Значение симптомов тревоги в структуре депрессии

Взаимоотношение тревоги и депрессии было очевидно еще Гиппократу, подчеркивавшему, что больные с длительно существующими страхами подвержены меланхолии. Диагностические разногласия по поводу оценки сочетания этих синдромов оформились в первой половине прошлого века, когда A. Levis (1934), предложивший считать их единым континуумом, назвал симптомы тревоги неотъемлемой частью депрессии [1], а Slater и Roth, наоборот, подчеркнули существенные диагностические различия тревоги и депрессии, несмотря на значительное количество общих симптомов [2].

Одно из современных теоретических направлений смешанные тревожно-
депрессивные состояния рассматривает как устойчивый комплекс субсиндромальных симптомов, не достигающих порога полноценной нозологической диагностики генерализованного тревожного расстройства или депрессии. При этом физиологическое и психологическое состояние стресса будет приводить к декомпенсации с формированием психопатологического состояния, преимущественно тревожного расстройства или депрессии [3, 4]. Эти представления очень близки теории P. Tyrer общего аффективного диатеза, который он назвал «общим невротическим синдромом» [5]. По его представлению, как минимум, у определенной части аффективных больных в клинической картине первично присутствуют симптомы и тревоги, и депрессии, которые:
• могут быть более или менее выражены в различные периоды жизни;
• манифестируют вне зависимости от психогенно значимых событий;
• при возникновении не совпадают с колебаниями преморбидных характерологических особенностей;
• имеют указания на аналогичные состояния в семейном анамнезе.
У таких больных диагностическая оценка состояний в разное время может меняться, однако реакция на различные виды терапии остается одинаковой вне зависимости от диагноза. Tyrer называл смешанное тревожно-депрессивное состояние «котимией» (cothymia) и считал наиболее распространенным, а главное, ведущим для всей группы аффективных расстройств [6, 7]. Эта теория контрастирует с нозологическими представлениями в DSM-IV и МКБ-10, которые феноменологически различают смешанное тревожно-депрессивное расстройство от других расстройств настроения и состояний тревоги [8].
С практической точки зрения интересны представления о том, что смешанное тревожно-депрессивное состояние является частью или этапом рекуррентного депрессивного расстройства, когда резидуальные симптомы тревоги определяют состояние больного между развернутыми клиническими эпизодами [9]. Эта симптоматика является показателем значительного риска последующего обострения, хотя на этом этапе большинство больных перестают регулярно обращаться к врачам и прекращают лечение [10, 11].
Основные теории о сочетании тревоги и депрессии можно классифицировать следующим образом [12-16]:
1. Коморбидность – случайное совпадение двух часто встречающихся, но клинически различных состояний.
2. Взаимодействие – наличие одного расстройства повышает вероятность возникновения другого.
3. Континуум – тревога и депрессия являются разными аспектами одного расстройства, имеющими единую нейробиологическую природу, и в процессе его развития в разные промежутки времени преобладают те или иные симптомы.
4. Единый синдром – сочетанное возникновение двух состояний является проявлением одного сложного синдрома.
5. Связь не этиопатогенетическая – депрессия и тревога являются приспособительными реакциями в ответ на социальные факторы и объединяют их только общие термины, способы клинической оценки и сходные терапевтические реакции на современные медикаментозные средства.

Теории расщепления (splitter)
Существует несколько теорий, разграничивающих депрессию и тревогу как феноменологически самостоятельные расстройства на основе эмпирических, экспериментальных и психометрических данных [17, 18]. Эти теории расщепления используют категориальный подход – разделение диагностического континуума на множество определенных узкоспецифических расстройств. Согласно одной теории симптомы тревоги группируются как проявления психологической и физической активации и возбуждения, а симптомы депрессии – как проявления истощения [19]. Другая теория предлагает считать стержнем как тревоги, так и депрессии негативное аффективное состояние, при котором для депрессии специфична ангедония, а для тревоги – нейрофизиологическое перенапряжение [20].

Теории округления (lumper)
Теории округления (обобщения) используют дименсиональный подход – объединение специфических расстройств в несколько обширных клинических понятий. Эта группа теорий придерживается позиции, что тревога и депрессия явяются частями единого континуума последовательных этапов одной болезни [21, 22]. Концепция единства тревоги и депрессии основывается на следующих наблюдениях:
1. Одни и те же симптомы характерны для этих состояний.
2. Нестабильность клинического диагноза.
3. Нестабильность выставляемых клинических
диагнозов одному и тому же больному.
4. Высокая вероятность развития депрессии у больных, длительное время страдающих состояниями тревоги.
5. Невозможность выделить для каждого из состояний самостоятельные и независимые друг от друга группы критериев (как по направленности, так и по степени выраженности) в диагностических опросниках и клинических шкалах.
6. Положительная терапевтическая реакция на одни и те же лекарственные средства.

Значение факторов наследственности
Результаты генетических исследований могут расцениваться как в пользу концепции расщепления, так и округления. Однако одной из ведущих
современных генетических теорий депрессия и генерализованное тревожное расстройство рассматриваются как состояния, развивающиеся на основе единых генетических предпосылок в результате взаимодействия с индивидуально-специфическими средовыми факторами. Последние, собственно, и ответственны за то, что генетическая предиспозиция, проявляю-щаяся в фенотипически аффективной неустойчивости (дисфоричности), клинически оформляется в состояния тревоги, депрессии или их комбинации [23, 24].

Нейробиологические факторы
Общим для депрессивных и тревожных состояний являются дефицитарные морфологические и функциональные изменения гиппокампа и функциональное перенапряжение по гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Тем не менее, существует достаточно нейрофизиологических различий при депрессии и тревоге. Так, нарушение параметров функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при депрессии возникают еще до наступления клинических проявлений, а при состояниях выраженной тревоги эти параметры длительное время остаются стабильными.
Существенно различаются изменения архитектоники сна при этих состояниях: у депрессивных больных резко сокращается латентный период до наступления первой фазы быстрого движения глаз и увеличивается количество и общее время фаз быстрого движения глаз, что не наблюдается при состояниях тревоги. При тревоге время реакции на стрессовые факторы и последующее восстановление более замедленные, чем при депрессии. Словом, исследователи разделились в оценке того, имеют ли депрессия и тревога общий нейробиологический базис [25].

Коморбидность
Впервые термин «коморбидность» был предложен в общемедицинской практике и означал «любое самостоятельное клиническое состояние, которое
существует или может возникнуть у больного, наблюдаемого по поводу другого заболевания» [26] (например, диабет у больного хронической пневмонией). Удобным клиническим представлением коморбидности является «наличие более чем одного определенного заболевания у данного больного в данный период времени». В психиатрии редко встречается «истинная» коморбидность: для большинства психических болезней неизвестны патофизиологические механизмы и, соответственно, нет возможности установить, насколько болезненные состояния действительно клинически отдельные заболевания. Метаанализ опубликованных работ показал, что около 70% лиц с депрессией имеют текущее или имели в прошлом тревожное расстройство, а у 40% пациентов с тревогой также имеется депрессивное расстройство [27].
В многочисленных работах было показано, что наличие тревожного расстройства является ведущим фактором риска развития депрессии с вероятностью в
10-14 раз выше, чем в общей популяции населения, и следует ожидать частые последующие переключения между депрессией и тревогой [28-30].

Проблемные вопросы диагностики и классификации
В двух ведущих классификационных системах (МКБ-10, DSM-IV) практически одинаково рассматривается целый ряд депрессивных расстройств с учетом выраженности и клинических особенностей, а также определенный спектр тревожных. Тем не менее, их трактовки такой нозологической категории как «Смешанное тревожное и депрессивное расстройство» существенно различаются. Так, в МКБ-10 под шифром F41.2 значится: «Эту рубрику следует использовать в том случае, когда присутствуют одновременно и тревога, и депрессия, но ни одно из этих состояний не является превалирующим, a степень выраженности их симптоматики не позволяет при рассмотрении каждого поставить отдельный диагноз. Если же симптомы и тревоги, и депрессии настолько выражены, что позволяют поставить отдельный диагноз каждого из этих расстройств, следует кодировать оба диагноза, и в этом случае данная рубрика не должна использоваться». То есть присутствие симптомов депрессии и тревоги очевидно, но выраженность их недостаточна для постановки самостоятельного диагноза одного из расстройств. При этом психопатологические проявления должны сочетаться с вегетативной симптоматикой – тремор, сердцебиение, дискомфорт желудочно-кишечного тракта.
В комментариях указывается, что подобное расстройство чаще всего выявляется у пациентов общесоматической практики. Последнее замечание представляется очень существенным, поскольку большинство больных аффективными расстройствами длительное время предъявляют соматовегетативные жалобы, которые едины как для депрессии, так и для тревоги.
Общие соматовегетативные признаки тревоги и депрессии:
• нарушения сна;
• изменение аппетита;
• неспецифические жалобы со стороны сердечно-сосудистой и желудочно-кишечной систем;
• трудности в концентрации внимания;
• раздражительность;
• астения, повышенная истощаемость и чувство усталости.
В противоположность МКБ-10 в американской классификации DSM-IV смешанное состояние тревоги и депрессии включено как синдром в раздел примечаний для состояний, предполагающих дальнейшее исследование. В соответствии с DSM-IV у больного со смешанным тревожно-депрессивным состоянием ключевым проявлением может являться постоянное или периодическое дисфорическое реагирование продолжительностью не менее четырех недель, которое должно сопровождаться как минимум четырьмя симптомами из перечисленных ниже:
• затруднения с памятью или концентрацией внимания;
• нарушения сна;
• чувство усталости или снижение энергичности;
• раздражительность;
• беспокойство;
• плаксивость и слабодушие;
• повышенная бдительность (вигильность);
• предчувствие плохого;
• безнадежность и пессимизм;
• сниженная самооценка.
Степень специфичности клинической картины (принадлежности депрессии или тревоге) зависит от того, на каком уровне она рассматривается – симптомном, синдромальном или нозологическом (рис. 1).
Значительный набор симптомов характерен как для депрессии, так и для тревоги – снижение энергичности, затруднения с памятью или концентрацией внимания, нарушения сна и аппетита, раздражительность. Отрицательная аффективная симптоматика характерна для депрессии и тревоги и не имеет дифференциально-диагностического значения – печаль, сниженное настроение, ощущение одиночества, униженности и отверженности, враждебность, сверхчувствительность к критике, самоуглубленность, беспокойство по поводу внешних обстоятельств. И лишь присутствие положительной аффективности (энергичность, энтузиазм и инициатива, увлеченность и радость) позволяет отличить тревогу от депрессии [30]. Однако только у незначительной части больных с тревожными расстройствами можно выявить подобные «оптимистические» эмоциональные проявления.
В исследовании Hiller et al. в выборке 150 больных депрессией и тревожным расстройством было показано, что частота коморбидности (сочетания) зависит от выбранного классификационно-диагностического подхода [31]. Если исходить из того, что для выявления коморбидности достаточно наличие в клинической картине хотя бы одного симптома, свойственного как депрессии, так и тревоге, то частота сочетанной патологии составит около 60% всех аффективных больных. И, наоборот, если оценка коморбидности предполагает наличие количества симптомов, соответствующего полному самостоятельному диагнозу депрессии и тревожного расстройства, то распространенность коморбидности составит 30%.
В настоящее время широкого применения в клинической практике таких классификаций, как МКБ-10 и DSM-IV общепринятым является представление о нозологическом разделении депрессии и тревоги как расстройств. Тем не менее, в связи с такой значительной сочетанностью симптоматики, а также с учетом того, что практически при всех психических расстройствах присутствуют симптомы тревоги и существует высокий риск развития депрессии в последующем, все большее количество клиницистов
и теоретиков психиатрии начинают высказываться
в пользу дименсиональной (теория округления) диагностики, а не категориальной (теория расщепления) [32, 47, 48]. Однако ни непредвзятое простое клиническое описание состояния, ни совершенные статистические подходы сегодня не дают возможности четко представить природу сочетания депрессии и тревоги или, наоборот, разграничить между собой в динамике. Профессор Ангст, проводивший на протяжении десятилетий скрининг практически всего населения кантона Цюрих на предмет выявления аффективной патологии, продемонстрировал нестабильость диагноза аффективного расстройства – у половины пациентов он по несколько раз менялся на протяжении жизни [46] (рис. 2). Поэтому в настоящее время предпринимаются усилия в рамках подготовки новых версий классификаций МКБ и DSM по уточнению определения и структуры синдрома смешанной тревоги и депрессии.

Тревожно-депрессивные состояния в общей практике
Одной из наиболее знаменательных работ по распространенности психических расстройств стало исследование Всемирной организации здоровья по оценке психологических проблем у пациентов в
общесоматической практике. Исследование проводилось в 15 странах в крупных медицинских центрах и охватило 25 900 пациентов. У 24% лиц, обратившихся к соматическим врачам, выявлены очевидные психологические проблемы – депрессия, тревога, злоупотребление алкоголем, соматоформные расстройства, неврастения. Среди выявленных состояний наиболее часто определялось сочетание депрессии и тревоги [40].
Общепопуляционные эпидемиологические исследования демонстрируют распространенность подпороговых смешанных тревожно-депрессивных состояний на уровне 2-5%, а коморбидных развернутых депрессивных и тревожных расстройств – до 20-25%. Таким образом, лица с эмоциональными нарушениями, возможно, являются наибольшей группой людей в общей популяции, нуждающихся в медицинской помощи, но только единицы из них поступают в поле зрения психиатров, когда становятся очевидными не только клиническая тяжесть психопатологического состояния, но и выраженность и продолжительность нарушений социального и трудового функционирования, большая подверженность стрессовым воздействиям, а также необъяснимость и неизлечимость «соматического» страдания, которое демонстрируют эти больные.
Неизменная проблема охраны психического здоровья состоит в том, что от трети до половины больных с психическими расстройствами не выявляются на ранних этапах болезни в рамках общемедицинской практики [33]. Как уже указывалось при упоминании МКБ-10, диагностические сложности возникают из-за того, что аффективные больные в основном предъявляют соматические жалобы, симптомы тревоги и депрессии часто связаны с факторами реальной жизни, и больные не имеют рассудительной дифференцированной оценки социально-психологических и биологических предпосылок своего страдания [34]. Необходимо отметить, что количество и степень выраженности функциональных соматических симптомов непосредственно зависит от тревожно-депрессивной симптоматики. Подобные больные страдают и воспринимают свое физическое состояние более тяжелым, чем больные с объективными хроническими соматическими заболеваниями [35, 36]. Это до некоторой степени объясняет, почему врачи общесоматической практики не могут диагностировать психические нарушения у более половины больных со смешанным тревожно-депрессивным состоянием. «Пережи-
вающие» пациенты не получают должной профессиональной объективной диагностической оценки на том основании, что они психологически понятно «имеют основания беспокоиться». Даже в случаях, когда психопатологическая симптоматика описывается ими, по этим же соображениям лечение все равно не назначается [37, 38]. Совершенно очевидно, что эти пациенты, постоянно находясь в состоянии нарушенного социального функционирования и не получая должной профессиональной поддержки, являются наиболее частыми пользователями медицинских услуг, но при этом у них отмечается максимальный риск дальнейшего ухудшения состояния и вероятность суицидального поведения [39]. Тут хотелось бы напомнить наблюдение средины 70-х гг. ХХ в.: 85% людей, совершивших суицид по поводу «реально» существовавших психотравмирующих обстоятельств, за 2-4 недели до совершения этого поступка обращались к врачам общей практики с различными соматическими жалобами.

Симптомы тревоги в структуре депрессии
Беспокойство (72%)
Психическая тревога (62%)
Соматическая тревога (42%)
Возбуждение (35%)
Панические приступы (29%)
В целом, у 96% больных депрессивными расстройствами отмечаются один или больше признаков тревоги

Симптомы депрессии в структуре тревожных расстройств
Снижение настроения и чувство печали (77%)
Чувство вины и неполноценности (58%)
Утрата интереса к привычным занятиям (54 %)
Ощущение бесперспективности жизни (51%)
Изменение аппетита, потеря или прибавка в весе (48%)
Например, у 75% пациентов с тревожными расстройствами в пожилом возрасте наблюдаются признаки сопутствующей депрессии

Сочетанная тревожно-депрессивная симптоматика является наиболее частым проявлением психической патологии не только в общемедицинской практике, но, как оказалось, встречаемость подпороговой
смешанной тревожно-депрессивной симптоматики в специализированной амбулаторной психиатрической практике в два раза выше, чем в общей практике [41].
Согласно обзорам последних десятилетий от 21 до 91% больных паническим расстройством, агорафобией, генерализованным тревожным расстройством также соответсвуют диагнозу депрессивного расстройства по критериям DSM-IV, а пациенты с установленным диагнозом депрессивного расстройства в 72% случаев испытывают как соматические, так и психические симптомы тревоги средней выраженности, 30% соответсвуют диагнозу панического расстройства, 25% – диагнозу фобического расстройства [42, 43].
Можно предположить, что, как в первичной практике, так и в специализированной психиатрической, группа больных со смешанным тревожно-депрессивным состоянием (субсиндромальным, где количество и выраженность симптомов депрессии и тревоги не достаточны для выставления самостоятельного диагноза) по величине не уступает количеству пациентов с несколькими самостоятельными коморбидными аффективными расстройствами. Но это не просто математическая вероятность, ведь клинические наблюдения свидетельствуют, что меньшая выраженность симптомов одного из аффективных спектров (тревоги или депрессии) повышает вероятность наличия симптомов другого. И их сочетание не имеет нозо- и син-
дромоспецифической окраски – нет ни депрессивной ангедонии, ни тревожного мучительного напряжения. Поэтому наиболее типичным для таких больных остается предъявление соматовегетативных жалоб, на что и указывается в МКБ-10. Существует вероятность того, что смешанное или коморбидное тревожно-депрессивное расстройство может являться умеренным проявлением тяжелого депрессивного или одного из тревожных состояний либо их продолжительной продромальной или резидуальной фазой [31].

Значение диагностики коморбидных аффективных расстройств
Сосуществование двух и более психических расстройств может иметь значение для выбора способа терапевтического вмешательства, условий его проведения, клинического и социального прогноза. Подобный сочетанный диагноз следует рассматривать с точки зрения:
• клинического проявления (в общесоматической практике и специализированной психиатрической);
• выявления диагноза и объема оказания медицинской помощи;
• нарушения социального функционирования и инвалидности;
• течения и прогноза (клинического и социального).
В одном исследовании было показано, что около половины больных первичной медицинской практики имеют клинические проявления смешанного тревожно-депресивного синдрома (42%), а еще 19% пациентов были оценены как страдающие развернутыми коморбидными депрессивным и тревожным расстройствами [42].
В одном из обзоров указывается, что у трети больных в общей практике наблюдаются различные варианты комбинации тревоги и депрессии [44] (рис. 3). Но самым важным представляется то, что в группе с подпороговой смешанной тревожно-депрессивной симптоматикой, которая, согласно классификации, недостаточна для выставления развернутого диагноза аффективного расстройства, больше половины больных длительное время находились на больничном листе и не могли работать. Спустя год у 55% лиц со смешанной и коморбидной тревожно-депрессивной симптоматикой по-прежнему выявлялись аффективные симптомы и отмечалось снижение трудового функционирования. А в группах пациентов с самостоятельными диагнозами депрессии (10,3%) и тревожного расстройства (12,8%) аналогичные показатели спустя год не превышали 30%.
Смешанное тревожно-депрессивное состояние в сравнении с самостоятельными депрессией или тревогой ассоциируется в значительно большей степени с нарушением повседневного функционирования (работа, быт, сексуальные отношения) [29, 49]. Так, у больных с коморбидным депрессивным и тревожным расстройствами количество дней нетрудоспособности в 2 раза больше, чем у пациентов с депрессией или тревогой (рис. 4). Смешанное тревожно-депрессивное состояние, не достигая диагностического уровня соответствия развернутому диагнозу, часто приводит к значительному нарушению трудового функционирования вплоть до инвалидизации [50, 51]. Можно также поддержать догадку, что именно выраженность симптомов тревоги заставляет больных обращаться за помощью по поводу депрессии [52]. 39% больных с коморбидным тревожно-депрессивным состоянием стремились получить консультацию по поводу своего психического состояния в сравнении с 25% больных тревожным расстройством и 13% – с депрессией.
Долгосрочный прогноз смешанного тревожно-
депрессивного состояния значительно хуже, чем депрессивного расстройства или каждого из тревожных расстройств в отдельности. Так, после
нескольких лет катамнестического наблюдения в ремиссии находилось всего 25% больных со смешанным тревожно-депрессивным состоянием [53].
В случае коморбидного существования депрессивного и тревожного расстройств прогноз значительно ухудшается для каждого из них в показателях продолжительности страдания, частоты обострений, потери трудоспособности, риска суицидального поведения, а также необходимости интенсивного лечения. Таким образом, в отличие от больных с единичным расстройством в виде депрессии или тревоги для пациентов с коморбидными тревожными и депрессивными расстройствами характерны:
• появление симптоматики в более молодом возрасте;
• большая тяжесть клинических проявлений;
• тенденция к хроническому течению с многочисленными обострениями;
• более выраженное нарушение повседневого функционирования;
• более частая инвалидизация;
• более низкое качество жизни;
• труднообъяснимые соматические расстройства;
• более частое обращение в медицинские учреждения;
• больший риск суицидального поведения;
• большая вероятность отсутствия реакции на плацебо;
• чрезмерная чувствительность к побочному действию лекарственных средств;
• более поздняя и недостаточная реакция на фармакотерапию и психотерапию.
Теоретические представления и катамнестические наблюдения указывают на однонаправленную тенденцию: стресс – тревожное расстройство – депрессия. От 20 до 46% пациентов с тревожным расстройством в зрелом возрасте перенесут депрессию и, наоборот, очень редко наблюдается противоложная динамика [54]. При этом в Цюрихском исследовании показано, что вероятность развития смешанного тревожно-депрессивного расстройства составляет приблизительно 25% как у больных самостоятельным депрессивным, так и тревожным расстройством. И только в единичных случаях у лиц с депрессивным расстройством в дальнейшем развивается истинное самостоятельное тревожное расстройство.

Терапия смешанного тревожно-депрессивного расстройства
Залогом эффективности терапии смешанного и/или коморбидных тревожно-депрессивных расстройств является раннее распознавание, точная и аккуратная диагностика, а также признание существования подпороговых клинических форм аффективных состояний. Последнее представляется очень важным, потому что подпороговое или субсиндромальное не означает субклиническое, то есть неполное соответствие развернутому диагнозу аффективного расстройства не означает, что пациент не болеет и не может быть леченым. Выбор препарата должен основываться на:
• сведениях о побочных свойствах препаратов (как быстро возникающих, так и отдаленных);
• предыдущий опыт терапии данного больного (как положительный, так и отрицательный), а также историю лечения аналогичных состояний у его кровных родственников;
• соматические расстройства, сопутствующие назначения;
• имеющийся опыт врача по назначению препарата.
У больных с симптомами тревоги в клиническом состоянии отмечается повышенная чувствительность даже к минимальному побочному действию препаратов, поэтому при выборе терапии особенно важно учитывать предпочтения самого больного.
В обычной клинической практике терапия активного периода направлена на наиболее выраженные симптомы и зачастую не учитывает клинические потребности и долгосрочные цели достижения, поддержания ремиссии и восстановления. Отрицательным примером может служить назначение анксиолитиков-
бензодиазепинов «по необходимости» с целью купирования симптомов тревоги у пациентов с коморбидным тревожно-депрессивным расстройством.
В практике не только врачей общего профиля, но и специалистов-психиатров подобные назначения являются рутинным способом терапии подпороговой аффективной симптоматики. Предпочтительность такой терапии основывается на возможности облегчения состояния больного путем ослабления ощущения напряжения и явлений неспецифического вегетативного возбуждения легко приспосабливаемыми наращиваемыми дозами бензодиазепинов. На самом деле такое декларируемое назначение «по необходимости» монотерапии транквилизаторами во многих случаях становится продолжительным, при этом теряет временный эффект и приводит к усилению симптомов сочетанной депрессии [55].
В отличие от монотерапии практика назначения бензодиазепинов в комбинации с антидепрессантами имеет некоторые положительные моменты. Речь идет о достижении кратковременного «анксиолитического» облегчения состояния больного в период до появления действия антидепрессантов. К сожалению, немногочисленные клинические проспективные исследования, оценивающие данную терапевтическую комбинацию, не подтверждают ее результативности. При этом отмечается высокая вероятность лекарственного взаимодействия, нарушение функций памяти и внимания, двигательные нарушения и высокая вероятность появления симптомов отмены. Показано также, что добавление бензодиазепинов к антидепрессантам не имеет никакого значения для качества и устойчивости достигаемой ремиссии, а тем более для восстановления повседневного функционирования. Несмотря на это, мы ежедневно становимся свидетелями, как в клинической практике бензодиазепины назначают вместе с антидепрессантами или даже вместо них с целью купирования резидуальных тревожных симптомов аффективного расстройства [56]. Именно эта практическая проблема является ключевым моментом данного обзора. Стандартной клинической ситуацией является продолжительное существование остаточных симптомов тревоги после купирования выраженных проявлений депрессии в процессе терапии антидепрессантами [57, 58]. Любой практический врач может отметить, что остающиеся резидуальные симптомы напоминают проявления тревоги, которые наблюдались до начала лечения у больных депрессией и тревожным расстройством. Таким образом, можно предположить, что напоминающие друг друга продромальная и резидуальная тревожная симптоматика являются частями единого аффективного состояния в процессе его лечения.
Наличие этой симптоматики указывает на недостаточную стабильность формирующейся ремиссии и основным фактором риска последующего обострения. Однако уменьшение и исчезновение отдельных симптомов депрессии приводит к тому, что пациент, а часто и его лечащий врач, приходят к решению о преждевременном прекращении назначения антидепрессантов. На самом же деле следует различать признаки положительной терапевтической реакции и критерии достижения стабильной ремиссии, что предполагает аккуратную, регулярную и целенаправленную оценку имеющихся симптомов тревоги. Если стремиться к достижению не только клинической ремиссии, но и к полному восстановлению функционирования, то очевидна необходимость продолжения лечения на протяжении, как минимум, нескольких месяцев после формирования ремиссии до полного купирования минимальных проявлений тревоги, препятствующих возврату на доболезненный уровень.
Таким образом, в настоящее время основным доказанным средством выбора терапии состояний тревоги и депрессии являются антидепрессанты. Существует достаточно данных в доказательной медицине об эффективности и результативности терапии антидепрессантами различных видов тревожных расстройств и различных форм депрессии. Вопрос заключается в том, являются ли сведения об эффективности препарата при самостоятельных
«чистых» аффективных нарушениях, редко встречающихся в клинической практике, основанием для утверждения о его эквивалентной эффективности в
лечении смешанных тревожно-депрессивных состояний? Здравый смысл подсказывает, что не всегда, а практический опыт свидетельствует, что пациенты со смешанной аффективной симптоматикой являются «трудными» для лечения. Тот же опыт, в том числе и опубликованные ретроспективные клинические наблюдения, свидетельствует, что вне зависимости от выбранного антидепрессанта при коморбидной патологии достижение терапевтического ответа и стабильной ремиссии требует более высоких доз и более продолжительного периода терапии [59].
Таким образом, при прочих равных условиях основным выбором препарата для терапии смешанной аффективной патологии становятся критерии переносимости и безопасности, позволяющие увереннее назначать продолжительную терапию в максимально зарегистрированных дозах.
Основной массив данных доказательной медицины о терапии как депрессии, так и тревожных расстройств связан с трициклическими антидепрессантами (ТЦА) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС). Оба класса антидепрессантов являются эффективными в терапии указанных состояний. Главным отличием между ними является общепризнанный факт, что СИОЗС как класс обладают лучшим профилем переносимости и безопасности. На практике это означает, что:
1. Побочные явления ТЦА указываются больными как основная причина преждевременного прекращения терапии.
2. Эти побочные явления ведут в большинстве случаев к назначению терапевтически недостаточных доз ТЦА.
3. Основным преимуществом благоприятного профиля переносимости СИОЗС является готовность больного продолжать лечение достаточное время и в адекватных дозах.
4. Основной вывод из метааналитических сравнений частоты прекращения поддерживающей терапии ТЦА и СИОЗС – существенное повышение комплайыенса при долгосрочном назначении СИОЗС.
5. Все СИОЗС при условии назначения в оптимальных дозах и достаточно продолжительное время хорошо себя зарекомендовали в терапии как депрессии, так и тревоги.
Для таких препаратов как флувоксамин (феварин), флуоксетин, пароксетин, циталопрам существуют опубликованные работы, показывающие их эффективность в терапии депрессивных состояний в сочетании с симптомами тревоги и психомоторного беспокойства [60]. Одно из наиболее убедительных клинических испытаний по терапии сочетанного тревожно-депрессивного состояния проведено с применением флувоксамина (феварина) [61]. В этой работе показано, что редукция тревоги, оцениваемая по шкале HAMA, четко совпадала с редукцией депрессивных симптомов, оцениваемых по шкале HAMD (рис. 5).
По эффективности в купировании психической составляющей симптомов тревоги в структуре тревожно-депрессивного синдрома флувоксамин (феварин) превосходил пароксетин, сертралин и флуоксетин. Это косвенно подтверждает высокую эффективность феварина в терапии обсессий, являющихся наиболее частым психическим компонентом тревоги, присутствующим в структуре депрессии на всех этапах (продромальном, развернутом и резидуальном).
В настоящее время появились публикации об испытаниях и других классов антидепрессантов в терапии смешанных тревожно-депрессивных состояний. Эффективными в купировании симптомов тревоги в стуктуре смешанного состояния были нефазадон, миртазапин, бупропион, венлафаксин, моклобемид и др.
В последнее время появились публикации лабораторных данных, позволяющих объяснить необходимость более высоких доз препаратов и более продолжительное время назначения при купировании сочетанной патологии. Было показано, что для достижения первоначального противотревожного действия необходимо более интенсивное воздействие на постсинаптические и синаптические рецепторы, что предполагает более активное подавление механизма обратного захвата серотонина [61]. Подобный дифференцированный ответ продемонстрирован на примере феварина. Что касается более продолжительного времени назначения антидепрессантов для купирования симптомов тревоги, включая резидуальные, то оказалось, что перенастройка постсинаптических серотонинергических рецепторов различных подтипов, отвечающих за различные функции, происходит за разные периоды времени. Так, рецепторы 1-го подтипа, отвечающие за собственно
антидепрессивное действие, настраиваются несколько быстрее, чем 2-го подтипа, отвечающие за регуляцию вегетативной составляющей тревоги [61]. Достижимость цели восстановления пациентов на доболезненном уровне после перенесенного смешанного аффективного эпизода подтверждается данными фундаментальных исследований – антидепрессивная терапия прямо или косвенно восстанавливает гибкость функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при стрессовых воздействиях. Продолжительное назначение антидепрессантов, перенастраивая внеклеточные рецепторы, повышает интенсивность функционирования внутри-клеточной системы вторичных мессенджеров, что в свою очередь вызывает усиление процессов нейропластичности и нейрогенеза. Это, в итоге, приводит к наращиванию новых элементов синапса, который в дальнейшем восстанавливает самостоятельное функционирование и участвует в процессе саморегулирования без поддержки антидепрессантов. Подобное восстановление системы синапсов в определенных
зонах головного мозга и есть биологическая цель антидепрессивной и противотревожной терапии, которая и реализуется в социально-психологических функциях.

Выводы
У пациентов со смешанным тревожно-депрессивным состоянием по сравнению с больными с самостоятельными депрессивным или тревожным расстройствами наблюдается более раннее начало болезни, более продолжительное течение и выше риск рецидива, большая тяжесть клинического состояния в начале лечения, недостаточное качество терапевтической реакции на стандартные схемы терапии. Существует потребность в дальнейшем изучении особенностей клинической картины и ее динамики, нейробиологических оснований, а также уточнения терапевтических подходов в лечении смешанных аффективных состояний. Существующие схемы лечения современными классами антидепрессантов с улучшенным профилем безопасности и переносимости у большинства больных со смешанным тревожно-депрессивным состоянием позволяют купировать основную симптоматику, контролировать резидуальные проявления, положительно влиять на качество жизни и повышение социального функционирования. Однако требуют уточнения вопросы дифференцированной оценки эффективности продолжительной поддерживающей терапии, оптимальности доз и продолжительности их назначения, в особенности длительность профилактической терапии после достижения ремиссии и восстановления, а также решения вопроса о возможности обратимости нейробиологических функциональных изменений при смешанных аффективных расстройствах под влиянием долгосрочной терапии. Уже существующие и ожидаемые научные и клинические данные могут служить основанием для уточнения диагностики и классификаций аффективных расстройств, разработки методики наиболее раннего распознавания (скрининг) этих расстройств на этапе общесоматического звена медицинской помощи, а также выработки соответствующих схем терапии, целью которых должно являться полное восстановление больных, а не только достижение амбулаторной ремиссии.

Литература
1. Angst J. Depression and anxiety: implications for nosology, course, and treatment // J Clin Psychiatry. – 1997. – Vol. 58 (Suppl 8). – P. 3-5.
2. Zajecka J.M., Ross J.S. Management of comorbid anxiety and depression // J Clin Psychiatry. – 1995. – Vol. 56 (Suppl 2). –
P. 10-13.
3. Boulenger J.-P., Lavallee Y.-J. Mixed anxiety and depression: diagnostic issues // J Clin Psychiatry. – 1993. – Vol. 54 (Suppl 1). –
P. 3-8.
4. Wittchen H.-U., Essau C.A. Comorbidity and mixed anxiety-depressive disorders: is there epidemiologic evidence? // J Clin Psychiatry. – 1993. – 54 (Suppl 1). – P. 9-15.
5. Tyrer P. General neurotic syndrome and mixed anxiety-depressive disorders. Classification of neurosis. – Wiley, New York, 1989. –
P. 132-164.
6. Shorter E., Tyrer P. Separation of anxiety and depressive disorders: blind alley in psychopharmacology and classification of disease // Br Med J. – 2003. – Vol. 327 (7407). – P.158-160. Comment Br Med J 327 (7419), P. 869-870.
7. Tyrer P. The case for cothymia: mixed anxiety and depression as a single diagnosis // Br J Psychiatry. – 2001. – Vol. 179. – P. 191-193.
8. Zinbarg R.E., Barlow D.H., Liebowitz M. The DSM-IV field trial for mixed anxiety-depression // Am J Psychiatry. – 1994. –
Vol. 151. – P. 1153-1162.
9. Hoehn-Saric R., McLeod D.R., Zimmerli W.D. Differential effects of alprazolam amd imipramine in generalized anxiety disorder: somatic versus psychic symptoms // J Clin Psychiatry. – 1988. –
Vol. 49. – P. 293-301.
10. Fava G.A., Grandi S., Zielezny M., Canestrari R., Morphy M.A. Cognitive behavioral treatment of residual symptoms in primary major depressive disorder // Am J Psychiatry. – 1994. – Vol. 151. –
P. 1295-1299.
11. Katon W., Roy-Byrne P.P. Mixed anxiety and depression //
J Abnorm Psychol. – 1991. – Vol. 100. – P. 337-345.
12. Cloninger C.R. Comorbidity of anxiety and depression // J Clin Psychopharmacol. – 1990. – Vol. 10 (Suppl 3). – P. 43-60.
13. Fowles D.C., Gersh F.S. (Depue R.A. ed.). Neurotic depression: the endogenous-neurotic distinction. The psychobiology of the depressive disorders: implications for the effects of stress Academic Press. – New York, 1979.
14. Frances A., Manning D., Marin D. Relationship of anxiety and depression // Psychopharmacology (Berlin). – 1992. – Vol. 106. –
P. S82-86.
15. Gersh F.S., Fowles D.C. (Depue R.A. ed.). Neurotic depression: the concept of anxious depression. The psychobiology of the depressive disorders: implications for the effects of stress Academic Press. –
New York, 1979.
16. Rouillon F. Anxiety with depression: a treatment need // Eur Neuropsychopharm. – 1999. – Vol. 9 (Suppl 3). – P. S87-92.
17. Brown T.A., Chorpita B.F., Barlow D.H. Structural relationships among dimensions of DSM-IV anxiety and mood disorders and dimensions of negative affect, positive affect and autonomic arousal // J Abnorm Psychol. – 1998. – Vol. 107. – P. 179-192.
18. Barlow D.H., Campbell L.A. Mixed anxiety-depression and its implications for models of mood and anxiety disorders // Compr Psychiatry. – 2000. – Vol. 41 (Suppl 1). – P. 55-60.
19. Bystritsky A., Waikar S.V., Vapnik T. Four-dimensional anxiety and depression scale: a preliminary psychometric report // Anxiety. – 1996. – Vol. 2. – P. 47-50.
20. Clark L.A., Watson D. Tripartite model of anxiety and depression: psychometric evidence and taxonomic implications // J Abnorm Psychol. – 1991. – Vol. 100. – P. 316-336.

Полный список литературы, включающий 63 пункта, находится в редакции.