ИНВЕГА – продолжение успешной истории инноваций в лечении шизофрении

Существует достаточно причин для поиска новых путей лечения шизофрении. Очень многие пациенты прерывают терапию, часто возникают неконтролируемые симптомы и побочные эффекты, которых трудно избежать. Все это является убедительным напоминанием, что ни один подход не бывает оптимальным для всех случаев, и потребность в новых препаратах актуальна как никогда.
14 ноября 2007 г. в Киеве состоялась конференция «ИНВЕГА – продолжение успешной истории». Компания «Янссен-Силаг» представила инновационный препарат для лечения шизофрении – инвегу (палиперидон ER), который на сегодняшний день является первым и единственным антипсихотиком продленного высвобождения, что обеспечивается уникальной технологией Oros^®.
Первое разрешение на использование нового препарата получено в США, в июне прошлого года он одобрен в Европе, а сегодня зарегистрирован и в Украине.
На конференции широко обсуждались проблемы, связанные с оказанием помощи больным шизофренией, а также какие возможности в связи с этим дает появление нового антипсихотика в лечении таких пациентов.

Как выглядит Украина на фоне стран Европы и СНГ?
Главный психиатр Министерства здравоохранения Украины Ирина Яковлевна Пинчук представила результаты сравнительного анализа таких показателей, как заболеваемость (включая госпитализированную) расстройствами психики и поведения, их распрост-раненность, обеспеченность психиатрическими койками в Украине и других странах Европы и СНГ. Было отмечено, что количество психиатрических коек на 100 тыс. населения в Украине, как и в странах Европы и СНГ, постепенно уменьшается.
Заболеваемость и распространенность расстройств психики и поведения в Украине возрастают, при этом данные показатели ниже самых высоких среди стран Европы и СНГ. Госпитализированная заболеваемость расстройствами психики и поведения в Украине в 2 раза меньше самого высокого показателя данной заболеваемости среди стран Европы и СНГ.

Анализируя сложившуюся ситуацию и способы
решения существующих проблем, И.Я. Пинчук отметила: «На пути к улучшению психического здоровья населения прежде всего прослеживается недостаточность ресурсов. Эта проблема существует в каждом общес-тве, в любой период времени, и объема ресурсов, имеющихся для удовлетворения всех потребностей, связанных с психическим здоровьем, никогда не будет достаточно. Поэтому в условиях дефицита всегда приходится делать тот или иной выбор».
Подтверждением этому могут служить результаты оценки качества работы психиатрических учреждений Донецкой области, в ходе которой изучались вопросы использования бюджетных ресурсов и готовность врачей диспансеров работать в соответствии с новыми клиническими протоколами, утвержденными в 2007 году. Оказалось, что при равно минимальном финансировании (обеспечение медикаментами из расчета 3-4 грн на 1 койко-день) одни психиатрические учреждения преимущественно используют новые психотропные средства, а другие – в основном препараты первых поколений. Изучение мнения пациентов относительно качества оказания психиатрической помощи также показало необходимость улучшения медикаментозного обеспечения. Так считают 25-63% больных в различных стационарах*.

Проблемные вопросы в области лечения шизофрении
Каждый третий пациент, поступающий в стационар, страдает шизофренией. Средняя продолжительность его пребывания в психиатрической больнице составляет 86 дней, после выписки многие преждевременно прекращают терапию. Очень небольшое количество пациентов с впервые установленным диагнозом получает современные препараты, отсутствует стандартизованная шкала оценки эффективности и безопасности антипсихотиков, что, возможно, является определяющим в ряду данных проблем – несоответствие целей лечения шизофрении общемировым. Результат вышеперечисленного – рост первичной инвалидизации среди больных шизофренией.
По результатам исследования CATIE, 75% пациентов прекращают антипсихотическую терапию через 18 месяцев. Почти половина тех, кто прервал лечение, ссылаются на недостаточную эффективность, 20% – на непереносимость. Согласно данным опроса украинских психиатров, эти же причины наиболее часто выступают основанием для пересмотра назначений пациентам, страдающим шизофренией. Это указывает на потребность в разнообразных и более совершенных вариантах терапии.

Какими характеристиками должен обладать идеальный препарат для терапии шизофрении?

Чтобы пациент нормально функционировал дома и в обществе, нужен идеально сбалансированный препарат, действующий эффективно, безопасно,
и способствующий приверженности пациентов к лечению
Профессор Л. Пани, Институт биомедицинских технологий (Милан, Италия)

И.Я. Пинчук привела данные анкетирования украинских врачей относительно восприятия антипсихотических препаратов. Согласно проведенному опросу, антипсихотик должен быть эффективным (быстрое купирование психоза; положительное воздействие на позитивную и негативную симптоматику); не оказывать
побочного действия на внутренние органы, гормональную систему (среди наиболее опасных неблагоприятных эффектов – кардиотоксическое действие, поздняя дискинезия, нейролептический синдром, ортостатические явления); иметь доступную цену; различные формы (инъекционную, таблетированную, депонированный вариант) и удобный режим приема (1 раз в день). Таким образом, для выбора оптимальной терапии шизофрении антипсихотик должен:
• эффективно воздействовать на продуктивную и негативную симптоматику в активном, поддерживаю-щем и профилактическом лечении;
• обладать оптимальной переносимостью;
• способствовать восстановлению социального функционирования и высокой приверженности к терапии.

Фармакологический профиль нейролептиков и его влияние на эффективность и переносимость

Инвега – первый антипсихотик, обеспечивающий равномерный и постоянный уровень лекарственного средства без резких колебаний в течение 24 часов. Это очень важно для физиологии дофамина и для достижения оптимальной длительности соединения с рецепторами, учитывая эффективность и возможные побочные эффекты
Профессор Л. Пани, Институт биомедицинских технологий (Милан, Италия)

Медицинский директор по продуктам ЦНС компании «Янссен-Cилаг» Европы Андреас Шрайнер рассказал, как модификация фармакологического профиля препарата способна повлиять на эффективность и переносимость терапии.
А. Шрайнер представил новый препарат палиперидон ER (инвега), предназначенный для терапии шизофрении, который объединяет свойства сильнодействующего нейролептика с низким потенциалом лекарственного взаимодействия и инновационной осмотической системы доставки с контролируемым высвобождением.
Докладчик отметил, что инвега обладает высокой аффинностью к D₂-, 5-HT_2A-рецепторам, что и делает этот антипсихотик атипичным. Также А. Шрайнер подчеркнул ряд преимуществ, которые отличают данный препарат от всех других антипсихотиков – отсутствие печеночного метаболизма, что позволяет избежать клинически важного взаимодействия с лекарственными средствами, которые метаболизируются цитохромом Р₄₅₀, а также необходимости в индивидуальном подборе дозы для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью и курящих.Система доставки Oros^® обеспечивает контролируемое высвобождение палиперидона ER в течение 24 часов, стабильные концентрации в плазме крови с минимальными флюктуациями от минимума до максимума (t_max ~ 20-26 ч, t_1/2 ~ 24 ч), возможность приема 1 раз в день. Важным преимуществом инвеги можно считать высокую эффективность начальной дозы (не требует предварительной титрации), достижение равновесной концентрации на 4-5-й день – в совокупности эти свойства обеспечивают быстрое наступление клинического эффекта. Уже на 4-й день после начала приема палиперидон ER демонстрирует достоверное улучшение продуктивной и негативной симптоматики, которую оценивали по шкале PANSS.
А. Шрайнер представил сравнительные данные по профилю концентрации при использовании перорального рисперидона и палиперидона ER, демонст-рирующие преимущества последнего (рис. 1).

Палиперидон ER: контролируемые клинические исследования
Палиперидон ER проверен в клинических испытаниях с участием более 1 600 пациентов в 23 странах. Доктор А. Шрайнер представил данные краткосрочных исследований по палиперидону ER, которые подтверждают его эффективность в сравнении с плацебо не только по шкале оценки позитивных и негативных синдромов (PANSS), но и по шкале личной и социальной активности (PSP) (таблица).
Особенно впечатляющими оказались данные по изучению противорецидивной эффективности палиперидона ER. Он продемонстрировал отличные результаты в профилактике симптомов рецидива, сохраняя при этом хорошую переносимость. После проведения заранее запланированного промежуточного анализа, который подтвердил очень высокую эффективность палиперидона ER в сравнении с плацебо, исследование было досрочно прекращено.
Также были дополнительно представлены данные по безопасности и переносимости нового препарата. Частота наиболее распространенных побочных эффектов антипсихотиков (экстрапирамидные расстройства и увеличение массы тела) при лечении палиперидоном ER (6 мг) была сравнима с таковой при приеме плацебо. Кроме того, отмечено отсутствие клинически значимых изменений в липидном профиле или уровне глюкозы натощак в сравнении с плацебо как в 6-недельных, так и в более длительных исследованиях.
«Усовершенствование фармакологического профиля, повышающее эффективность и переносимость терапии, способствует повышению приверженности к лечению и снижает вероятность его преждевременного прекращения, что определяет долгосрочный прогноз при шизофрении», – резюмировал А. Шрайнер.

Вопросы к А. Шрайнеру
– Происходит ли накопление палиперидона ER в организме?
– Нет, поскольку через 24 часа содержимое капсулы полностью высвобождается. Если она и остается в системе, нет дополнительного выхода вещества.
– Подвергается ли препарат метаболизму и в какой степени?
– Примерно 60% палиперидона выделяется в неизмененном виде с мочой. Существуют также четыре пути метаболизма, доля каждого из которых не превышает 6,5%, поэтому они не имеют клинически значимого эффекта.
– Кому показана доза инвеги 3 мг?
– Пациентам, особенно чувствительным к побочным явлениям, лицам пожилого возраста и с почечной недостаточностью.
– Как влияет палиперидон ER на концентрацию пролактина?
– Существует небольшое увеличение пролактина в плазме крови, но клинические проявления при этом сопоставимы с плацебо.

Эффективность и результативность лечения

«Исследования шизофрении переключили внимание с симптоматических проявлений на качество жизни, следующая стадия – социальная адаптация, которую можно оценить при помощи шкалы PSP, включающей четыре аспекта социальной активности при шизофрении.
Эта достоверная, чувствительная к изменениям шкала будет все чаще и чаще использоваться в клинических испытаниях по шизофрении
Профессор Д. Таркингтон, Королевский лазарет Виктория (Ньюкасл, Англия)

До появления первых нейролептиков суть лечения при шизофрении сводилась к контролю агрессии и предупреждению нанесения пациентом вреда самому себе. По мере роста возможностей терапии изменялись и представления относительно ее целей. Сегодня к ним относятся сохранение качества жизни, уровня когнитивного и социального функционирования, профессиональная реабилитация и ремиссия/выздоровление – все это стало возможным благодаря появлению новых антипсихотических препаратов и совершенствованию их форм.
Профессор Ханс-Петер Фольц (Клиника психиатрии, психотерапии и психосоматической медицины, Германия) сообщил, что большинство последних исследований не нашли никакой существенной связи между объективной и субъективной оценкой качества жизни и продуктивной симптоматикой, при этом существует умеренная взаимосвязь с негативной (особенно с депрессивными симптомами). Было показано, что психопатология и ее изменения под влиянием лечения антипсихотическими средствами лишь в умеренной степени связаны с «субъективным хорошим самочувствием».
Существуют два близких по смыслу, но не взаимозаменяемых понятия – эффективность и результативность лечения. Первое подразумевает способность терапевтического вмешательства достичь желаемого эффекта в оптимальных условиях.
Для реальной практики более приемлемо второе понятие – результативность, то есть способность терапевтического вмешательства достичь желаемого эффекта в повседневных условиях. Это интегральный показатель действия препарата в рутинной практике, при оценке которого более показательна шкала PSP, чем PANSS, применяемая для определения эффективности.
Шкала PSP направлена на оценку социальной активности человека и учитывает четыре аспекта: социально полезную деятельность (включая работу и учебу), личные и социальные отношения, уход за собой, конфликтное и агрессивное поведение.
Докладчик подчеркнул высокую точность, надежность и валидность данной оценочной шкалы и необходимость ее использования в клинической практике.
Далее были представлены данные, демонстрирую-щие выраженное улучшение психосоциального уровня на фоне приема палиперидона ER в сравнении с плацебо среди различных категорий пациентов (с впервые диагностированной шизофренией, предварительным пероральным приемом рисперидона, преобладанием негативной симптоматики).
Профессор Фольц отметил хорошую переносимость палиперидона ER: его прием не ассоциируется с увеличением частоты экстрапирамидных расстройств (по сравнению с плацебо) и массы тела, серьезными побочными воздействиями на сердечно-сосудистую систему, значимыми изменениями в обмене липидов. Также докладчик обратил внимание на хорошую совместимость палиперидона ER с другими лекарственными средствами.

Первый собственный клинический опыт
Мужчина, 23 г., на протяжении 3 недель страдает акустическими галлюцинациями (комментирующие, императивные голоса), имеют место идеи преследования и бред величия. В оценке восприятия – очевидное указание на бессвязность, эгоистические расстройства в форме утраты чувства реальности и лишения мыслей.
Впервые заболевание зафиксировано 15 месяцев назад, данное пребывание в стационаре повторное. Оланзапин отменен через 3 месяца после выписки вследствие прибавки в весе. Накануне госпитализации пациент употреблял гашиш (до 2 г). Установлен диагноз: параноидно-галлюцинаторная шизофрения (рецидив).
Пациент в настоящее время явно неспокоен, во время первого пребывания в ответ на амисульприд (800 мг/день) возникли экстрапирамидные симптомы. Назначен палиперидон ER в дозе 6 мг/день (без титрования) и лоразепам до 3 мг/день. На 3-й день отмечено очевидное улучшение симптоматики, к 7-му дню исчезли галлюцинации, наблюдаются положительные изменения в отношении расстройства мышления.
Профессор Фольц также привел два клинических случая, при которых показанием для назначения палиперидона ER являлась резистентность к проводимой терапии.
Один пациент принимал амисульприд (600 мг/сут) в комбинации с клозапином (500 мг/сут), сокращение дозы или монотерапия были невозможны в связи с возобновлением продуктивной симптоматики, отмечались выраженные негативные симптомы. Была проведена замена амисульприда (600 мг) на палиперидон ER (6 мг), что привело к уменьшению негативных проявлений.
Во втором аналогичном случае амисульприд заменили на рисперидон (4 мг), но проявились скрытые экстрапирамидные симптомы. В дальнейшем вместо рисперидона назначили палиперидон ER, что привело к их исчезновению, при этом психопатология осталась без изменений.
«Исходя из собственного клинического опыта применения палиперидона ER, могу сказать, что такие качества, как простота в применении, отсутствие потребности в титровании, минимальная вероятность лекарственного взаимодействия делают данный препарат особенно привлекательным для каждодневной работы», – подчеркнул профессор Фольц.

Вопросы к профессору Х.-П. Фольцу
– Имеется ли опыт совместного применения инвеги с антидепрессантами?
– Официально проведено лишь исследование по совместному применению препарата с пароксетином, результаты которого сегодня были продемонстрированы. Однако мы часто и успешно назначаем палиперидон ER с антидепрессантами, в частности с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.
– В каких ситуациях, по вашему мнению, будет успешным переход на инвегу с другого атипичного анти-психотика, существуют ли какие-либо прогностические признаки?
– Сложный вопрос, таких признаков, вероятно, не существует. По моему мнению, переход на инвегу будет успешен или при недостаточной эффективности других антипсихотиков, или же при наличии побочных эффектов.

Дополняет А. Шрайнер:
– Помимо регистрационных исследований, были проведены и другие, в которых изучалась эффективность применения инвеги в зависимости от предварительного лечения. Новый препарат продемонстрировал эффективность после предварительного приема оланзапина, рисперидона, кветиапина и традиционных нейролептиков.
– Какие атипичные антипсихотики вы применяете у пациентов в возрасте до 18 лет?
– К сожалению, в Германии, кроме галоперидола, ни один антипсихотический препарат официально не разрешен для использования у детей и подростков. Мы вынуждены назначать атипичные антипсихотики этой категории пациентов, нарушая инструкции. Я отдаю предпочтение рисперидону. Думаю, будет интересным узнать, что в настоящее время проводятся два исследования по применению палиперидона у детей и подростков при шизофрении, первые результаты ожидаются в течение ближайшего года.
– Каков ваш личный опыт назначения инвеги?
– Под моим наблюдением около 100 пациентов принимали инвегу, были достигнуты очень хорошие результаты. Могу сказать, что мой опыт работы подтверждает данные, полученные ранее в клинических исследованиях.

Проблема лекарственного взаимодействия в лечении шизофрении
«Чем больше мы имеем современных препаратов, тем сложнее и интереснее становится наша работа и тем ответственней выбор», – начал свое выступление заведующий консультативным отделом психоневрологической больницы № 2, кандидат медицинских наук Сергей Александрович Маляров (г. Киев).
Докладчик остановился на проблеме лекарственного взаимодействия и ее значении для реальной практики. Не стоит никого убеждать в том, что проблема коморбидности как с соматическими, так и психическими болезнями очень актуальна в каждодневной практике, в отличие от «идеальных» условий клинических испытаний. Пациент получает одновременно 2, 3 препарата и более. Большинство лекарственных средств метаболизируются в печени с учас-тием системы ферментов Р₄₅₀. Таким образом, если одновременно назначено несколько препаратов, в метаболизме которых задействованы одни и те же цитохромы, то очень сложно предсказать, как изменится концентрация этих лекарственных веществ, а ведь именно этот показатель имеет непосредственное отношение к эффективности. Лечит не таблетка, а достигнутая концентрация. К примеру, флуоксетин и пароксетин являются мощными ингибиторами CYP 2D6 – основного цитохрома, принимающего участие в метаболизме ряда антипсихотиков, – комбинированное назначение этих антидепрессантов с антипсихотическими препаратами (что часто имеет место) приведет к резкому повышению концентрации последних. Какой бы ни был совершенный антипсихотик, при превышении 80% блокады дофаминовых рецепторов появится экстрапирамидная симптоматика. И наоборот, при взаимодействии антипсихотиков с препаратом-индуктором ферментов Р₄₅₀ (например, карбамазепином) будет наблюдаться недостаточный эффект в отношении психотической симптоматики.
В связи с этим очень важными представляются фармакокинетические свойства палиперидона ER. Благодаря тому, что он подвергается минимальному метаболизму в печени и большая его часть в неизмененном виде экскретируется через почки, значительно снижается риск лекарственного взаи-модействия. Это облегчает решение проблемы взаимодействия препаратов в случае необходимости проведения комбинированной терапии.
С.А. Маляров продемонстрировал результаты рандомизированного перекрестного исследования, которые подтверждают отсутствие клинически значимых изменений плазменной концентрации палиперидона ER после одновременного приема с селективным ингибитором обратного захвата серотонина пароксетином (рис. 2).

Довольно интересно, что палиперидон можно принимать с другими лекарственными средствами, поскольку он дает очень незначительную метаболическую нагрузку на печень. Это позволяет избежать множества сложных взаимодействий, связанных с системой цитохрома печени Р₄₅₀. Благодаря этому палиперидон является безопасным для комбинированной терапии, которая часто является необходимой для пациентов с шизофренией
Профессор З. Каспер, Медицинский университет Вены (Австрия)

Переносимость терапии как фактор, влияющий на ее результативность
Еще один интересный момент, на котором остановился докладчик, касается влияния фармакологического профиля на переносимость препарата. Очень важным при назначении является подбор оптимальной дозировки с точки зрения побочных свойств и эффективности. Минимальная доза, которая одновременно является эффективной и максимально безопасной, может зависеть как от самого лекарственного вещества, так и от его формы введения.
Галеническая форма позволяет совершенствовать абсорбцию и распределение вещества, повысить эффективность путем доставки в место действия необходимое количество лекарственного средства, упростить режим приема и снизить риск возникновения побочных явлений.
В терапевтическом диапазоне действия антипсихотика, соответствующего 65-80% блокады дофаминовых рецепторов, где 65% определяет начало собственно антипсихотического действия препарата, а 80% – порог появления экстрапирамидных симптомов, также существует определенная корреляция между степенью блокады рецепторов и появлением побочных эффектов. В этом контексте особое значение приобретает совершенствование именно форм препаратов (а не формул), обеспечивающих плавное изменение концентрации, позволяющих избежать ее пиков и резких падений.
Таким образом, фармакологический профиль палиперидона ER, созданного с помощью уникальной системы доставки Oros^®, обеспечивающей длительное действие и продленное высвобождение, позволяет снизить колебания в пиках и падениях плазменной концентрации активного вещества, что отвечает физиологии дофамина, создать устойчивую дос-тупность препарата в месте рецепторного действия, тем самым снизить частоту побочных явлений без ущерба для терапевтического эффекта. Все это определяет высокую результативность и долгосрочный благоприятный прогноз.

Если спросите, что является главным преимуществом инвеги, я бы отметил две его особенности. Во-первых, благодаря медленному высвобождению, основанному на технологии Oros^®, создается благоприятный профиль побочных эффектов, что, возможно, обусловливает и вторую его отличительную черту – положительное действие на социальную активность пациентов. Эти две особенности дают препарату дополнительное преимущество среди атипичных антипсихотиков
Профессор П. Фалькай, Медицинский центр университета Георга-Августа (Геттинген, Германия)

Вопросы к С.А. Малярову
– Эффективность на четвертый день, возможно ли это для таблеток?
– Возможно, объяснением может служить постоянно поддерживаемая концентрациия в рамках терапев-тического диапазона. Другими словами, отсутствие перепадов концентрации препарата в крови, как при приеме стандартной таблетки, позволяет избегать периодов отсутствия терапевтической эффективности («подпороговой» блокады до 65% дофаминовых рецепторов) и существенных побочных явлений («надпороговой» блокады свыше 80% дофаминовых рецепторов). В результате такой «круглосуточной» антипсихотической эффективности и формируется клиническая результативность на достаточно ранних этапах лечения, достигаемая не только за счет купирования симптомов возбуждения.
– Имеете ли вы опыт применения инвеги?
– Как исследователь я принимал участие в пяти мультицентровых международных клинических испытаниях, в рамках которых существовала и открытая фаза, которую можно расценивать как собственный опыт. Подобная практика есть не только у меня, но и некоторых других украинских врачей, которые также принимали участие в этих исследованиях.
– Чему бы вы отдали предпочтение: рисполепту конста или инвеге?
– Вопрос не в том, должны ли мы выбирать между формами препаратов, я бы сказал, что мы должны выбирать между больными. На разных этапах лечения должно быть соответствие между выбранной формой и состоянием больного. Преимуществом препарата инвега является то, что он одинаково эффективен как при проведении активной, так и поддерживающей терапии.

* В настоящий момент подобные исследования проводятся и в других областях Украины.

Подготовила Галина Липелис