ЛЕЧЕНИЕ ШИЗОФРЕНИИ: роль инъекций рисперидона длительного действия

Шизофрения – тяжелое психотическое расстройство, которое обычно проявляется в позднем подростковом возрасте и в период раннего полового созревания. Течение и исход заболевания значительно отличаются у разных лиц, шизофрения обычно ухудшает профессиональное и социальное функционирование, представляет огромную нагрузку для семьи и общества [1].
Антипсихотические средства – класс лекарственных препаратов, которые используют в лечении шизофрении. Антипсихотические лекарственные препараты (типичные или атипичные) уменьшают симптомы и в качестве поддерживающей терапии предотвращают рецидивы. Атипичные антипсихотики более предпочтительны в лечении большинства пациентов с шизофренией, поскольку имеют меньшую предрасположенность к появлению экстрапирамидных симптомов (ЭПС) и поздней дискинезии, при этом демонстрируют не меньшую эффективность по сравнению с традиционными средствами [2-4]. 
Соблюдение режима терапии является важным вопросом при этом заболевании. Несоблюдение или частичное соблюдение режима негативно влияет на результаты лечения, что приводит к прогрессирующим рецидивам или к неполному восстановлению, увеличивает затраты на обслуживание пациента [5, 6]. Использование инъекционных форм антипсихотиков длительного действия гарантирует доставку препарата, что положительно влияет на результативность терапии [7, 8]. Инъекции длительного действия по сравнению с пероральными средствами позволяют улучшить соблюдение режима терапии, качество жизни, связанное со здоровьем (КЖСЗ), снизить показатели рецидива, госпитализации, а также сократить затраты на лечение, что важно не только для пациента и его семьи, но и для системы здравоохранения [4]. 
Депо-формы типичных антипсихотических средств (галоперидол и флуфеназин) существуют с 60-х годов прошлого века, инъекционный рисперидон длительного действия (рисполепт конста^®) разработан недавно, в настоящее время он является единственным атипичным средством в такой форме. Данная статья посвящена современным стратегиям лечения шизофрении и роли инъекционной формы рисперидона длительного действия в этих стратегиях. 

Психопатология
Психопатология шизофрении считается комплексной и малоизученной, имеет генетические и биохимические факторы и подразумевает морфологические изменения мозга [1, 2]. Наиболее распространенная модель заболевания – «уязвимость – стресс – развитие», согласно которой уязвимость стимулирует развитие симптомов, когда присутствуют внешние стресс-факторы и не работают механизмы защиты [9]. В соответствии с этой моделью шизофрения, вероятно, возникает при комбинации факторов уязвимости, включающих биологический компонент, генетическую среду, взаимодействующую с комплексом внешних, физических и физиологических влияний на человека. Другая модель шизофрении фокусируется на вовлечении дофамина: в соответствии с этой теорией существуют повышенная выработка этого нейротрансмиттера или чрезмерная чувствительность рецепторов дофамина в отдельных участках мозга (например, в мезолимбической системе). Это способствует чрезмерной возбудимости и появлению позитивных симптомов и гиподофаминергического состояния во фронтальных участках мозга, что сопровождается негативными проявлениями [1, 11].

Диагноз 
Шизофрения – гетерогенный синдром, в то время как у одних пациентов наблюдается хронический процесс, у других более ярко выражены обострения и ремиссии [11]. 
Характерные симптомы шизофрении обычно классифицируют как позитивные и негативные. Позитивные включают бред или бредовые идеи, галлюцинации, нарушение ассоциаций, кататонические симптомы, ажитацию, ощущение постороннего влияния, подозрительность; негативные – ограниченный диапазон, интенсивность эмоционального выражения, ослабление мышления и речеобразования, а также социальную отгороженность, которая связана со снижением мотивации. Идентифицирована также третья категория симптомов – дезорганизованная речь, дезорганизованное поведение, нарушение концентрации внимания [1, 4].
Согласно современным критериям диагностики DSM-IV (диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, 4-е издание), шизофрения диагностируется при исключении органического заболевания мозга, наличии двух характерных симптомов или более (бреда, галлюцинаций, дезорганизованной речи, чрезвычайно дезорганизованного или кататонического поведения, негативных симптомов) в течение месяца (или более короткого периода времени при успешном лечении) с признаками заболевания, которые сохранялись, как минимум, 6 месяцев [10]. Согласно DSM-IV (табл. 1), подтипы шизофрении определяются преобладающими симптомами при последней оценке и, соответственно, могут меняться со временем.
Обычно шизофрения развивается по фазам. В большинстве случаев началу симптомов шизофрении предшествует продромальный период, который характеризуется ранними признаками ухудшения в личном и социальном функционировании [1, 4]. Этот период может длиться в течение нескольких недель или месяцев, в среднем он составляет 
2-5 лет [11]. За продромальной фазой следует приступ острой шизофрении, при котором развивается бред, галлюцинации, формальное расстройство мышления, дезорганизованные мысли. Острая фаза продолжается от нескольких недель до месяцев, после этого следует фаза стабилизации (восстановления), во время которой тяжесть психотических симптомов уменьшается (обычно наблюдается в течение 3-6 месяцев). В стабильной фазе (от нескольких месяцев до нескольких лет) негативные и остаточные продуктивные явления остаются стабильными и обычно менее тяжелые, чем в острой фазе [1, 4]. Примерно у 
20-30% пациентов отсутствуют явные симптомы после первого эпизода, рецидив и повторная госпитализация регистрируются примерно у 50% больных шизофренией, которых лечат традиционными нейролептическими средствами в течение первых двух лет, и до 80% – в течение пяти [12, 13]. 

Эпидемиология 
По данным 33 стран, средний коэффициент заболеваемости шизофренией, который в среднем составляет 15,2 случая на 100 тыс. населения, значительно колеблется – от 7,7 до 43,0 случаев. Шизофрения чаще развивается у мужчин, чем у женщин (средний коэффициент риска – 1,4). Следует отметить, что иммигранты по сравнению с коренным населением более склонны к заболеванию шизофренией, то же можно сказать и о горожанах по сравнению с жителями сельской местности. 
Результаты исследований в значительной мере зависят от используемых критериев диагностики, равно как и от целей исследования, его методологии, демографических особенностей. Данные, полученные в 46 странах по среднему коэффициенту заболеваемости (процент населения с этим расстройством), находились в диапазоне 4,0-7,2 на 1 тыс. человек в зависимости от типа оценки. Эти цифры близки к данным более раннего обзора, включающего 70 исследований, согласно которым среднее число лиц, страдающих этим заболеванием, составляет 4,6 на 1 тыс., а также отчета Всемирной организации здравоохранения, зафиксировавшего частоту случаев заболевания шизофренией 4,0 на 1 тыс. человек. 
В более чем 80% случаев родители пациентов с данным расстройством не страдали шизофренией, однако риск развития заболевания значительно возрастает, если им болел кто-либо из родителей: один – 13%, оба – 35-40%. 

Качество жизни, связанное со здоровьем
КЖСЗ стало важным терапевтическим показателем для пациентов с шизофренией. Несмотря на это, необходимо отметить нехватку стандартизированных методов оценки КЖСЗ, которые можно применять у этой категории больных. В связи с этим было выдвинуто предположение, что определяющими факторами КЖСЗ являются сопряженность шизофренической симптоматики (особенно негативной и когнитивной), побочные эффекты используемого средства и психосоциальной деятельности.
В большинстве исследований, посвященных КЖСЗ, применяли атипичные препараты нового поколения (в том числе рисперидон, оланзапин и клозапин). Несмотря на определенные методологические и методические ограничения большинства исследований, их результаты говорят о позитивном влиянии атипичных средств на факторы, связанные с КЖСЗ, в частности при проявлении негативных и депрессивных симптомов, раздражительности, а также о более редком возникновении ментальных и соматических нежелательных явлений, чем при назначении типичных препаратов. Тем не менее сами препараты не могут обеспечить повышение качества жизни в принципе, неотъемлемыми составляющими терапии шизофрении являются психосоциальная поддержка и реабилитация. 

Современные методы лечения
Шизофрения требует длительного лечения, включающего комплекс фармакологических, психосоциальных и психотерапевтических мероприятий, основная цель которых – удовлетворение клинических, эмоциональных и социальных потребностей пациента. В процессе лечения необходимо добиться снятия симптоматики либо облегчения, повышения КЖСЗ, адаптивной деятельности, а также поддержания на максимально доступном уровне выздоровления при его наступлении. Представленные ниже стратегии лечения соответствуют руководствам, 
действующим в США и Великобритании, признаны Всемирной организацией здравоохранения. 
После установления диагноза и оценки клинического и психосоциального состояния пациента разрабатывается план лечения, задачи и методы которого варьируются в зависимости от стадии и формы заболевания. 
В тяжелых случаях к основным целям лечения относят избежание увечий и травм, то есть безопасность самого пациента, обучение контролю своего поведения, минимизацию симптоматики, а также ускорение процесса возвращения к нормальной жизнедеятельности, налаживание гармоничных отношений между пациентом и членами его семьи, разработку планов лечения и обеспечение социальной интеграции больного после завершения курса.
Главные задачи лечения на этапе стабилизации заболевания – минимизация симптоматики и снижение вероятности развития побочных эффектов и нежелательных явлений.

Фармакологическое вмешательство
Критическая точка принятия решения в ходе лечения заболеваний шизофрении – выбор препарата. Антипсихотические средства образуют своего рода фундамент лечения как на этапе обострения, так и стабилизации заболевания (рисунок). Решение в пользу того или иного антипсихотического препарата зачастую зависит от предыдущего опыта применения этих средств: уровня терапевтической реакции, наличия побочных эффектов и собственных предпочтений пациента по применению того или иного препарата. Выбор определенного препарата больным, как правило, становится основой плана лечения. При необходимости проводятся консультации с опекунами или адвокатом пациента.
При развитии сопутствующих заболеваний на всех этапах шизофрении назначают дополнительные препараты. Сопутствующую депрессию и маниакальные расстройства устраняют с помощью антидепрессантов, лабильность настроения – стабилизаторов настроения, для лечения кататонии, раздражительности и бессонницы используют бензодиазепины. При назначении нескольких препаратов необходимо особое внимание обращать на взаимодействие лекарственных средств. 
Антипсихотические препараты, как правило, разделяют на два класса: типичные (традиционные) и атипичные (нового поколения).
Пациенты с хронической шизофренией очень часто прекращают прием средства независимо от того, типичный это препарат, применяемый перорально, или атипичный. Исследование, проведенное центром CATIE (Клинические антипсихотические исследования эффективности медицинских мероприятий), показало, что 74% пациентов прерывают лечение тем или иным препаратом по различным причинам (включая отказ либо его смену) в ходе первого этапа исследования продолжительностью 18 месяцев. Таким образом, при использовании таких пероральных атипичных препаратов, как кветиапин, рисперидон, зипразидон, оланзапин, уровень прекращения терапии (64-82%) близок к таковому при приеме перорального типичного средства – перфеназина (75%). В то же время следует отметить, что пациенты, прервавшие курс лечения в указанный период, имели право принимать участие во втором этапе исследования, поэтому на решение о прерывании терапии могла повлиять информация о возможности альтернативного лечения на последующих этапах.
Соблюдение схемы приема и дозировки препарата в значительной мере влияют на результаты длительной терапии. Существует связь между несоблюдением предписаний врача и повышением риска рецидива и повторных госпитализаций. Перерывы в курсах лечения препаратом от одного до десяти дней в течение года могут увеличить риск повторной госпитализации почти в два раза, поскольку ни когнитивно-
поведенческая терапия, ни широкопрофильная консультация не могут обеспечить высокий уровень соблюдения терапии (по истечению одного года лечения – 43 и 54% соответственно), для этого необходимо применять иные формы воздействия.
Инъекционный препарат длительного действия (типичный либо атипичный) предоставляет возможность более надежного введения антипсихотика. При условии посещения пациентом клиники, больницы либо терапевта можно обеспечить прием четко определенного количества средства. В случае непосещения лечащий врач либо ответственные за пре-
доставление медицинских услуг данному пациенту лица информируются об этом, чтобы незамедлительно принять адекватные меры. Поскольку пероральное применение по сравнению с парентеральным сопряжено с индивидуальными особенностями больных, существенными различиями уровней достигаемой концентрации препарата, было сделано предположение, что скорейшее достижение более высоких плазменных концентраций при использовании инъекционных средств длительного действия способствует сокращению ЭПС в сравнении с пероральными антипсихотиками короткого действия. Кроме того, инъекционные препараты позволяют повысить точность дозировки, поскольку при таком способе введения усвоение препарата не зависит от особенностей метаболизма – основной причины индивидуальных изменений уровня его концентрации. Улучшение биодоступности средства длительного действия позволяет снизить общую дозировку, минимизируя таким образом риск передозировки. Инъекционные антипсихотические препараты длительного действия ассоциируются с более низким уровнем рецидивов по сравнению с пероральными. Об этом свидетельствует проведенный анализ шести произвольно выбранных исследований, в ходе которых на протяжении года зафиксированы 27% случаев рецидивов при использовании инъекционных пролонгированных препаратов и 42% – пероральных. 
Основным недостатком инъекционных антипсихотических препаратов длительного действия является инвазивный характер применения. Некоторые пациенты воспринимают инъекцию как дискомфортную процедуру, связанную с болезненными ощущениями, к сожалению, лишь немногие исследования были посвящены изучению этой темы. Несмотря на это, можно отметить, что большинство лиц, получающих инъекционные средства, оценивают антипсихотическое лечение позитивно.
В инструкциях по лечению шизофрении предлагается использовать инъекционные препараты длительного действия в случаях, когда пациенты отдают предпочтение этой форме средства либо имеются рецидивы, вызванные частичным или полным несоблюдением предписаний врача по пероральному приему антипсихотиков, больные не признают свою болезнь или не осознают ее серьезности. Инъекционные препараты длительного действия особенно эффективны на этапе стабилизации и при стабильных фазах заболевания. 
В настоящий момент в США применяют два нейролептика, входящие в состав инъекционных средств длительного действия: галоперидол и флюфеназин. В мире также широко распространены такие инъекционные препараты длительного действия, как пипотиазин, флюпентиксол и зуклопентиксол. Инъекционные атипичные средства длительного действия сочетают эффективность с хорошей переносимостью, преимуществом надежного введения препарата, а также с более привлекательными фармакокинетическими свойствами. На данный момент рисперидон является единственным доступным атипичным пролонгированным антипсихотиком в инъекционной форме.
Атипичные антипсихотические препараты. Согласно американским и британским инструкциям по лечению шизофрении, атипичные агенты (включая рисперидон, арипипразол, оланзапин, кветиапин, зотепин, амисульприд) рекомендованы в качестве первой линии терапии у пациентов с недавно диагностированной шизофренией. Атипичные антипсихотические препараты следует рассматривать как альтернативные для пациентов, принимающих типичные нейролептики и столкнувшихся в ходе лечения с нежелательными явлениями.
Атипичные антипсихотики отличают от нейролептиков клинические особенности действия и характер связывания рецепторов. Терапевтический эффект атипичных антипсихотиков связан как с антагонизмом рецепторов серотонина и дофамина, так и с низким сродством к рецепторам дофамина D₂. Каждый агент обладает определенным уровнем сродства к адренергическим, холинергическим и гистаминергическим рецепторам (табл. 2).
Клозапин является первым атипичным антипсихотическим препаратом, применение которого в настоящий момент ограничивается тяжело поддающимися лечению формами шизофрении (например, в США) либо случаями непереносимости типичных препаратов или их низкой эффективности (Великобритания). Несмотря на более высокую эффективность клозапина по сравнению с типичными агентами, низкую вероятность ЭПС, его ценность существенно ограничена риском развития агранулоцитоза с угрозой для жизни, требующего дорогостоящего гематологического обследования и создающего дискомфорт для пациента. С 1990 г. появились и другие атипичные антипсихотические препараты. Атипичные агенты не менее эффективны, чем типичные, кроме того, они характеризуются меньшим риском развития ЭПС, поздней дискинезии и рекомендуются в качестве первоочередного лечения в случаях, когда у пациента заболевание диагностировано недавно. Тем не менее дискуссии относительно терапевтических преимуществ и недостатков данных препаратов продолжаются. Атипичные средства при лечении позитивных симптомов также эффективны, как и типичные, но превосходят их в терапии психопатологических явлений, а также когнитивных и негативных симптомов. Принимая во внимание отличия фармакологических характеристик и побочных реакций различных атипичных препаратов, при выборе того или иного антипсихотика крайне важно учитывать эффективность принимавшихся ранее препаратов конкретным пациентом, возникавшие побочные эффекты, данные истории болезни.
В исследовании CATIE частота прекращения приема препарата в связи с возникновением непереносимых побочных эффектов отличалась по группам. Наиболее безопасным в этом плане средством оказался рисперидон: частота прекращения его приема была самой низкой (10%), самым высоким рассматриваемый показатель был у оланзапина (19%). Большее по сравнению с атипичными препаратами (8 против 
2-4%; р = 0,002) количество пациентов прекратило прием перфеназина в связи с появлением ЭПС. Однако несмотря на характерное для атипичных средств снижение риска развития ЭПС, некоторые агенты могут вызывать и другие нежелательные явления, связанные с нарушениями процессов метаболизма и эндокринной системы. Среднее увеличение массы тела, связанное с приемом атипичных препаратов, за 10 недель составило 4,45 кг для клозапина, 
4,15 кг – для оланзапина, 2,1 кг – для рисперидона и 0,04 кг – для зипразидона. Если увеличение массы тела – достаточно вероятный побочный эффект, его предотвращение должно быть приоритетным, предусматривая диетическое питание и физические наг-рузки. С использованием атипичных агентов также ассоциируется риск развития гиперлипидемии и гипергликемии, в свою очередь провоцирующий развитие сахарного диабета 2-го типа. Риск нарушения метаболических процессов особенно высок при приеме клозапина и оланзапина, наиболее низок – рисперидона, зипразидона и арипипразола.
Гиперпролактинемия связана с приемом типичных агентов, рисперидон и амисульприд являются единственными атипичными агентами, которым свойственно повышение уровня пролактина. Отдаленные последствия гиперпролактинемии недостаточно изучены, хотя зафиксированы случаи галактореи, сексуальных расстройств, нарушений менструального цикла у женщин и развития сексуальной дисфункции, галактореи/гинекомастии у мужчин. При появлении симптомов гиперпролактинемии необходимо снизить дозировку средства либо перевести пациента на другой препарат, не вызывающий повышения уровня пролактина.
Типичные антипсихотические препараты. Эти препараты, как правило, не рекомендуются в качестве первоочередных, их назначают пациентам, которые принимали их ранее без значительных нежелательных явлений, тем, кому применение данных средств по каким-либо причинам предпочтительнее, и больным, у которых терапия атипичными агентами не дала ожидаемых результатов. 
Терапевтическое воздействие типичных антипсихотических препаратов основывается на блокировании рецепторов дофамина D₂ в мезолимбокортикальных и нигростриарных зонах головного мозга. Они эффективны при лечении позитивной симптоматики шизофрении, однако показывают незначительное терапевтическое действие при лечении негативных симптомов.
Побочные явления, вызываемые типичными препаратами, отличаются выраженностью. При их приеме риск развития ЭПС выше, чем при атипичных антипсихотиках. Высокоэффективные препараты (галоперидол, флюфеназин) характеризуются высокой частотой возникновения ЭПС, средним уровнем возникновения сонливости и незначительным – гипотонии, тахикардии, антихолинергических и антиадренергических эффектов. Препараты с ограниченной эффективностью (хлорпромазин) обладают более низким уровнем риска развития ЭПС и высоким возникновения сонливости, гипотонии, тахикардии, а также антихолинергических и антиадренергических эффектов. Согласно данным исследований, при оптимальных дозировках высокоэффективных типичных средств и типичных препаратов с ограниченной эффективностью вероятность развития ЭПС не выше, чем при использовании атипичных. Около 40% пациентов, проходивших лечение типичными антипсихотиками, набирали вес. Следует отметить, что это побочное явление наиболее свойственно препаратам с ограниченной эффективностью. Более того, типичные антипсихотики могут вызывать повышение уровня пролактина, в связи с этим прослеживается зависимость между дозировкой традиционного антипсихотика и уровнем пролактина. 

Нефармакологические мероприятия
Фармакологическая терапия – основная составляющая лечения пациентов, страдающих шизофренией, тем не менее, необходимо обращать внимание и на психосоциальные мероприятия, которые могут давать хорошие результаты. Наиболее эффективными являются психологическое образование, работа с семьей, потенциальными работодателями, групповая терапия, тренинги по развитию социальных навыков, а также когнитивная поведенческая терапия. Использование таких мероприятий, как правило, определяется требованиями пациента, социальным контекстом и приобретает все большее значение в рамках долгосрочного лечения пациентов с шизофренией. Данные мероприятия повышают КЖСЗ, улучшают жизнеспособность больного, оказывают при этом положительное воздействие на негативную симптоматику, снижают уровень повторной госпитализации и способствуют выздоровлению. 
Образовательная работа с пациентом и членами его семьи по вопросам природы заболевания, ознакомление с методами лечения помогает своевременно идентифицировать симптомы рецидива, предотвратить его развитие. Больного необходимо привлекать к сотрудничеству с психотерапевтом при выборе и адаптации медикаментозного лечения. Точность соблюдения указаний врача и дозировок зависит от когнитивного потенциала пациента, его осознания необходимости лечения, усилий психотерапевта по вовлечению больного и членов его семьи в программу лечения. Образовательные мероприятия высокоэффективны при личном общении с пациентом, групповой терапии на протяжении 9-12 месяцев, неотъемлемой частью которых являются антикризисные мероприятия и задачи, направленные на решение конкретных проблем.
Реабилитация в условиях незанятости эффективна лишь у некоторых пациентов. Программы по трудоустройству, показавшие наиболее высокие результаты, включали незамедлительное устройство больного на работу, создание надлежащего поддерживающего окружения, помогающего адаптироваться и продуктивно работать. Трудоустройство пациентов, страдающих шизофренией, повышает их собственную самооценку, предоставляет некоторую независимость, снижает экономическое бремя лечения. 
Тренинги по развитию социальных навыков улучшают способность пациентов к социализации, дают им возможность общаться друг с другом, помогают вырабатывать навыки самостоятельного жизнеобеспечения.

Место инъекционного рисперидона длительного действия в лечении шизофрении
Клинический профиль
Фармакология. Рисперидон представляет собой селективный моноаминергический антагонист с высоким сродством к рецепторам D₂ и серотонина 5-НТ₂. В равной степени он является антагонистом адренергических рецепторов α₁ и α₂, а также гистаминергических, но не имеет сродства к холинергическим мускариновым и адренергическим рецепторам β₁ и β₂. 
В форме инъекционного препарата длительного действия рисперидон микроинкапсулирован в полилактидную матрицу. Эрозия полимера обеспечивает высвобождение препарата на протяжении 4-6 недель после одной инъекции, что позволяет минимизировать колебания концентрации препарата в плазме крови, в отличие от применения перорального рисперидона. Кроме того, инъекционный рисперидон существенно снижает пики концентрации активного вещества, которые значительно выше у перорального рисперидона при введении клинически сопоставимых доз препарата (например, средняя концентрация для 2 мг перорального рисперидона равна 32,9 нг/мл; аналогичный показатель для 25 мг инъекционного рисперидона длительного действия достигает 22,7 нг/мл).
Эффективность. Инъекционный рисперидон длительного действия (25-50 мг раз в две недели) эффективно устраняет симптомы шизофрении (по DSM-IV) у взрослых пациентов, использовавших в прошлом другие антипсихотики (пероральные атипичные препараты либо типичные средства длительного действия). По результатам исследования, оценка данных больных согласно шкале позитивных и негативных симптомов составила 56,4-82,3.
Пациенты, которым предварительно назначали пероральные антипсихотики, могут быть успешно переведены на данный препарат, однако переход с перорального антипсихотика, замену перорального рисперидона либо предыдущего антипсихотика необходимо завершить в течение первых 2-3 недель после первой инъекции рисперидона длительного действия. Если больной до этого не принимал рисперидон, следует провести тестовый прием препарата для выявления повышенной чувствительности к какому-либо из его компонентов (1-2 мг рисперидона перорально при наблюдении в течение двух последующих дней). 
С перорального атипичного агента либо типичного агента длительного действия пациентов можно переводить на инъекционный рисперидон длительного действия без промежуточного перорального приема рисперидона. По мнению экспертов, у больных, получавших типичный антипсихотик длительного действия, переход можно свести к простой замене препарата при очередной планируемой инъекции. 
При переходе на инъекционный рисперидон длительного действия значительно улучшается симптоматика, этот факт подтверждают средние итоговые и промежуточные оценки PANSS, а также коэффициенты по 12-недельным, 6- и 12-месячным периодам у пациентов, страдающих шизофренией. 
В двух масштабных исследованиях (размеры выборок – 554 и 640) продолжительностью 12 недель переключение на инъекционный рисперидон длительного действия (25-75 мг) значительно снизило средние итоговые и промежуточные оценки PANSS, а также коэффициенты по 12-недельным, 6- и 12-месячным периодам на 5,4 пункта при базовой оценке 68,4 и на 6,2-8,5 пункта – при 80,1-82,3. Согласно полученным статистическим данным, разница терапевтического эффекта инъекционного рисперидона длительного действия в различных дозировках (25, 50 и 75 мг) отсутствует, хотя 50 мг препарата несколько эффективнее по сравнению с 75 мг, но доза 75 мг не дает каких-либо ощутимых клинических преимуществ при лечении пациентов в сравнении с дозой 50 мг. Коэффициенты позитивных и негативных симптомов, расстройства мышления, неконтролируемой враждебности, тревоги, раздражительности, депрессивных состояний на фоне инъекционного рисперидона длительного действия были значительно ниже в сравнении с началом исследования. Клинические улучшения наблюдались у 50% больных на протяжении 12 недель. 
Инъекционный рисперидон длительного действия при использовании его в условиях стационара позволяет существенно улучшить клинические результаты. Согласно субанализу данных, полученных в общей популяции больных шизофренией, при стационарном лечении снижение средних оценок PANSS по сравнению с началом исследования было больше, нежели уровень плацебо (-9,27 против +0,72; р < 0,0001); также сократились и коэффициенты позитивных и негативных симптомов, расстройства мышления, неконтролируемой враждебности, тревоги, раздражительности, депрессивных состояний на фоне инъекционного рисперидона длительного действия в сравнении с плацебо.
На протяжении 6 и 12 месяцев в рамках панельных исследований с выборками 1 876 и 561 было также зафиксировано снижение среднего общего балла PANSS (на 8,0-10,3 пункта) при применении инъекционного рисперидона длительного действия в дозировке 25-50 мг раз в две недели по сравнению с началом исследования (средний общий балл PANSS – 61,9-73,4) у пациентов, состояние которых по сравнению с исходными показателями было стабильным. Более привлекательные показатели по сравнению с началом исследования в рамках 
6- и 12-месячных исследований получены также по итоговым оценкам симптоматики (позитивные и негативные симптомы, расстройства мышления, неконтролируемая враждебность, тревога, раздражительность, депрессивные состояния), а также по отдельным субшкалам PANSS (позитивные и негативные симптомы, общая психопатология). Улучшение клинических показателей (на 20% по оценкам PANSS) отмечено у 50% пациентов в 12-месячном исследовании и у 38% – 6-месячном.
В подгруппе 188 больных, участвовавших в 
12-месячном исследовании и находящихся на этапе стабилизации в результате приема типичных антипсихотиков, засвидетельствовано улучшение общего балла PANSS при приеме инъекционного рисперидона длительного действия (с 64,2 – в начале до 58,2 – по завершению лечения; р < 0,001). Кроме того, в 
6-месячном исследовании зафиксированы значительные улучшения, достигнутые в результате лечения инъекционным рисперидоном длительного действия, у 382 пациентов на ранней стадии шизофрении (в среднем 1 год после установления диагноза), а также у 192 лиц, принимавших ранее оланзапин перорально, что соответствующим образом отразилось снижением от исходного уровня (р < 0,001) общего балла PANSS, баллов по субшкалам PANSS (позитивные и негативные симптомы, общая психопатология), а также баллов по всем отдельным кластерам. Данные 6-месячного исследования, в котором приняли участие 715 пациентов, также показали улучшение среднего общего балла PANSS (в начале – 74,9; после 12 месяцев лечения– 59,7). Улучшения по сравнению с началом исследования находили свое отражение во всех субшкалах PANSS и кластерах (все р < 0,001).
После завершения лечения с использованием инъекционного рисперидона длительного действия (12 недель, 6 и 12 месяцев) большее количество пациентов было оценено как «не больные» либо «легко больные», чем в начале терапии (данные по шкале общего клинического впечатления – CGI). Процент пациентов, признанных «не больными» либо «легко больными», увеличился через 12 месяцев с 58% (в начале исследования) до 78% при приеме инъекционного рисперидона длительного действия с дозировкой 25 мг; с 40 до 65% – 50 мг. Завершили курс лечения инъекционным рисперидоном длительного действия 65% пациентов (данные 12-месячного исследования). 
Результаты сравнительных исследований подтвердили, что при лечении шизофрении в течение более 12 недель эффективность инъекционного рисперидона длительного действия значительно выше уровня плацебо (оценки по шкалам PANSS и CGI) и не ниже перорального рисперидона. 
Продолжительное лечение инъекционным рисперидоном длительного действия снижает необходимость в госпитализации пациентов, страдающих шизофренией. В исследовании, в котором приняли участие 397 человек, при лечении инъекционным рисперидоном длительного действия в течение 12 месяцев сократился процент больных, нуждающихся в госпитализации с 38% (в первые 12 недель лечения) до 12% (в последние 12 недель лечения), общий уровень повторных госпитализаций по истечении года составил 17,6% (амбулаторно – 15,9%). Средняя продолжительность госпитализации в рамках исследования достигла 30,5 дня (4,9 дня для пациентов, проходящих амбулаторное лечение, 110,3 дня – для лечащихся стационарно). Амбулаторные консультации сократились с 70% в период 12 недель до начала курса до 30% (в течение первых 12 недель после начала лечения инъекционным рисперидоном длительного действия; р < 0,001) и остались на указанном уровне до конца исследования. 
В настоящий момент долгосрочные исследования, в ходе которых сопоставлялись бы конечные результаты (по оценкам PANSS и CGI), процент завершения курса и уровень госпитализации по инъекционному рисперидону длительного действия и другим пероральным атипичным препаратам либо нейролептикам длительного действия, не проводятся.
Переносимость. Как правило, инъекционный рисперидон длительного действия хорошо переносится пациентами, за исключением возможных реакций в месте инъекции, препарат очень схож по характеру переносимости со своим пероральным аналогом. Согласно информации, предоставленной производителем, основными побочными эффектами данного препарата (возникающими более чем в 5% случаев, что в два раза выше по сравнению с уровнем плацебо) являются сонливость, акатизия, паркинсонизм, диспепсия, запор, сухость во рту, усталость и увеличение веса.
Интенсивность проявления ЭПС у инъекционного рисперидона длительного действия не высока и практически не отличается от аналогичных показателей перорального рисперидона. Улучшения по интенсивности проявления ЭПС (согласно шкале ЭПС) отмечены при продолжительном лечении инъекционным рисперидоном длительного действия. В соответствии со шкалой достаточно низкая в начале интенсивность проявления этих симптомов снижается на 2,5 пункта после 12 месяцев лечения. Тем не менее при интерпретации этих данных следует принимать во внимание, что трети пациентов были назначены антипаркинсонические препараты. 
Незначительное количество больных заявили о возникновении каких-либо реакций в месте инъекции (покраснение, отечность), у большинства 
(93-100%) такие реакции отсутствовали. Болевые ощущения в месте инъекции рисперидоном длительного действия, на которые жаловались отдельные пациенты, в ходе лечения продолжительностью 12 месяцев также исчезли, при этом 68% больных не испытывали болевых ощущений после первой инъекции, 80% – после последней. По шкале болевых ощущений средние болевые ощущения пациента, проходящего лечение инъецируемым рисперидоном длительного действия, снизились при последующих инъекциях с 18 (первая инъекция) до 10 баллов (последняя инъекция – по прошествии 50 недель; р < 0,0001).
Оценки удовлетворенности пациента (по 10-балльной шкале установки на лечение) высоки как для краткосрочного, так и для долгосрочного лечения инъекционным рисперидоном длительного действия. Первоначальный уровень удовлетворенности достигал 7,3 балла (достаточно высокая цифра, свидетельствующая об удовлетворенности пациента лечением) и возрос в течение 12 недель лечения. Средний балл 7,7 (р < 0,0001 по сравнению с первой инъекцией) был достигнут после 50 недель лечения. В шестимесячном исследовании количество пациентов, оценивающих свое лечение как «очень хорошее», увеличилось с 6% в начале до 31% в конце исследования. Стоит отметить, что типичным антипсихотикам длительного действия, как правило, свойственны побочные эффекты в месте инъекции, в том числе болевые ощущения.
Прибавка в весе при непродолжительном приеме инъекционного рисперидона длительного действия минимальна и существенно не отличается от аналогичных показателей по пероральному рисперидону (0,5 против 0,3 кг за 12 недель). Однако при более продолжительном применении препарата наблюдается более значительное увеличение веса (приблизительно 1 кг за 6 месяцев и около 2 кг – за 12).
Данные по воздействию инъекционного рисперидона длительного действия на уровень пролактина в достаточном объеме не представлены. В ходе одного исследования продолжительностью 12 недель были отмечены незначительные побочные эффекты, которые могут быть связаны с уровнем пролактина, при приеме инъекционного рисперидона длительного действия (1,3 против 2,5% по пероральному рисперидону). Уровень пролактина был повышен изначально, поскольку пациенты проходили лечение пероральным рисперидоном, но снизился в результате применения инъекционного рисперидона длительного действия (с 37,4 нг/мл в начале исследования до 32,6 нг/мл в конце; р < 0,001); при использовании перорального рисперидона уровень пролактина остался неизменным. Высказываются предположения о том, что обеспечиваемая препаратом длительного действия стабильность концентрации активного вещества в плазме крови способствует снижению уровня пролактина. 
Никаких других клинически релевантных изменений в лабораторных тестах или существенных изменений в основных показателях состояния здоровья (электрокардиографических и других исследованиях), которые бы ассоциировались с продолжительным использованием инъекционного рисперидона длительного действия, отмечено не было [74, 76, 77]. 

Соображения по поводу КЖСЗ
КЖСЗ все чаще выступает в качестве важного показателя эффективности лечения пациентов с шизофренией [19]. Инъекционный рисперидон длительного действия улучшает самооценку КЖСЗ (согласно краткой анкете SF-36) на протяжении 
12-недельного или 12-месячного периода у пациентов с шизофренией [88-90].
В 12-недельном исследовании инъекционный рисперидон длительного действия (25 мг раз в две недели) улучшил КЖСЗ, максимальный результат отмечен в отношении психического здоровья, при этом не наблюдалось никакой значительной разницы в семи из восьми частей анкеты SF-36 (физическая роль, боль телесная, общее здоровье, жизнеспособность, социальное функционирование, эмоциональная роль, психическое здоровье) у больных шизофренией по сравнению со здоровыми добровольцами. А у пациентов, которые получали плацебо, наблюдалось значительное ухудшение КЖСЗ по сравнению с принятой нормой для населения США. В другом исследовании продемонстрировано, что значительные улучшения в психическом здоровье по критерию КЖСЗ (резюме психического компонента, жизнеспособность и социальное функционирование в анкете SF-36), которые произошли через 12 недель лечения инъекционным рисперидоном длительного действия, поддерживались впоследствии путем продолжения лечения (12 месяцев) у пациентов с симптоматически стабильной шизофренией. Физическое здоровье в области КЖСЗ оставалось стабильным на протяжении всего 12-месячного курса терапии [90].

Выводы
Большинство современных руководств по лечению шизофрении рекомендуют использовать атипичные антипсихотики в качестве первоочередных средств для лечения пациентов с шизофренией [1, 2, 4, 33, 34]. Это обусловлено низкой сопряженностью атипичных антипсихотиков с ЭПС и поздней дискинезией, их эффективностью в отношении общей психопатологии, когнитивных и негативных симптомов. Кроме того, надо отметить большую эффективность затрат при лечении атипичными антипсихотиками по сравнению с нейролептиками, преимущества, связанные со способностью предотвращать рецидивы и положительное влияние на КЖСЗ. Эти преимущества принесут пользу как пациентам, так и системе здравоохранения в целом.
Инъекционные препараты длительного действия рекомендуют при недостаточной приверженности лечению и тем, кто отдает предпочтение данной стратегии [4, 33-35]. Решение проблемы отсутствия комплайенса приводит к снижению риска рецидива и частоты госпитализаций, что в конечном счете сокращает затраты на лечение [5]. Другие преимущества, которые ассоциируются с препаратами длительного действия, включают способность поддерживать стабильные плазменные концентрации, снижение риска передозировки, возможность регулярного контакта пациента с лечащим врачом. 
У лиц, получающих стандартные антипсихотики длительного действия, было продемонстрировано, что существует корреляция между зарегистрированными болями в месте введения инъекции и их отношением к медикаментозному лечению. Принимая во внимание, то что существует широкая вариация в использовании препаратов длительного пользования в различных странах и медицинских центрах, отношение персонала, возможно, также оказывает влияние на восприятие инъекций пациентами [86]. 
В нескольких хорошо спланированных исследованиях изучали отношение больных к инъекционным препаратам длительного действия. Пациенты с большим опытом применения пролонгированных препаратов положительно относятся к медикаментозному лечению, при этом отдают предпочтение инъекционным препаратам в сравнении с пероральными [46]. В будущем такие исследования, в которых будут сравнивать инъекционные препараты длительного действия с пероральными, должны включать удовлетворенность пациента и врача результатом терапии.
Рисперидон – единственный атипичный антипсихотический препарат, который существует в форме инъекций длительного действия. Он обеспечивает длительное и стабильное высвобождение лекарственного вещества. У пациентов с шизофренией инъекционный рисперидон длительного действия (25-50 мг раз в две недели) был не менее эффективен, чем пероральный рисперидон один раз в день, имел превосходную результативность в сравнении с плацебо в течение короткого периода, значительно улучшал симптомы заболевания в течение длительного периода (12 месяцев) у больных, которые были симптоматически стабильны на исходном уровне. При долгосрочном использовании инъекционный пролонгированный рисперидон может существенно снизить частоту госпитализаций и значительно улучшить качество жизни пациентов. 
Инъекционный рисперидон длительного действия хорошо переносится пациентами, его профиль переносимости подобен пероральному рисперидону. Учитывая то, что инъекционный рисперидон длительного действия имеет водную основу, он менее болезненный, чем типичные инъекционные антипсихотики на масляной основе. В клинических исследованиях продемонстрировано, что реакции в месте введения инъекций обычно были умеренного характера и исчезали при последующих инъекциях [78]. Тяжесть зарегистрированных ЭПС при приеме инъекционного рисперидона длительного действия низкая и сходна с таковой при использовании перорального рисперидона, при этом улучшение происходит в ходе длительного лечения. В нескольких исследованиях были отмечены нежелательные явления, связанные с повышением уровня пролактина, однако их доля была незначительной. Так же как и при назначении других антипсихотиков наблюдалось небольшое увеличение массы тела при продолжительном лечении инъекционным пролонгированным рисперидоном, поэтому врачи должны постоянно оценивать состояние пациентов на предмет развития ожирения и сахарного диабета [42].
Использование инъекционного рисперидона обеспечивает регулярный контакт пациента с медицинским персоналом, что является частью психосоциальной поддержки и может стимулировать дополнительное желание со стороны пациента, следовать медикаментозному лечению и, таким образом, оптимизировать результаты терапии для всех заинтересованных лиц [6].
В течение краткосрочного и долгосрочного лечения удовлетворенность пациента инъекционным рисперидоном длительного действия была высокой, что отражает принятие пациентом дискомфортных ощущений, связанных с самой инъекцией, а также восприятие им действенности и переносимости, которая ассоциируется с применением препарата [85].
В настоящее время не ведется долгосрочных клинических исследований, в которых сравнивались бы действенность и переносимость инъекционного рисперидона длительного действия с другими пероральными атипичными средствами или типичными антипсихотиками длительного действия. Требуются данные долгосрочных исследований относительно переносимости, удовлетворенности пациентов и действенности этого препарата у детей/подростков и лиц пожилого возраста. 
Хотя модели обслуживания и использования ресурсов отличаются между странами, фармакокинетические модели доказали, что инъекционный рисперидон длительного действия относительно перорального рисперидона, перорального оланзапина или галоперидола длительного действия ассоциируется с меньшими затратами, а в смысле эффективности затрат является доминирующей стратегией. Дальнейшая оценка в будущих долгосрочных исследованиях и фактический мониторинг использования ресурсов здравоохранения должны подтвердить результаты этих моделей.
Клинические эксперты рекомендуют расширить категории пациентов, которым показано использование инъекционного рисперидона длительного действия [6, 42, 78]. К ним относят больных, не имеющих приверженности лечению, с недостаточной терапевтической реакцией или ее отсутствием (особенно если причина – несоблюдение режима терапии), пациентов, которые отдают предпочтение этому препарату, а также со стабильными симптомами [2, 6]. Кроме того, группа экспертов предположила, что инъекционный рисперидон длительного действия можно использовать у пациентов с ранним эпизодом шизофрении [6]. Хотя эффективность инъекционного рисперидона длительного действия была продемонстрирована у больных шизофренией длительностью в среднем один год, необходимы дальнейшие клинические исследования эффективности и переносимости этого препарата при впервые диагностированной шизофрении. 
Предполагают, что легче перевести пациента с впервые диагностированной шизофренией на амбулаторный режим при известной степени комплайенса. Уменьшение частоты рецидивов при использовании инъекционного рисперидона длительного действия улучшает общие результаты, и группа экспертов предполагает, что лечение инъекционным рисперидоном длительного действия на ранних стадиях шизофрении может сократить развитие более тяжелых симптомов. Кроме того, раннее начало применения инъекционного рисперидона длительного действия при наличии социальной и профессиональной поддержки помогает пациентам сохранить качество жизни [6].
В заключение следует сказать, что профиль эффективности и переносимости инъекционного рисперидона длительного действия, его способность сокращать частоту госпитализаций и улучшать КЖСЗ, а также его фармакоэкономические достоинства позволяют применять это средство для лечения шизофрении. 

Dis Manage Health Outcomes 2006; 14 (2).