Влияние на ключевые симптомы – новый терапевтический подходк лечению депрессии

Депрессия и циркадные ритмы: нарушения сна как основной симптом депрессии
Одной из основных проблем современных исследований в области психиатрии является раскрытие биологических основ аффективных расстройств. Большая депрессия представляет собой симптоматически гетерогенное заболевание, которое кроме угнетенного настроения включает в себя такие важные симптомы, как нарушения сна. Последние являются одними из наиболее значимых биологических показателей депрессивных состояний и могут быть проявлениями нарушений циркадных ритмов.
Ряд типичных симптомов депрессии, таких как ежедневные изменения настроения, нарушения сна, пробуждения ранним утром свидетельствуют о наличии связи между депрессией и циркадными ритмами.
У больных депрессией отмечены и другие нарушения циркадных ритмов, например температуры тела и нейроэндокринной секреции (например, тиреоидстимулирующего гормона, кортизола). Рост вариабельности суточных ритмов, дезорганизация внутренних ритмов, приводящая к раздроблению фаз, периодов и/или амплитуды, характерны для депрессии и могут играть роль ее пускового механизма.
Нарушения сна, согласно DSM-IV, являются основными симптомами для диагностики большой депрессии и остаются одним из наиболее информативных биологических маркеров депрессии.
Так, 90% больных депрессией предъявляют жалобы на нарушения сна, которые становятся основной причиной обращения за медицинской помощью. Примерно две трети пациентов с депрессией жалуются на бессонницу (затруднения засыпания, частые пробуждения по ночам и трудности заснуть вновь, просыпания на 2-4 часа ранее намеченного времени), тогда как 15% – жалуются на избыточный сон. Нарушения сна при депрессии были объективно зарегистрированы при полисомнографических исследованиях, и имеют следующие характерные изменения ЭЭГ спящего больного: нарушения непрерывности сна, уменьшение длительности медленноволнового сна, уменьшение латентного периода наступления сна с быстрыми движениями глаз (REM-сон) и нарушения распределения его периодов в течение ночи. Эти изменения являются существенными биологическими маркерами депрессии.
Кроме того, обычно регистрируемые у больных депрессией такие типичные симптомы, как затруднения концентрации внимания, упадок сил и легкая утомляемость в течение дня являются следствием нарушений ритма сон/бодрствование.

Остаточные симптомы нарушения сна: ограничения достижения полной ремиссии депрессии
Несмотря на то что ряд используемых в настоящее время антидепрессантов частично нормализуют сон, больные продолжают жаловаться на бессонницу и другие нарушения сна. В то же время прием некоторых антидепрессантов может вызывать сонливость в дневные часы. Вот почему значительному числу пациентов приходится назначать снотворные или бензодиазепины. Кроме того, лечение антидепрессантами больных депрессией не увеличивает у них продолжительность медленноволнового сна, который, как известно, является нейробиологическим маркером физиологического благополучия.

Постоянная бессонница – один из наиболее частых остаточных симптомов неполной ремиссии прошедших лечение больных депрессией. Это может привести к потенциально тяжелым последствиям, поскольку остаточные симптомы депрессии являются одними из наиболее хорошо установленных предикторов рецидива, риска суицида и стойкой функциональной нетрудоспособности.

Все это обосновывает необходимость разработки новых антидепрессантов с оригинальным механизмом действия, которые обладали бы выраженной антидепрессивной активностью и уменьшали выраженность нарушений сна, что позволяло бы достигать полной ремиссии симптомов депрессии.

Хронобиотические свойства мелитора – первого мелатонинергического антидепрессанта
Основываясь на роли мелатонинергических путей в регуляции циркадных ритмов, можно было полагать, что агонисты мелатонинергических рецепторов способны повысить психомоторный тонус и нормализовать нарушенные циркадные ритмы у больных депрессией. При этом следовало учитывать, что ни в клинических исследованиях, ни в клинической практике не было зарегистрировано антидепрессивной активности мелатонина. В отличие от этого, было показано, что мелитор обладает высоким аффинитетом к клонированным мелатонинергическим рецепторам (субтипам МТ₁ и МТ₂) человека и одновременно является антагонистом
5-НТ_2С-рецепторов. В дополнение к выраженным антидепрессивным свойствам, подтвержденным на разных экспериментальных моделях депрессии (например, хронического легкого стресса и принудительного плавания). Мелитор является единственным антидепрессантом, способным нормализовать нарушенные
циркадные ритмы. Последними экспериментальными данными, полученными на различных экспериментальных моделях депрессии, была показана высокая хронобиотическая активность мелитора.

Рис. 1. Мелитор восстанавливает вызванные стрессом нарушения циркадных ритмов на прошедшей валидацию модели депрессии. Мелитор уменьшает фрагментацию REM-сна и повышает эффективность сна

Было показано, что мелитор корректирует возрастные нарушения циркадных ритмов у грызунов, нормализует фрагментацию сна и суточную ресинхронизацию. Препарат также способствует восстановлению циркадных ритмов, которые были нарушены сдвигом фаз циклов свет-темнота. Влияние мелитора на циркадные ритмы подтверждено на прошедшей валидацию модели депрессии психосоциального стресса на самцах тупаи.
Мелитор нормализовал циркадные ритмы изменения температуры тела и активности системы гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников у животных, которые были подвергнуты социальному стрессу. Препарат также оказывал положительное влияние на нарушенную при стрессе эффективность сна и существенно уменьшал фрагментацию REM-сна, обычно наблюдаемую при лечении антидепрессантами.

Последними исследованиями в области психиатрии, направленными на изучение биологических основ психических нарушений, была показана роль нарушений циркадных ритмов в патогенезе депрессии. Одним из основных признаков депрессии признаны нарушения сна, которые могут быть остаточными симптомами у получающих лечение больных депрессией.
В отличие от используемых в настоящее время антидепрессантов, лечение которыми может вызывать бессонницу и фрагментацию сна, Мелитор (агонист малатонинергических MT₁- и МТ₂-рецепторов и антагонист 5-НТ_2С-рецепторов) обладает новым механизмом действия, который наряду с высокой антидепрессивной активностью восстанавливает течение полноценного сна.

Проф. Филипп Горвуд, Франция

Мелитор – эффективное лечение больных депрессией
После получения положительных результатов и выяснения на экспериментальном этапе программы разработки препарата механизма действия мелитора начались интенсивные исследования на ее втором – клиническом этапе. Эта программа разработана в соответствии с требованиями международных руководств, для ее выполнения были привлечены научные коллективы и центры разных стран мира.
Клиническими исследованиями второго этапа прог-раммы разработки препарата, включавшей 750 больных депрессией, были установлены оптимальные дозы мелитора. Различия количества баллов по шкале Гамильтона для оценки тяжести депрессии (HAMD) после лечения мелитором по сравнению с плацебо оказались наиболее существенными при дозе 25 мг (до лечения – 27,4 балла, после лечения – 12,77 балла; р < 0,05 по сравнению с плацебо). При лечении мелитором более выраженное снижение симптомов депрессии по сравнению с плацебо (по данным HAMD) наступает раньше (через 2 недели), чем при лечении пароксетином (через 4 недели) ( рис. 2 ).
Через 8 недель лечения на терапию мелитором отреагировало 62% больных, что существенно больше, чем в группе плацебо (48%) и пароксетина (56%).
В исследовании по подбору доз было показано, что прием по 25 мг мелитора эффективно снижает выраженность симптомов депрессии (в том числе наиболее тяжелых ее стадий), а также уменьшает связанные с депрессией проявления тревоги. Так, по данным шкалы Гамильтона для оценки тревоги (HAMA), уменьшение выраженности тревожности при лечении мелитором сопоставимо с эффективностью пароксетина (мелитор – 12,6 балла, р < 0,05; пароксетин – 12,6; р = 0,004 по сравнению с плацебо – 16,0). Мелитор в дозе 25 мг/сут более эффективно, чем плацебо, уменьшает проявления депрессии у наиболее тяжелых больных (25 баллов по шкале HAMD до лечения), тогда как при лечении парок-сетином существенных различий не отмечено.

Высокое антидепрессивное действие у больных тяжелой депрессией
В ходе выполнения третьего этапа программы разработки препарата были проведены обширные исследования, которые показали высокую эффективность мелитора по сравнению с применяемыми в настоящее время антидепрессантами, такими как ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) и селективные ингибиторы обратного зах-вата серотонина (СИОЗС), а также подтвердили его существенное преимущество по сравнению с плацебо. Накопленный в этих исследованиях значительный объем информации свидетельствует, что мелитор является сильным антидепрессантом, эффективным у тяжелых больных.
Антидепрессивная эффективность мелитора была подтверждена в клинических исследованиях, в которых в качестве активного препарата сравнения использовали венлафаксин (150 мг).
Сравнение эффективности мелитора (n =137) и венлафаксина (n =139) поводили по двойному слепому принципу, основываясь на данных шкалы Монтгомери-Асберга для оценки тяжести депрессии (MADRS). Уменьшение выраженности симптомов депрессии в группах, получавших мелитор или венлафаксин, происходило в одни и те же сроки. Однако число больных, ответивших к 12-й неделе лечения на прием мелитора в дозах 25 или 50 мг (73%), было количественно выше в сравнении с принимавшими венлафаксин (67%), что подтверждает высокую эффективность мелитора при лечении больных с депрессией ( рис. 3 ).
Эти данные были подтверждены в другом двойном слепом исследовании, в котором число больных, ответивших на лечение мелитором или венлафаксином, составляло 76,4 и 70% соответственно.

Мелитор – новый этап в лечении депрессии
Мелитор – первый мелатонинергический антидепрессант – открывает новый подход к лечению депрессии, объединяющий выраженную антидепрессивную эффективность даже у больных тяжелой депрессией
Кроме того, прием 25 мг мелитора по одной или две таблетки один раз в сутки по вечерам является оптимальным эффективным диапазоном доз для лечения больных большой депрессией.

Высокая эффективность мелитора была показана при лечении больных тяжелой депрессией. Данные объединенного анализа ряда исследований свидетельс-твуют о том, что антидепрессивное действие мелитора сохраняется вне зависимости от тяжести депрессии. Лечение мелитором значительно улучшило состояние больных депрессией, в частности страдающих наиболее тяжелой депрессией, у которых число баллов по шкале HAMD было ≥ 30. Данный препарат оказался эффективным и при лечении больных депрессией, у которых число баллов по шкале HAMD было ≥ 25, а по шкале Глобального клинического впечатления (CGI) ≥ 5.
Отчетливые преимущества мелитор улучшают ведение депрессивных больных. Клинические данные свидетельствуют, что в случае отсутствия эффекта после 2 недель приема мелитора в дозе 25 мг удвоение ее до 50 мг один раз в сутки вечером приводит к желаемому эффекту, что подтверждается уменьшением числа баллов оценочных шкал. Статистически и клинически показанная польза от гибкого дозирования препарата является четким преимуществом препарата при лечении больных депрессией.

По материалам издания компании «Сервье».