUC) и почечного клиренса находился в пределах 80-125% обычных значений для палиперидона, без указания на какое-либо значимое взаимодействие между этими двумя лекарственными средствами. Белковое связывание рацемического палиперидона в плазме составляло 74% [4], что делало маловероятным реакции вытеснения препарата из связи с белками.

Клинические исследования
Программа клинических исследований палиперидона включала три крупных базовых шестинедельных двойных слепых плацебо и активно контролируемых исследования с параллельными группами у пациентов с острой шизофренией. Палиперидон ER применялся в диапазоне дозировок от 3 до 15 мг/день. Оланзапин в дозировке 10 мг/день использовался как подтверждение внутреннего анализа, но исследования не были отдельно статистически обоснованы для сравнения палиперидона ER с оланзапином. Первичной мерой эффективности было изменение суммарного балла по шкале позитивных и негативных симптомов (PANSS [Т]), которое происходило от начального этапа лечения до конечного результата в терапевтической группе. Вторичные результаты эффективности включали клинический ответ (улучшение балла по PANSS (T) ≥ 30% от начального до конечного этапа лечения), оценку по пяти показателям шкалы PANSS, оценку по шкале личной и социальной активности (PSP) [11] и шкале общего клинического впечатления (CGI-S). Исследования безопасности включали спонтанные сообщения о побочных эффектах, оценку по шкале экстрапирамидных симптомов (шкала Симпсон-Ангус [SAS]), по шкале аномальных непроизвольных движений (AIMS) и рейтинговой шкале Барнса для акатизии (BARS), электрокардиограмму, показатели жизненно важных функций, массы тела и клинические лабораторные исследования. В дополнение к трем базовым исследованиям проводились дополнительные по профилактике рецидива, а также у пациентов пожилого возраста с шизофренией и post hoc анализы у молодых и недавно диагностированных пациентов.
Первичные данные конечного результата трех базовых краткосрочных исследований острой шизофрении кратко представлены в таблице 2.
Все дозы палиперидона ER обеспечивали значительное снижение балла по PANSS (T) приблизительно на 18% от начальных значений (около 94), при этом доза
3 мг была в числовом отношении менее эффективной по сравнению с более высокими дозами. В первый день наблюдения (4-й день) возникало самое раннее статистически значимое отличие от плацебо, по данным Дэвидсона и соавт., для всех доз [12]; Кэйна и соавт. – при дозировке 12 мг [13]; Мардера и соавт. – 6 мг [14]. Первоначально исследователи не имели намерения оценивать эффективность оланзапина по сравнению с плацебо, не были представлены какие-либо значения р для этого препарата. Объединенный анализ трех
центральных исследований проводился Мелтцер и
соавт. [15], выборочные результаты кратко представлены в таблице 3.
По данным объединенного анализа, разница в балле по PANSS (Т) между дозами палиперидона ER 3-9 мг относительно низкая, при этом прием палиперидона ER в дозировке 12 и 15 мг обеспечивал небольшое, но одинаковое дополнительное улучшение. Все показатели в соответствии со шкалой PANSS в исследовании Мардера значительно отличались от плацебо, указывая на то, что палиперидон имеет широкий спектр антипсихотической активности, которая охватывает области, затрагиваемые шизофренией. В отношении терапевтического ответа, который является более значимым показателем для клиницистов, приблизительно 40-57% пациентов удовлетворяли необходимым критериям по всему диапазону доз палиперидона ER, в то время как для плацебо этот показатель составил 27%. Исследование подтвердило, что в группе палиперидона в конечной точке был более низкий процент пациентов с
тяжелыми/чрезвычайно тяжелыми или явно неблагоприятными показателями по шкале CGI по сравнению с плацебо (р < 0,001). Балл по PANSS (Т) улучшался с
4-го дня и далее на фоне приема всех доз, показатели CGI-S – с 8-го дня, по результатам post hoc анализа Крамера и др. [16]. Средние баллы по шкале PSP улучшались в конечной точке на 7,8-12,2 балла в принимавших палиперидон ER группах по сравнению с плацебо. Начальный балл составлял 46,0-48,4 (балл 31-50 указывает на «трудности, значительно мешающие активности, неспособность выполнять определенные задачи») [16]. Если этот балл увеличивается до 51-60, это значит, что существуют «трудности, значительно мешающие активности, необходима помощь при выполнении». Было обнаружено, что улучшение балла по PANSS (T) на 20% ассоциировалось с улучшением по шкале PSP на 9,14 пункта[17].
Данные post hoc анализа этих трех исследований показали, что 33% эффекта палиперидона на негативную симптоматику может достигаться путем прямого воздействия, 51% – через влияние на позитивную симптоматику и 18% – на депрессивные симптомы. Значимыми показателями изменения негативных симптомов были длительность воздействия палиперидона ER (р < 0,001) и изменение балла по шкале PSP (р < 0,001) [18].
Исследование у пациентов пожилого возраста
Проведено шестинедельное рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо исследование для оценки безопасности и переносимости палиперидона (в подобранной дозировке 3-15 мг/день) у 114 пациентов пожилого возраста с шизофренией (средний возраст – 69,7 лет). Отмечалось значительное снижение среднего балла по PANSS (Т) в ходе исследования (14,6 по сравнению с 9,9 в группе плацебо) в дополнение к значительному снижению по шкале PANSS в отношении позитивных, негативных симптомов, тревожности и депрессии в исследовании Мардера. Средняя модальная доза составляла 8,3 мг/день. Аспекты безопасности и переносимости приведены ниже.

Исследования у пациентов молодого возраста
Проанализированы данные трех базовых исследований для оценки эффекта палиперидона ER у пациентов молодого возраста с шизофренией в возрасте
18-25 лет. Палиперидон ER в дозе 6 мг (-15,8), 9 мг (-20,4), 12 мг (-17,3) и 15 мг (-23,2) продемонстрировал значительное снижение балла по PANSS (T) по сравнению с плацебо (-4,0), тогда как 9 мг (+10,8), 12 мг (+8,2) и 15 мг (+15,8) обеспечили значительное снижение балла по шкале PSP по сравнению с плацебо (-1,2) [20].

Исследование по профилактике рецидива
Рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо исследование с параллельными группами предусматривало оценку эффективности палиперидона ER в подобранной дозировке (3-15 мг/день) для профилактики рецидивов [21].
Исследование включало пять фаз: скрининг (до пяти дней); восьминедельная открытая вступительная фаза (3-15 мг/день до стабилизации, начиная с 9 мг/день); шестинедельная открытая фаза стабилизации; фаза двойного слепого лечения, при котором пациенты получали подобранную дозу палиперидона ER один раз в день; плацебо. Двойная слепая фаза имела вариабельную продолжительность (в среднем – 74 дня; диапазон – 3-330 дней) у пациентов, которые оставались в двойной слепой фазе до рецидива, до ухода из исследования по указанным в протоколе причинам или до ее завершения. С помощью метода Каплан-Мейера проанализирована первичная переменная эффективности (период до рецидива). Исследование преждевременно прекращено на основании значимых результатов предварительного анализа. 25% пациентов испытывали предопределенный рецидив на 23-й день при приеме плацебо по сравнению с 68-м днем при приеме палиперидона ER (р < 0,001) в течение двойной слепой фазы. У 38% субъектов во время двойной слепой фазы модальная доза составляла 9 мг. Рецидив возникал у 52% пациентов группы плацебо по сравнению с 22% пациентов группы палиперидона ER в течение всего срока исследования (р < 0,001).

Недавно диагностированные пациенты
Post hoc анализ трех базовых исследований изучал эффект палиперидона ER у 413 пациентов с недавно диагностированной шизофренией (в течение пяти лет до вступления в исследование) [22]. Данные
894 пациентов, которым был поставлен диагноз ранее чем за пять лет до вступления в исследование, оценивались отдельно, со ссылкой на демографию и основные конечные результаты эффективности и переносимости, такие как балл по шкале PANSS и побочные эффекты. Недавно диагностированные пациенты показали более значительное снижение балла по PANSS (T) в сравнении с группой плацебо (средний балл 92,3 на начальном этапе и 77,0 –
конечном, р < 0,001). Результаты исследования в группе пациентов с диагностированной более пяти лет назад шизофренией были также достоверными (средний балл по PANSS (T) составлял 94,3 на
начальном этапе по сравнению с 76,5 в конечном
результате; плацебо 94,1 по сравнению с 90,3, р < 0,001). Не было никакого различия между группами в зависимости от длительности заболевания (р = 0,226). Недавно диагностированные пациенты, получающие палиперидон ER в дозе 3-12 мг, испытывали значительно большее улучшение по сравнению с плацебо также по шкалам CGI-S и PSP. В основном параметры переносимости палиперидона ER по сравнению с плацебо были одинаковыми, но возникло предположение, что сонливость (9% против 2%)
и акатизия (10% против 1%) были более распространены среди пациентов с недавно диагностированным заболеванием, чем в более ранние сроки (седативный эффект – 5% против 4% на фоне плацебо, акатизия – 5% в обеих группах). Среди недавно
диагностированных пациентов средний суммарный балл по шкале SAS был не намного, но статистически выше для общей группы приема палиперидона ER (3-12 мг), чем для плацебо (р < 0,037). Эти изменения отмечались только для групп приема палиперидона ER в дозе 9 мг и 12 мг.

Влияние на сон
Во всех центральных исследованиях эффект палиперидона на сон оценивался визуальной аналоговой шкалой (VAS). В одном из этих исследований среднее изменение качества сна в итоге значительно улучшалось при приеме палиперидона ER в дозе 6 мг (+8,3; р = 0,009) и 12 мг (+6,8; р = 0,016) в сравнении с плацебо (-3,3) [23]. Не было никакого статистически значимого изменения оценки дневной сонливости по шкале VAS в конечном результате для палиперидона ER по сравнению с плацебо. Это также подтверждалось низкой частотой седативного эффекта и сонливости, которые отмечались в объединенном анализе безопасности (табл. 4).
Латрингер и соавт. провели post hoc анализ трех центральных исследований и продемонстрировали, что палиперидон ER в дозе 3-15 мг улучшал оценку качества сна пациентов, не вызывая и не усугубляя дневную сонливость [24]. В полисомнографическом исследовании с рандомизированным двойным слепым контролируемым плацебо дизайном у 42 пациентов с шизофренией и бессонницей оценивалось применение палиперидона (9 мг/день) в течение более двух недель [24]. Препарат имел значительное преимущество
по сравнению с плацебо в отношении времени засыпания, пробуждений, общего времени сна и его эффективности. Не было никаких клинически значимых изменений в качестве быстрого сна.

Безопасность и переносимость
Мелтцер и соавт. представили объединенный анализ данных переносимости из программы применения палиперидона ER [15], существенные результаты исследования кратко представлены в таблице 4.
Исследование завершили 55, 56, 66, 64 и 71% пациентов при приеме 3, 6, 9, 12 и 15 мг палиперидона ER соответственно по сравнению с 39% при приеме плацебо. Побочные эффекты в результате лечения наблюдались у 66% в группе плацебо по сравнению с 66-77% в группе палиперидона ER. Серьезные побочные эффекты возникали у одинаковой доли субъектов группы палиперидона ER (5-6%) и плацебо (6%). У пациентов, принимавших палиперидон ER, летальные исходы не возникали. Выход из исследования вследствие побочных эффектов происходил у 5% субъектов группы плацебо и 2-7% – группы палиперидона ER.
Действие на центральную нервную систему, например сонливость, седативный эффект и головокружение, было низким и явной зависимости от дозы не
наблюдалось. Кроме того, средний суммарный балл по шкалам BARS, AIMS и SAS составлял 0 на начальном этапе и в конечном результате, указывая, что большинство пациентов не испытывали ЭПС. Однако отмечалось их дозозависимое увеличение, особенно при дозе ≥ 9 мг. Интересно, что в исследовании с участием пациентов пожилого возраста [19] сообщалось о нарушениях, связанных с ЭПС (у 11% пациентов группы плацебо и 5% – группы палиперидона ER), в то время как об акатизии сообщалось у 10% недавно диагностированных пациентов, получавших палиперидон ER в дозе 3-12 мг, и у 1% – плацебо [22].
Не было никаких признаков значительных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, о чем свидетельствует низкий процент тахикардии или удлинения корригированного интервала QT (QTc) по результатам центральных клинических исследований. В трех базовых исследованиях только один пациент, получающий 12 мг палиперидона ER, имел изменение, превышающее 60 мс в одной временной точке на 6-й день. Ни у одного пациента не
наблюдался линейно-производный корригированный интервал QT (QTcLD) [25], превышающий 500 мс в какой-либо период в этих трех исследованиях [4].
Сообщалось о слегка повышенной степени тахикардии (16%) у пациентов пожилого возраста [19], но осложнения имели степень тяжести от слабой до умеренной и не требовали прекращения лечения.
Наблюдалась тенденция к увеличению массы тела пропорционально увеличению дозы свыше 6 мг, но незначительно в краткосрочных исследованиях. Клинически значимое увеличение массы тела у пациентов
(≥ 7% начальной), принимавших 3-12 мг палиперидона ER, также был подобен набору веса у пациентов группы плацебо [26] (табл. 5). При более длительном исследовании профилактики рецидива в среднем
наблюдалось увеличение массы тела на 1,8 кг с модальной дозой 9 мг/день в течение периода лечения до 40 недель [21]. У пациентов с более высоким индексом массы тела на начальном этапе было меньше
вероятности в наборе веса, чем сообщалось для других атипичных антипсихотических препаратов. Не
наблюдалось изменение метаболических параметров (уровень глюкозы, инсулина, холестерина и триглицеридов) в конечной точке по сравнению с начальным этапом [26].
Сообщалось о пролактинассоциированных побочных действиях, таких как импотенция, аменорея, галакторея, гинекомастия и аноргазмия у 1-2% пациентов группы плацебо и палиперидона ER в дозе 3, 6, 9 и 12 мг и у 4% группы палиперидона ER в дозе 15 мг [15]. В исследовании профилактики рецидива [21] их частота составляла 4% при приеме палиперидона ER (3-12 мг) по сравнению с 0% при приеме плацебо. Об уровне пролактина сообщалось только в одном исследовании Мардера и соавт. [14], где у мужчин увеличивался средний уровень с 14,5 нг/мл на начальном этапе до 38,1 нг/мл в конечном результате.
У женщин уровень пролактина в плазме увеличивался с 29,2 нг/мл до 108,2 нг/мл, хотя никакие специфические пролактинассоциированные осложнения не упоминались в этом сообщении. Кнегтеринг и соавт. [27] продемонстрировали, что 9-гидроксирисперидон, а не рисперидон, приводит к повышению уровня пролактина, что также было подтверждено Мелкерсоном [28].
В целом, палиперидон ER хорошо переносился, его прием сопровождался низкой частотой прекращения терапии вследствие побочных эффектов и их сопоставимой с плацебо частотой в начале лечения наиболее значимыми клиническими дозами (3-12 мг). Наблюдались признаки зависимого от дозы увеличения частоты ЭПС в дозах ≥ 9 мг, большинство из которых были от слабой до умеренной степени тяжести. Палиперидон представляется метаболически нейтральным и имеет низкий потенциал в отношении увеличения массы тела, но для подтверждения этого требуются долгосрочные исследования.

Заключение
Палиперидон ER с системой оральной доставки Oros® минимизирует некоторые недостатки рисперидона. Во-первых, благодаря ему исчезла необходимость в титрации, и терапевтически эффективная доза может применяться с первого дня. Во-вторых, колебания концентрации в плазме были минимизированы,
уменьшилась вероятность последствий случайно пропущенных доз. В-третьих, сам палиперидон практически не подвергается печеночному метаболизму, что снижает вероятность лекарственного взаимодействия.
Клинически палиперидон ER имеет широкий спектр действия, уменьшая балл по всем показателям PANSS, и, кроме того, его эффективность проявляется на 4-й день. Возможно, в дальнейших исследованиях будет продемонстрирован эффект в еще более ранний срок.
Приблизительно треть действия палиперидона ER на негативные симптомы может быть объяснена непосредственным воздействием лекарственного препарата, а не косвенным эффектом уменьшения позитивных, депрессивных или экстрапирамидных симптомов. Это первый атипичный антипсихотик, который продемонстрировал клинически значимые изменения в личном и социальном функционировании по шкале PSP, и было показано, что эти изменения коррелируют с оценкой по шкалам PANSS и CGI-S. Эффективность палиперидона ER была подтверждена у многих категорий пациентов: молодого, пожилого возраста. Она не зависит от давности заболевания. В исследовании по профилактике рецидива палиперидон ER значительно уменьшал частоту рецидивов и увеличивал продолжительность ремиссии по сравнению с плацебо. Его благоприятное воздействие на сон, которое не сопровождается чрезмерной дневной сонливостью, позволяет снизить одновременное использование снотворных препаратов. В целом, палиперидон хорошо переносился и, хотя наблюдалось дозозависимое увеличение ЭПС при использовании ≥ 9 мг, соответствующие баллы по шкалам SAS, BARS, AIMS не указывали на какие-либо значительные изменения. Уровни пролактина могут увеличиваться, но сообщалось лишь о немногих пролактинассоциированных осложнениях по сравнению с плацебо. Увеличение массы тела, по-видимому, не ассоциируется с приемом палиперидона, о чем свидетельствует клинически незначимое изменение веса и индекса массы тела. Также не выявлено признаков нарушения метаболизма глюкозы, липидов и инсулина, как при приеме некоторых антипсихотиков (например, оланзапина). Кроме того, не отмечалось значительных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как гипотензия, тахикардия или изменения QTc.
С интересом ожидаются дальнейшие исследования по применению системы оральной доставки Oros® и пальмитата эфира в качестве депо-формы.

1Medical Information Department, Prous Science, Barcelona, Spain.

Список литературы находится в редакции.

Drugs of Today 2007, 43 (4): 249-258

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2008 Рік

Зміст випуску 5 (10), 2008

Зміст випуску 4 (9), 2008

  1. Э. Рочестер, Р. Банарси, Д. Угрин

Зміст випуску 3 (8), 2008

Зміст випуску 2 (7), 2008

Зміст випуску 1 (6), 2008

Випуски поточного року

Зміст випуску 1, 2024

  1. І. М. Карабань, І. Б. Пепеніна, Н. В. Карасевич, М. А. Ходаковська, Н. О. Мельник, С.А. Крижановський

  2. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравіцька

  3. Л. М. Єна, О. Г. Гаркавенко,