Эффективность и переносимость антипсихотиков второго поколения при шизофрении у детей и подростков

Многие клиницисты рассматривают шизофрению в детском или подростковом возрасте как достаточно редкое явление. Действительно, распространенность шизофрении (манифестация психотических симптомов) до 13 лет очень низка и составляет приблизительно 1 на 100 случаев, этот показатель резко возрастает у детей
12-14 лет [1, 2]. Приблизительно у 12-33% лиц, страдающих шизофренией, заболевание проявляется до
18 лет и классифицируется как расстройство шизофренического спектра с ранним началом (РШСРН) [3, 4].
Для строгого применения диагностических критериев Руководства по диагностике и статистике психических болезней III/IV пересмотра (DSM-III/IV) были
проведены клинические и нейробиологические исследования, в которых продемонстрирован ряд феноменологических сходств в проявлении расстройств спектра шизофрении (в том числе шизофрении, шизоаффективного и шизофреноформного расстройств) у детей, подростков и взрослых с учетом сравнительной частоты ключевых психотических симптомов (например, слуховых галлюцинаций, делюзии, расстройства мышления), нейрокогнитивных
дефектов, психофизиологических отклонений и структурных нарушений в мозге. По сравнению со взрослыми, страдающими шизофренией, увеличивается коэффициент преморбидных отклонений; хорошо сформулированные делюзии, сообщаемые детьми и подростками, достаточно редки [5-8]. У пациентов с РШСРН часто ухудшаются экспрессивная речь, моторное функционирование и транзиторные симптомы первазивного расстройства развития до первичных психотических симптомов. РШСРН и расстройство спектра аутизма могут быть дифференцированы на основании истории болезни, клинических признаков, семейного анамнеза и возраста манифестации [9]. Более высокий коэффициент психической коморбидности при РШСРН (расстройство дефицита внимания с гиперактивностью, вызывающее оппозиционное расстройство, и большое депрессивное расстройство) является следующим важным различием в развитии шизофрении у детей и взрослых. Однако фармакологическая терапия этих коморбидных состояний в детском и подростковом возрасте назначается редко, что обу-
словливает недостаток эмпирически проверенных рекомендаций [10]. Важно отметить, что психотические симптомы не специфичны для шизофрении и дифференциальная диагностика РШСРН должна проводиться со злоупотреблением наркотическими веществами, эмоциональными и тревожными расстройствами, а также другой патологией (например, судорожными синдромами, инфекционными, метаболическими и эндокринными заболеваниями, поражением центральной нервной системы и т. п.). Также часто у детей и подростков встречаются субсиндромальные состояния, сопровождающиеся психотическими симптомами, которые по тяжести и продолжительности не соответствуют диагностическим критериям шизофрении по DSM-IV [11].
Клинические данные показывают, что РШСРН – хроническое, приводящее к недееспособности заболевание, которое в большинстве случаев требует долговременной медикаментозной антипсихотической терапии [3, 12-16].
Данные исследований антипсихотических препаратов, назначаемых при шизофрении у взрослых, могут быть полезны в лечении детей и подростков, поскольку терапия педиатрических пациентов связана с весьма своеобразными аспектами их развития. На сегодняшний день все препараты с доказанным антипсихотическим эффектом до некоторой степени блокируют дофаминовые рецепторы (D₂). Хотя патофизиология шизофрении остается до конца неясной, существует предположение, что возрастающая дофаминергическая нейротрансмиссия в мезолимбических путях отвечает за позитивные симптомы заболевания [17, 18]. Согласно этой гипотезе, действие антипсихотических препаратов основано на блокаде D₂-рецепторов, что приводит к уменьшению психотических симптомов [19]. Данные доклинических исследований свидетельствуют, что при нормальном развитии в подростковом возрасте происходят
существенные изменения в дофаминовой и других нейротрансмиттерных системах в зоне префронтального кортекса (ПФК), которые важны для понимания механизма манифестации шизофрении, обычно происходящей в позднем подростковом возрасте и ранней юности [20, 21]. Специфические изменения периода взросления в системе дофаминовых рецепторов включают уменьшение плотности дофаминовых нейронов, кульминацию базальных дофаминовых уровней, дофаминовый обмен, дофаминергический вход ПФК, изменения в концентрациях D₁- и D₂-рецепторов в стриатуме (полосатом теле) [22-27].
Общее предположение этого исследования – подростковый возраст характеризуется увеличением в базальных ПФК-уровнях дофамина (по сравнению со взрослыми). Эти возрастные изменения в дофаминовой рецепторной системе (также как и в других нейротрансмиттерных системах) могут влиять как на клинический ответ, так и на большую подверженность побочным эффектам (например, экстрапирамидным побочным симптомам [ЭПС], повышению пролактина, седативному эффекту, увеличению массы тела), которые наблюдаются у подростков, принимающих антипсихотики.
Кроме постановки начального диагноза, выбор анти-психотика – важное решение, которое принимает психиатр в отношении юного пациента с расстройством спектра шизофрении. При лечении этого заболевания за последние несколько лет большее предпочтение отдавали антипсихотикам второго поколения (АВП), чем антипсихотикам первого поколения (АПП) [28]. Однако увеличивающееся беспокойство по поводу побочных эффектов, связанных с терапией АВП, обозначило необходимость перепроверить риск/пользу этих препаратов.
Цель данного обзора – проанализировать свидетельства рандомизированных сравнительных исследований, проведенных двойным слепым методом, которые поддерживают использование антипсихотиков при РШСРН. В данной статье обсуждаются результаты последних исследований в терапии шизофрении, включая определение приоритетных вопросов для будущих исследований в этой популяции.

Методы
Выполнен систематический поиск литературы в базе данных МedLine для выявления всех рандомизированных контролируемых педиатрических клинических исследований антипсихотиков у детей и подростков с расстройствами спектра шизофрении, результаты которых опубликованы в литературе, прошедшей экспертную оценку с 1970 по 2007 гг. Поскольку было известно о нескольких недавно проведенных исследованиях по лечению, мы опросили авторов и связались с производителями лекарственных средств для получения дополнительных сведений, включили в обзор данные протоколов конференций. Рассмотрение ограничивалось исследованиями, проведенными двойным слепым методом продолжительностью 4 недели и более с участием не менее 15 пациентов.

Результаты
Для окончательного анализа отобрано десять исследований, проведенных двойным слепым методом, их результаты представлены ниже и обобщены в таблице по классам препаратов (АПП – 3 исследования, АВП – 7).

Антипсихотики первого поколения
В трех исследованиях проанализирована эффективность АПП в терапии РШСРН, в двух из них обнаружено умеренное, но значимое превосходство действия препарата на острые позитивные симптомы по сравнению с плацебо. Это – перекрестное испытание с умеренными дозами галоперидола (средняя дневная доза – 95 CPZ-эквивалентов) у
16 детей и параллельное исследование, сравни-вающее эффективность локситана (средняя дневная доза – 875 CPZ-эквивалентов), галоперидола (средняя дневная доза – 490 CPZ-эквивалентов) и плацебо у 75 подростков [29, 30]. В третьем испытании сравнивали высокий потенциал тиотиксена (средняя дневная доза – 324 CPZ-эквивалента, n = 13) с более низким АПП – тиоридазином (средняя дневная доза – 178 CPZ-эквивалентов, n = 7) у подростков [31]. Во всех исследованиях выявлены значительные ЭПС: у 70% принимающих галоперидол или локситан и у 50% – тиотиксен. Все испытания свидетельствовали о значимом седативном эффекте, который часто трудно переносился пациентами. Профиль побочных эффектов АПП, особенно моторных и развитие тардивной дискинезии (ТД), способствовал уменьшению количества их назначений детскими и подростковыми психиатрами [32]. Таким образом, побочные эффекты, связанные с АПП, производят континуум: препараты с низким сродством к D₂-рецепторам обычно приводят к выраженному седативному и ортостатическому эффекту и умеренному увеличению массы тела; прием препаратов с высоким сродством к D₂-рецепторам чаще сопровождается моторными побочными эффектами, которые частично зависят от дозы. Долговременные исследования, демонстрирующие безопасность АПП у детей, не проводились, поэтому необходимо экстраполировать данные, полученные в исследованиях с участием взрослых. Случаи ТД, связанной с антипсихотиками, встречались у взрослых и детей при приеме всех доступных антипсихотиков, включая АВП [33]. У взрослых ТД вызывала особую обеспокоенность при заболеваемости приблизительно 5% в год при приеме АПП и показателе спонтанной ремиссии – 2,5%. В двух больших исследованиях у взрослых заболеваемость ТД за 5 лет составила 20-25% [34-36]. Кроме того, АПП проявляют минимальный эффект на нейрокогнитивные симптомы в сравнении с АВП [37].
Однако остается неясным, до какой степени улучшения когниций, продемонстрированные в исследованиях по АВП у взрослых, отражают нормализацию когнитивного дефицита, практические эффекты, недостаток включения в здоровую контрольную группу в некоторых исследованиях или уменьшенную нагрузку ЭПС.
Антипсихотики второго поколения
Недавно опубликованные практические параметры для оценки и терапии шизофрении у детей и подростков не отвечают на вопрос, какой антипсихотик назначать в качестве препарата первого выбора исходя из фазы болезни, тяжести клинических симптомов и риска побочных эффектов [38]. Беспокойство по поводу безопасности и недостаточной эффективности АПП побудило к поиску более эффективных препаратов с лучшей переносимостью. Как класс АВП действуют как на D₂-, так и серотониновые рецепторы (5-HT2), и включают клозапин, рисперидон (и его активный метаболит – палиперидон), оланзапин, кветиапин и зипразидон [39].
В качестве дополнения применяют новый антипсихотик арипипразол, являющийся частичным допаминовым агонистом, который часто классифицируют как АВП. АВП стали стандартной терапией для больных РШСРН.
Как класс эти препараты в меньшей степени вызывают моторные побочные эффекты и секрецию пролактина в сравнении с АПП. Однако, как и у традиционных нейролептиков, профиль и выраженность побочных эффектов АВП может варьировать в рамках всего существующего спектра [40].
Побочные реакции обусловлены характером рецепторного связывания каждого из АВП. Например, некоторые АВП (кветиапин, клозапин) резко отделяются от D₂-рецептора, давая возможность нормальным дофаминовым импульсам преодолеть рецепторную блокаду в нигростриарных и тубероинфундибулярных путях. Напротив, арипипразол действует как селективный частичный агонист в D₂-рецепторах [41, 42]. Эти уникальные свойства данных препаратов могут снижать вероятность развития ЭПС и обусловливают минимальное воздействие на уровень пролактина у детей в сравнении с другими АВП [43-47].
Повлияет ли улучшенная переносимость АВП на выполнение детьми и подростками с РШСРН назначений врача, остается важным, но невыясненным вопросом.
Несоблюдение режима терапии – широко распространенный феномен среди подростков с шизофренией, обусловленный как нарушением когниций и неадекватной самооценкой, так и побочными эффектами антипсихотиков. Отношения с врачом при неотложной госпитализации также являются важной детерминантой в формировании восприятия терапии пациентом и его родственниками. Улучшение этих отношений может принести значительную клиническую пользу [48].
К сожалению, на сегодняшний день существу-
ет очень мало систематических исследований,
изучавших влияние психологической интервенции на приверженность детей и подростков лечению. Хотя данные об использовании микросфер рисперидона (рисполепт конста) у детей и подростков отсутствуют, инъекционные и долгодействующие формулы антипсихотиков могут способствовать формированию у отдельных пациентов приверженности.
Контролируемые плацебо исследования
На момент написания статьи несколько американских фармацевтических производителей проводили или только что закончили проводить кратковременные контролируемые плацебо исследования. Есть вероятность, что результаты испытаний недействительны, так как пациенты и их семьи не подтверждали свое желание участвовать в них. Тщательно контролируемые условия клинического испытания позволяют внимательно наблюдать за детьми и подростками с расстройствами спектра шизофрении, однако остаются этические вопросы воздержания от медикаментов детей с РШСРН, особенно тяжело- больных, так как есть сомнения, что участие в этих испытаниях может подвергать их значительному риску [49]. Насколько нам известно, результаты кратковременных контролируемых плацебо исследований, подтвердивших эффективность и переносимость АВП (рисперидон, оланзапин, арипипразол) относительно плацебо при РШСРН, были представлены на национальных встречах. Сейчас эти данные рассматриваются.
В двойных слепых исследованиях с применением гибкой дозировки рандомизировали подростков с шизофренией для приема оланзапина
(n = 72) или плацебо (n = 35) [50]. Улучшения в общей психопатологии и тяжести заболевания были намного выше у лиц, принимавших оланзапин (р = 0,003; р = 0,004 соответственно). Однако на фоне его приема отмечались сонливость, нарушение активности ферментов печени, повышение секреции пролактина и существенное увеличение массы тела (4,3 ± 3,3 против 0,1 ± 2,8 кг; р < 0,001) по сравнению с плацебо. Хотя профиль побочных эффектов был сходным у подростков и взрослых, в других исследованиях прибавка в весе вследствие приема оланзапина была более выражена у подростков (по сравнению с другими антипсихотическими средствами) [44, 51]. Это может привести к тому, что клиницисты будут рассматривать оланзапин как препарат второго выбора для детей и подростков с расстройствами шизофренического спектра.
В двойном слепом контролируемом плацебо исследовании рандомизировали пациентов для приема рисперидона по 1-3 мг/сут (n=55), 4-6 мг/сут (n=51) или плацебо (n=54) длительностью до шести недель [52]. Средний показатель изменения в общей психопатологии был значимо больше у пациентов, получающих рисперидон (1-3 мг: -21,3 ± 19,6; 4-6 мг: -21,2 ± 18,3) по сравнению с плацебо (-8,9 ± 16,1). Самыми частыми побочными эффектами являлись сонливость, ажитация и головная боль в группе, принимавшей 1-3 мг рисперидона; ЭПС, головокружение и гипертония – при приеме 4-6 мг. В этом кратковременном исследовании не выявлено повышения пролактина или побочных реакций, связанных с метаболизмом липидов или глюкозы [52]. Однако есть сообщения, что у детей терапия рисперидоном связана с галактореей, повышенным аппетитом и умеренным набором веса, что может привести к метаболическим нарушениям и стеатогепатиту [51, 53-56].
Также другие исследователи наблюдали дозозависимые ЭПС [46, 47]. В результате было сделано предположение, что для детей/подростков профиль пользы/риска рисперидона оптимален при низких дозировках (1-4 мг).
В двойном слепом контролируемом плацебо исследовании пациентов рандомизировали для приема арипипразола в дозе 10 мг/сут (n = 99), 30 мг/сут
(n = 97) или плацебо (n = 98) длительностью до шести недель [57, 58]. Улучшения общей психопатологии были значимо выше в группе пациентов, принимавших арипипразол (10 мг, р =0,04; 30 мг, р = 0,006) по сравнению с плацебо. Чаще всего сообщалось о таких побочных эффектах, как ЭПС, тремор и сонливость. Коэффициент клинически значимой прибавки в весе (увеличение > 7%) был умеренным во всех группах (плацебо – 1%; 10 мг – 4%; 30 мг – 5,2%) [57]. Хотя эти данные предполагают, что арипипразол может быть нейтральным по отношению к увеличению массы тела у детей и подростков, вторичный анализ с учетом пациентов, не получающих подобную терапию, не проводился.

Сравнительные контролируемые исследования
Данные контролируемых клинических испытаний, в которых сравнивали эффективность АВП и АПП, традиционно используемых в качестве препаратов первого выбора у детей и подростков с расстройствами шизофренического спектра, достаточно ограничены.
В настоящее время адекватное позиционирование АПП в алгоритмах терапии РШСРН остается дискутабельным, особенно в свете последних данных клинических испытаний по эффективности антипсихотиков (CATIE) и исследований CUtLASS-1 (Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study) по затратам на новые антипсихотические препараты при шизофрении, в котором участвовали взрослые пациенты [59, 60]. Из последнего метаанализа по лечению РШСРН следует, что АПП более эффективны и меньше влияют на увеличение массы тела, чем АВП. Однако в нем было несколько методических недоработок (отсутствие контрольной группы в нескольких исследованиях, эффекты когорты по году исследования, разница в качестве исследований, ограниченное количество выборки в большинстве проанализированных исследований), что ставит под сомнение валидность его заключений [61].
Исследование CATIE у взрослых – общественно финансированные прямые рандомизированные двойные слепые испытания по применению различных АВП в сравнении со среднепотенцированными АПП. Несмотря на выявленное умеренное преимущество эффективности оланзапина по сравнению с перфеназином, рисперидоном и кветиапином в испытаниях CATIE, никаких преимуществ других АВП относительно перфеназина не наблюдалось [59]. Действие оланзапина связывали с большим количеством побочных эффектов, проявляющихся особенно в увеличении массы тела
и метаболических нарушениях. Необходимо отметить, что результаты исследования CATIE значимо отличались от некоторых кратковременных исследований, спонсированных фармацевтическими компаниями, использовавшими галоперидол в качестве препарата сравнения [62, 63].
В двойном слепом 8-недельном исследовании, сравнивающем рисперидон, оланзапин и галоперидол у 50 педиатрических пациентов (8-19 лет) с психозом, 60% из которых имели РШСРН, не обнаружено статистических различий препаратов в показателях эффективности или редукции симптомов, хотя отмечена некоторая тенденция в пользу двух АВП. Более того, время прекращения терапии было дольше в группе оланзапина, чем рисперидона или галоперидола (р < 0,05). Значительная прибавка веса и экстрапирамидная симптоматика
отмечались даже на фоне терапии АВП [64].
В настоящее время проводится двойное слепое
8-недельное рандомизированное исследование, имеющее федеральное финансирование, – TEOSS (Treatment of Early-Onset Schizophrenia Spectrum Disorders) – по терапии раннего начала расстройств спектра шизофрении. В этом исследовании сравнивают рисперидон и оланзапин с молиндоном (нейтральным в отношении веса АПП) у
119 пациентов (8-18 лет) с РШСРН [65]. Результаты исследования ожидаются через год. Интересным представляется тот факт, что Управление мониторинга по безопасности Национального института психического здоровья преждевременно прекратило рандомизацию в группу оланзапина, что было обусловлено значимо большим увеличением массы тела на фоне его приема, чем двух других исследуемых препаратов. Предварительный анализ полученных данных выявил выраженное снижение позитивных симптомов во всех группах, однако адекватный ответ достигнут у менее половины подростков с РШСРН (L. Sikich, 2007).
С появлением генерических форм рисперидона важной исследовательской задачей стало четкое определение потенциальных преимуществ и эффективности затрат на другие АВП по отношению к рисперидону, так как чиновники и страховые компании сомневаются в целесообразности высокой стоимости терапии этими препаратами.
Пилотное исследование без контроля плацебо проведено с участием детей и подростков с РШСРН.
В нем сравнивали два АВП (оланзапин и рисперидон), обладающие «продолжительным высоким» рецепторным связыванием с кветиапином, который
характеризуется только «мимолетно высоким» взаимодействием с D₂-рецепторами. При приеме рисперидона отмечалась значительная редукция психопатологической симптоматики по сравнению с кветиапином, при этом последний имел более благоприятный профиль побочных эффектов [66, 67]. Эти предварительные данные дают основание предположить существование важных различий в результатах терапии РШСРН доступными АВП. Однако нам не известны опубликованные двойные слепые исследования, в которых сравнивали рисперидон и другие АВП, сопоставимые по эффективности, но обладающие значительно меньшими побочными эффектами (кветиапин, зипразидон, арипипразол).

Контролируемые исследования при терапевтически резистентном РШСРН
Клозапин – обычно препарат второго выбора для педиатрических пациентов с резистентной шизофренией, что связано с его потенциальной токсичностью, включая судороги и гематологические побочные эффекты [68-70].
У взрослых пациентов клозапин продемонстрировал некоторые преимущества перед АПП в отношении общей клинической эффективности и редукции позитивных симптомов, низкие показатели ЭПС и ТД [71, 74, 75]. Первоначальные исследования без контроля плацебо, изучавшие терапию клозапином у детей с РШСРН, показали подобную эффективность для позитивных и негативных симптомов и вспышек агрессии [76-81].
По доклиническим данным, оланзапин больше похож на клозапин, чем любой другой АВП, на основании выраженной аффинности к 5-HT_2c-,
5-HT₃-, 5-HT₆-, D₃-, D₁-, мускариновым (особенно M1), α₁- и H₁-рецепторам [82, 83]. Однако эти препараты не идентичны по фармакологическим свойствам. В пилотном исследовании по лечению резистентного РШСРН сделано предположение о существовании между этими субстанциями важных различий в клинической эффективности [84]. В дальнейшем это нашло подтверждение в двух прямых сравнительных исследованиях, в которых сопоставляли клозапин и оланзапин в дозах выше средних (до 30 мг/сут) при использовании у детей с резистентным РШСРН (минимум две попытки терапии АВП оказались неуспешными) [68, 70]. Хотя оланзапин продемонстрировал эффективность в некоторых случаях, клозапин был лучше в отношении негативных симптомов и менее постоянен в отношении тяжести заболевания и общей клинической эффективности.
Ограниченное использование клозапина связано с опасениями относительно побочных эффектов при его применении (агранулоцитоз, увеличение массы тела, диабет) и нежеланием пациентов/семей часто сдавать анализы крови. Хотя клозапин рассматривают как крайнюю меру терапии, некоторые клиницисты пытаются перевести пациентов, стабилизировавшихся на клозапине, на другой препарат после выписки из больницы. По этим причинам и из-за относительной редкости РШСРН трудно провести систематическое, лонгитудинальное исследование по безопасности терапии клозапином у детей/подростков. Однако все же существует несколько таких исследований. В ретроспективном обзоре изучали данные 172 госпитализированных с серьезными эмоциональными нарушениями детей, принимавших клозапин (средний период наблюдения – 8 месяцев), кумулятивная вероятность развития вредных гематологических эффектов (в основном нейтропении) в течение года наблюдения составила 16,1%. Этот показатель кажется более высоким, нежели типичные показатели в исследованиях
с участием взрослых пациентов [85]. Однако вероятность развития агранулоцитоза в этой педиатрической выборке была 0,99%, что сравнимо с наблюдениями у взрослых.

Увеличение массы тела и метаболические нарушения, связанные с терапией АВП
Увеличение массы тела – наиболее существенный побочный эффект у детей и подростков при приеме АВП, что сказывается и на приверженности терапии. Несмотря на то что данное явление ассоциируется со всей группой АВП, последние обзоры, включающие данные по педиатрическим пациентам, демонстрируют наибольший риск увеличения веса при приеме клозапина и оланзапина, умеренный – рисперидона и кветиапина и низкий – зипразидона и арипипразола. Терапия АВП связана с общим повышением потребления калорий, что может вызвать резкое увеличение массы тела на 50-60% у детей и подростков во время первых нескольких месяцев терапии, не достигая уровня плато после года приема препарата [45, 86].
Согласно результатам перспективного натуралистического исследования, эти изменения явно превышают ожидаемые колебания веса в процессе нормального развития. К последствиям увеличения массы тела у детей и подростков относят метаболический синдром и резистентность к инсулину, что
может привести к развитию сахарного диабета 2-го типа [87]. Десятилетнее натуралистическое исследование показало, что оценка по шкале Каплан-Мейера относительно впервые выявленного сахарного диабета у взрослых, принимавших клозапин, составляет приблизительно 43% [88]. Хотя нет подобных
данных, полученных у детей, последние сообщения свидетельствуют о настораживающем уровне метаболических побочных эффектов (нарушенная глюкозотолерантность, дислипидемия) у педиатрических пациентов при длительной терапии АВП
(до года), включая наивных в отношении антипсихотиков пациентов [44].
В настоящее время механизм развития ожирения и инсулинорезистентности у детей и подростков, применяющих АВП, не совсем понятен. Согласно данным, полученным на животных, стимуляция аппетита и увеличения массы тела на фоне приема АВП (клозапин, оланзапин) обусловлена активацией гипоталамической АМР-протеинкиназы, связанной с блокадой H₁-рецепторов [89]. Существует предположение, что как ожирение, так и непосредственное действие препарата на метаболизм глюкозы связаны с развитием инсулинорезистентности у взрослых пациентов с шизофренией. Исходя из этого можно предположить, что мероприятия по лимитированию увеличения массы тела в начальной фазе терапии, когда вероятность этого наиболее высока, могут снизить риск метаболических последствий.
Не существует четких терапевтических рекомендаций для предотвращения ожирения, диабета или гиперлипидемии у детей и подростков, получающих АВП. В некоторых случаях эффективны нефармакологические методы (диетотерапия). Однако, когда эти проблемы более серьезны или не поддаются коррекции, рассматривают возможность смены анти-
психотического препарата и/или добавления медикаментозного средства для похудения (метформин, орлистат, амантадин и сибутрамин). В этой области требуются дополнительные исследования. Существуют опасения, что амантадин и сибуртамин обостряют психосимптоматику, а орлистат вызывает
метеоризм.
Несмотря на существующие данные по эффективности метформина при ожирении у детей, принимающих психотропные лекарственные средства, продолжают обсуждаться вопросы использования данной терапевтической стратегии и ее долговременной безопасности [91, 92]. Как долго должны длиться эти интервенции, каковы их последствия? Мы полагаем, что изменение стиля жизни на начальных этапах антипсихотической терапии остается многообещающим профилактическим средством увеличения массы тела и других связанных с этим побочных явлений у детей, принимающих антипсихотики [93]. Согласно существующим данным, полученным у непсихиатрических пациентов, особое значение отводится соблюдению диеты, увеличению физической активности и немедекаментозным вмешательствам, похожим на программы, которые разрабатывают для взрослых пациентов с шизофренией [94-96, 97]. Насколько нам известно, специальной программы для острых состояний у взрослых с расстройствами шизофренического спектра не разработано, они в большинстве случаев имели нормальный вес до начала терапии АВП. Correll и Carlson (2006) предложили рекомендации по мониторингу массы тела и побочных эффектов со стороны эндокринной системы у молодых пациентов, принимающих АВП. По этому вопросу Американская академия детской и подростковой психиатрии готовит официальное заявление, которое в скором времени будет опубликовано [55].

Приоритеты развития
Существует несколько пробелов в наших знаниях о терапии РШСРН. В частности, большинство из представленных в этом обзоре исследований было сфокусировано на кратковременной редукции симптомов и не оценивало функциональных исходов. Также недостаточно информации о применении дополнительных психосоциальных мероприятий, было проведено всего несколько прямых сравнений доступных ныне АВП. Кроме того, необходимы исследования по механизмам действия антипсихотических препаратов в педиатрической группе и исследования интервенций в сфере побочных эффектов, таких как увеличение массы тела, вызванное антипсихотиками.
Сегодня основным препятствием для проведения информативных терапевтических исследований РШСРН считается набор участников для них, чему есть ряд причин [64]. Например, употребление наркотиков часто является коморбидным шизофрении среди молодежи, при этом сложно определить, чем вызваны психотические симптомы. Таких пациентов не включают в клинические испытания. Проблема набора участников для исследования была решена благодаря мультицентровым исследованиям. Кроме того, мы считаем, что исследования этой категории пациентов должны оценивать как эффективность (efficacy), так и результативность (effectiveness) терапии. С научной точки зрения, предпочтительнее было бы сфокусировать внимание только на пациентах с шизофренией, которым не нужны дополнительные стабилизаторы настроения, хотя существенное число детей и подростков с расстройствами спектра шизофрении принимают такие медикаменты. Резкое уменьшение доз до рандомизации может привести к дестабилизации состояния, подвергнуть опасности и/или помешать ретенции в клиническом исследовании. Таким образом, нужно рассматривать протоколы исследований пациентов, получающих стабильные дозы препаратов по крайней мере 30 дней, и при возможности продолжать их применение в период исследования. Наконец, включение психосоциального лечения может способствовать привлечению и удерживанию пациентов.

Выводы
У значительного количества лиц с шизофренией были первичные проявления болезни в раннем пубертате. Раннее начало психоза – плохой прогностический признак, обусловливающий повышенную вероятность хронических резистентных к терапии симптомов и инвалидность. До сегодняшнего дня проводилось мало строго контролируемых клинических испытаний, которые бы фокусировались на терапии РШСРН. Клиницисты пришли к консенсусу, что арипипразол и рисперидон – эффективные препараты первого выбора для терапии острого психоза у подростков с шизофренией, и данное показание в скором времени будет одобрено Федеральным управлением по контролю над качеством продуктов и медикаментов США у этой категории пациентов. Первичные данные дали возможность предположить большую клиническую эффективность оланзапина и рисперидона по сравнению с галоперидолом при психозе у подростков [64].
Однако испытания CATIE у взрослых пациентов и новые данные TEOSS наводят на мысль, что эти различия, вероятно, не являются клинически значимыми, и многие подростки с шизофренией слабо реагируют на доступные препараты первого выбора. Сегодня исследования по резистентному РШСРН, включающие клозапин, продемонстрировали его преимущество в сравнении с галоперидолом и оланзапином в стандартных дозах и оланзапином в высоких дозах в отношении редукции негативных симптомов и менее определенно – в отношении общей эффективности [70, 98].
Параллельно с исследованиями по терапии РШСРН новые данные указывают на особую чувствительность подростков к побочным эффектам (увеличение массы тела, метаболические нарушения, повышение уровня пролактина, седативный эффект), поэтому рекомендуется ограничить экстраполяцию результатов исследований, проведенных с участием взрослых, на детей и подростков.

¹ Division of Child and Adolescent Psychiatry, University of Minnesota Medical School, Minneapolis, MN.
² University of Minnesota, Minneapolis, MN.
³ University of North Carolina, Chapel Hill, NC.
⁴ Case Western Reserve University, Cleveland, OH.
⁵ University of Washington, Seattle, WA.
⁶ Department of Veterans Affairs Medical Center and University of California San Francisco, San Francisco, CA.

Список литературы находится в редакции.

Schizophrenia Bulletin 2008; 34 (no. 1): 60-71.