Возможности антидепрессивной терапии в XXI веке

Депрессия – одно из самых распространенных заболеваний человечества. В настоящее время ее распространенность в популяции оценивается от 3 до 6%. При этом около 1% депрессий ежегодно диагностируют первично. Риск заболевания в течение жизни составляет около 20% [14]. По данным ВОЗ и Национального института психического здоровья США (Depression Guideline Panel, 1993) до 25% женщин и 7-12% мужчин хотя бы раз в жизни перенесли выраженный депрессивный эпизод. У 70% больных регистрируют рецидивы заболевания. Смертность среди лиц с депрессией мало уступает смертности от сердечно-сосудистых заболеваний: 15% больных депрессией совершают суицид. Депрессия наносит огромный материальный ущерб обществу в целом. В настоящее время она стоит на четвертом месте среди других заболеваний по тому бремени расходов, которое накладывает на общество. При этом большая часть материальных затрат связана с нетрудоспособностью больных и лишь 3% – с расходами на антидепрессанты, применяющимися в процессе терапии. По существующим прогнозам к 2020 г. депрессия займет второе место среди причин нетрудоспособности, уступая место лишь сердечно-сосудистым заболеваниям [33].

Депрессивные расстройства характеризуются высокими показателями нетрудоспособности и смертности, которые сопоставимы с таковыми при прогрессирующих, несовместимых с жизнью соматических заболеваниях, в то время как эта патология является рецидивирующим заболеванием с периодами четко очерченных ремиссией и последующим полным выздоровлением [2].

Несмотря на значительную роль психосоциальных факторов в инициации нейрохимического патогенетического каскада депрессий и терапевтическую эффективность психотерапевтических методик, основным методом терапии депрессий на современном этапе является лекарственная антидепрессивная терапия.

Расстройства депрессивного спектра, при лечении которых применяют антидепрессанты, включают в себя не только различные варианты эндогенной депрессии, но и ее стертые, атипичные формы, многочисленные маскированные и соматизированные депрессии, псевдодементные состояния позднего возраста, различные депрессивные и депрессивно-бредовые синдромы в рамках шизофрении и шизоаффективного психоза, периодические депрессии у больных алкоголизмом и другими формами зависимостей, а также широкий спектр депрессий невротического регистра. Отсутствие отчетливого депрессивного аффекта при всех этих состояниях всегда вносило определенные сложности в их диагностику и терапию. Однако именно эффективность антидепрессивной терапии, использованной в качестве инструмента анализа психопатологической структуры, позволила отнести их к расстройствам аффективного спектра.

Выраженные различия феноменологической структуры различных депрессий обусловливают необходимость дифференцированного подхода к терапии этих состояний, основанного на четких представлениях о фармакологическом профиле действия антидепрессантов. Вместе с тем, обилие современных антидепрессивных средств существенно затрудняют эту задачу.

Клинический анализ всего спектра антидепрессантов возможен лишь в тесной взаимосвязи с изучением патогенетических механизмов формирования депрессий. В то же время именно развитие научных знаний о патогенезе депрессий является основой синтеза новых поколений антидепрессантов. Поэтому эволюционный подход к анализу современных антидепрессантов является перспективным для изучения всех особенностей и направлений их практического использования.

Более 50 лет прошло с тех пор, как были разработаны и применены антидепрессанты первого поколения (трициклические антидепрессанты [ТЦА] и ингибиторы моноаминооксидазы [МАО]), которые положили начало активному противостоянию депрессии и явились предпосылкой для создания новых групп препаратов.

Восьмидесятые-девяностые годы прошлого столетия прошли под знаком активного внедрения в практику антидепрессантов второго поколения – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), позволивших обеспечить не только антидепрессивный эффект, но и хорошую переносимость терапии.

Последнее десятилетие можно охарактеризовать как период бурного прогресса в разработке антидепрессивных средств. В арсенале практических врачей появились новые группы препаратов, такие как ингибиторы обратного захвата дофамина и норадреналина (ИОЗДН), блокирующие L₂-рецепторы тетрациклические антидепрессанты (норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН).

Инновационный подход к изучению патогенеза депрессий позволил синтезировать новый препарат агомелатин (агонист мелатониновых рецепторов и селективный антагонист серотонина), который представляет новейшее поколение антидепрессантов.

Эволюционный подход к анализу антидепрессантов позволяет оценить их преимущества и недостатки, реализовать дифференцированную терапию депрессий, основанную на знании глубинных механизмов ее формирования.

Трициклические антидепрессанты и ингибиторы моноаминооксидазы

Появление ТЦА и ингибиторов МАО обусловлено развитием нейромедиаторной теории депрессий и механизмов синаптической нейропередачи.

Ингибиторы МАО блокируют метаболические пути разрушения нейромедиаторов (норадреналина, серотонина, дофамина), а ТЦА – их обратный захват пресинаптической мембраной. Механизм обратного захвата в норме предотвращает гиперстимуляцию рецепторов постсинаптической мембраны. Итогом этого в обоих случаях является повышение содержания свободных нейромедиаторов в синаптической щели, вследствие чего продолжительность и интенсивность их возбуждающего воздействия на постсинаптическую мембрану повышается [2].

Мощное влияние ТЦА и ингибиторов МАО на мускариновые, a-адренергические, гистаминовые рецепторы определяет многочисленные побочные эффекты, часто ограничивающие возможность применения этих препаратов в режиме адекватных дозировок, особенно у амбулаторного контингента больных.

Использование субтерапевтических доз этих антидепрессантов ведет не только к затягиванию депрессивных состояний и ухудшению социальной адаптации пациента, но и значительно повышает риск формирования терапевтически резистентных депрессий. Кардиотоксичность ограничивает возможность длительного использования ТЦА и других гетероциклических антидепрессантов в качестве противорецидивной терапии. Значительное число противопоказаний и лекарственных взаимодействий этих препаратов не обеспечивает безопасности их применения у пациентов с сопутствующей соматической патологией [3].

Вместе с тем, появление данных групп препаратов положило начало дальнейшим исследованиям по совершенствованию антидепрессивных средств.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Представления о патогенезе депрессий опираются на концепцию о дисбалансе серотонин-норадренергической системы мозга, что привело к созданию препаратов со специфической фармакологической активностью.

Первыми среди этой группы препаратов были СИОЗС, основным механизмом действия которых является блокада серотониновой передачи (5-HT).

В настоящее время существует шесть представителей СИОЗС: циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин.

При сравнении эффективности СИОЗС и TЦA различий не выявлено (102 исследования, охвативших 10 706 пациентов). TЦA оказались более эффективны при госпитальном лечении. В тоже время СИОЗС лучше переносятся и имеют достоверно более низкий уровень прерывания терапии из-за побочных эффектов (Andersson I., 2000).

В обзоре Steffens et al. (1997) показано, что пациенты, принимающие TЦA, достоверно чаще, чем принимающие СИОЗС, прерывают терапию (30,9 и 24,7%) преимущественно за счет побочных эффектов (22,4 и 15,9%) и в слабой степени – из-за недостаточной эффективности TЦA (7,8 и 9,3%) [65].

При изучении эффективности СИОЗС выявлено наличие не только антидепрессивного, но и истинного анксиолитического эффекта, в отличие от ТЦА, у которых анксиолитический эффект обусловлен главным образом блокадой холинергических, гистаминергических и L₁-адренергических рецепторов. Такие свойства позволяют использовать СИОЗС для лечения широкого спектра тревожно-фобических расстройств, а также различных коморбидных состояний [2].

Учитывая то, что СИОЗС не блокируют холинергичес-кие, гистаминергические и L₁-адренергические рецепторы, побочные эффекты, характерные для TЦA, у них отсутствуют. Однако, благодаря серотонинергической стимуляции различных подтипов 5-НТ-рецепторов, типичные серотонинергические побочные эффекты могут появляться в виде: тошноты (5-HT₃), рвоты (5-HT₃), поноса (5-HT₄), снижения аппетита (5-HT₂), снижения веса (5-HT₂), беспокойства и ажитации (5-HT₂), увеличения тревоги, расстройств сна (5-HT₂), сексуальной дисфункции (5-HT₂) [17].

СИОЗС не имеют прямого кардиотоксического эффекта (в отличие от TЦA), что очень важно при передозировке в случае суицидальной попытки.

Отмена СИОЗС может обусловливать синдром отмены (головокружение, головная боль, тошнота, нарушение сна), не связанный с физической зависимостью и возникающий в течение двух дней после прекращения приема препарата [11].

Несмотря на схожий механизм действия всех шести представителей данной группы, между ними существуют различия, которые включают период полувыведения и интеракционный потенциал. Период полувыведения флуоксетина и его активных метаболитов составляет 330 часов, в то время как для других препаратов этой группы он колеблется от 15 до 30 часов [28]. Этот показатель особенно важен при переводе с одного антидепрессанта на другой или в случае выраженных побочных эффектов, когда необходимо экстренно прекратить прием препарата. С другой стороны, длительный период полувыведения может быть преимуществом, если нужно назначить дозу каждые 2-3 дня.

Следующие различия включают степень селективности препарата, то есть соотношение между ингибированием обратного захвата 5-НТ и норадреналина. Наиболее селективным является эсциталопрам, за ним следуют циталопрам, сертралин, флувоксамин, пароксетин и флуоксетин [48, 51].

СИОЗС могут ингибировать систему печеночных цитохромов Р450, обусловливая межлекарственное взаимодействие. Флуоксетин и пароксетин ингибируют СYР 2D6, кроме того, флуоксетин – 2С19, флувоксамин – СYР 1А2, 3А4 и 2С19. Сертралин, циталопрам и эсциталопрам в наименьшей степени участвуют в этих процессах [52].

Сравнение между собой СИОЗС показало высокий уровень побочных эффектов у флуоксетина (ажитация, снижение веса, дерматологические изменения). Отмечены случаи прерывания терапии из-за побочных эффектов при приеме флувоксамина и сертралина [17].

Обобщая представленные данные, следует отметить, что препараты группы СИОЗС по эффективности не отличаются от ТЦА. Вместе с тем, наряду с антидепрессивным они обладают истинным анксиолитическим эффектом, что расширяет спектр их действия (позволяет использовать при коморбидных депрессиях и тревожно-фобических расстройствах). Препараты данной группы используются для лечения депрессий в амбулаторных и стационарных условиях и обладают доказанной профилактической активностью (сертралин). Отличительной особенностью СИОЗС является их хорошая переносимость (редко встречающиеся серотонинергические побочные эффекты). Отрицательное свойство препаратов – наличие синдрома отмены.

Ингибиторы обратного захвата дофамина и норадреналина

В многочисленных преклинических исследованиях показано, что основной механизм действия бупропиона включает блокаду дофаминовой и норадреналиновой трансмиссии [19, 63]. Эти же исследования свидетельствуют от том, что препарат не ингибирует МАО и не взаимодействует с постсинаптическими рецепторами, включая гистаминовые, a- и b-адренергические, серотонинергические и ацетилхолиновые [19].

Бупропион не метаболизируется цитохромами СYР 2D6, однако один из метаболитов – гидроксибупропион – может их аккумулировать (при их низкой активности). Комбинация флуоксетина и бупропиона может обусловливать делирий и инсульт (механизм неясен). Карбамазепин инициирует метаболизм бупропиона [54]. Препарат превосходит по эффективности плацебо в отношении амбулаторных и стационарных пациентов с депрессией [19]. В единственном исследовании показаны возможности предотвращения рецидива депрессии в течение года [71].

У 5% пациентов, принимающих бупропион (доза 200 и 400 мг/сут), возникают такие побочные эффекты, как головная боль, сухость во рту, тошнота, бессонница, запоры и головокружение.

В сравнении с СИОЗС вызывает меньше сексуальных дисфункций [15, 69].

Дальнейшее расширение показаний к применению препарата связано с возможностями его использования при табачной зависимости, дефиците гиперактивности внимания и ожирении [19].

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты

Миртазапин – рацемическая смесь двух энантиомеров. S(+)-энантиомер является антагонистом 5-HT₂- и L₂-адренорецепторов, а R(+)-энантиомер – антагонистом 5-HT₃-рецепторов [5]. Миртазапин обладает высоким аффинитетом к гистаминергическим H₁-рецепторам и низким – к дофаминергическим. Также у препарата отмечается низкая антихолинергическая активность [5].

В клинических исследованиях эффективности в острой фазе депрессии миртазапин показывает более высокую эффективность в редукции депрессивных симптомов по сравнению с плацебо и аналогичную с такими антидепрессантами, как амитриптилин, тразодон, кломипрамин, доксепин, флуоксетин, пароксетин, циталопрам, сертралин, венлафаксин [5].

Долгосрочные исследования (в течение двух лет) показали, что миртазапин также эффективен, как амитриптилин, циталопрам и пароксетин в лечении тяжелой депрессии [5, 25].

В ходе некоторых исследований установлено, что миртазапин более эффективен, чем другие антидепрессанты (флуоксетин, пароксетин, циталопрам), но это преимущество сохраняется лишь на определенный период [7, 34, 72].

Побочные эффекты миртазапина наблюдаются у 10-30% пациентов в виде прибавки в весе, сонливости (первую неделю лечения), общих и локальных отеков, головокружения, головной боли [38].

По сравнению с СИОЗС миртазапин вызывает немногочисленные сексуальные дисфункции [5].

При сравнении миртазапина, амитриптилина и плацебо при одинаковой эффективности показана лучшая переносимость миртазапина (за счет отсутствия антихолинергических и кардиальных побочных эффектов) [62].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

Данная группа включает три препарата: венлафаксин, дулоксетин и милнаципран.

Венлафаксин – рацемическая смесь R(-)- и S-энантиомеров, оба из которых фармакологически активны. Фармакодинамика венлафаксина включает ингибирование 5-HT-трансмиссии, и особенно на высоких дозах – норадреналиновой трансмиссии. Никаких блокирующих эффектов по отношению к мускаринергическим, холинергическим, L₁- и L₂-норадренергическим, гистаминергическим рецепторам венлафаксин не оказывает. Период полураспада венлафаксина составляет 5 часов. Препарат в слабой степени ингибируется цитохромной системой СYР 2D6, поэтому может взаимодействовать с другими метаболитами [12, 20, 24].

Сравнение эффективности представителей СИОЗС (сертралин, эсциталопрам) и СИОЗСН (венлафаксин) показало их сопоставимую эффективность при большой депрессии [42, 60]. Данные метаанализа свидетельствуют о более высокой эффективности СИОЗСН по сравнению с СИОЗС, но преимущественно касаются флуоксетина. Критерии эффективности включают не только ответ на терапию, но и стойкость ремиссии [64].

По данным 33 рандомизированных исследований пациентов с большой депрессией уровень ремиссии под влиянием венлафаксина составляет 45%, СИОЗС – 35%, плацебо – 25% [68]. Наряду с этими, существуют данные, отвергающие различия эффективности этих двух групп препаратов [23].

При приеме высоких доз венлафаксина начало действия отмечается после 1-й недели приема, средних доз – после 2-й [55].

Под влиянием на соматизированные симптомы депрессии венлафаксин превосходит СИОЗС [18].

Профиль побочных эффектов отражает фармакологический механизм действия и включает серотонинергические (тошнота, рвота, сексуальная дисфункция) и норадренергические (сухость во рту, тахикардия, повышение АД) побочные эффекты [38]. Повышение АД при приеме венлафаксина является дозозависимым и отмечается у 3% больных.

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина

К группе СИОЗН относят ребоксетин – высокоселективный препарат, обладающий маргинальным влиянием на обратный захват серотонина и слабым аффинитетом по отношению к мускариновым, гистаминергическим, L₁-адренергическим и L₂-дофаминергическим рецепторам [78]. Препарат быстро абсорбируется, период полувыведения составляет 13 часов. Ребоксетин метаболизируется системой цитохрома CYР 3А4 [21].

В рандомизированных исследованиях ребоксетин показывает эффективность при лечении депрессии в сравнении с существующими антидепрессантами [22, 41]. Препарат эффективен для кратко- и долгосрочного лечения.

Анализ 256 больных с большой депрессией показал, что эффективность ребоксетина сопоставима с эффективностью имипрамина [8]. Безопасность и переносимость препарата выше, чем ТЦА. Побочные эффекты включают тремор, беспокойство, расстройство сна, повышение потливости, запоры и сухость во рту [29].

Агонисты мелатонина и селективные антагонисты серотонина

Агомелатин (мелитор) является агонистом MT₁- и MT₂-мелатониновых рецепторов и антагонистом 5-HT_2C-рецепторов и единственным представителем этого класса антидепрессантов. Препарат оказывает синергическое воздействие на эти 3 типа рецепторов, обеспечивая мультипликацию терапевтического эффекта. В преклинических исследованиях показана способность агомелатина повышать уровень норадреналина и дофамина во фронтальной коре головного мозга [39, 79].

Разработка препарата основана на концепции о роли циркадных ритмов в патогенезе депрессии, которая постулирует тесную связь между генетической предиспозицией, внешними факторами (в том числе стрессом), дисбалансом нейротрансмиттерной регуляции, нарушением циркадных ритмов и симптомами аффективных расстройств, прежде всего, депрессии. Фармакологические свойства агомелатина позволяют «разорвать» описанный выше порочный круг, нормализовать циркадно организованные функции (цикл сон-бодрствование, уровень кортизола, температуры тела) и купировать депрессивные проявления путем гармонизации аффективной сферы.

Антидепрессивные свойства и хороший профиль переносимости агомелатина продемонстрирован во многих клинических исследованиях. При этом препарат проявил сравнимый с СИОЗС и СИОЗСН, а иногда и превышающий их терапевтический антидепрессивный и антитревожный эффекты. Показана эффективность агомелатина в острой и поддерживающей фазе терапии депрессии, а также для профилактики обострений.

Большинство рандомизированных исследований по изучению эффективности данного препарата касались большой депрессии.

Доказана антидепрессивная эффективность агомелатина при краткосрочной терапии (6-8 недель) (Loo et al., 2002; Olie and Kasper, 2007; Kennedy and Emsley, 2006). Установлено, что препарат начинает действовать уже в первую неделю приема, при этом его эффективность (по шкале CGI-I) статистически достоверно превышает эффективность венлафаксина (Lemoine et al., 2007). В этом же исследовании показано, что уже в первую неделю приема агомелатина процент пациентов, ответивших на терапию, был достоверно выше и составил 19%, в то время как среди принимающих венлафаксин – 9%.

Особенностью «ранней терапевтической реакции» агомелатина является улучшение внимания, восприятия и дневной активности уже на первой неделе терапии.

По данным Kasper, Bayle (2007), агомелатин в дозе 25-50 мг по эффективности превосходит сертралин в дозе 50-100 мг при 6-недельном приеме.

Агомелатин (мелитор) характеризуется доказанной долгосрочной эффективностью. В 44-недельном исследовании пациентов с депрессией была показана способность препарата в 2 раза снижать риск развития обострений (Goodwin et al, 2007).

При сравнении долгосрочной эффективности венлафаксина и агомелатина достоверные преимущества последнего регистрировались уже на первой неделе, данное превосходство сохранялось в течение всего 6-месячного периода лечения.

Терапия агомелатином характеризуется высоким уровнем формирования ремиссии (73%) [30]. Терапев-тический эффект препарата включает не только собственно антидепрессивную активность, но и выраженное влияние на качество сна. Агомелатин устраняет расстройства сна при депрессиях, о чем свидетельствует укорочение периода засыпания и восстановление качества сна как субъективного (по данным опросников), так и объективного (по данным полисомнографии). По этим показателям препарат статистически достоверно превосходит венлафаксин.

Агомелатин обладает анксиолитическим эффектом (Loo et al., 2002; Kasper and Bayle, 2007).

В трех 6-недельных исследованиях выявлена высокая приверженность пациентов к терапии агомелатином (70,3; 73; 64,7%), которая превышает аналогичный показатель при приеме венлафаксина и сертралина (Lemoine et al., Kennedy et al., Kasper et al., 2006).

Агомелатин характеризуется прекрасным профилем безопасности и переносимости. Побочные эффекты в виде головокружения и назофарингитов встречаются у пациентов редко [30].

При изучении переносимости агомелатина выявлено, что препарат не оказывает влияние на лабораторные показатели, данные ЭКГ, не вызывает гормональных сдвигов, увеличение массы тела, седации и дневной сонливости [35, 36].

Проведенные исследования свидетельствуют об эффективности агомелатина у пожилых, женщин, пациентов с сопутствующей соматической патологией и избыточной массой тела.
Согласно результатам исследования «МЕТЕОР», проведенного в Украине и охватившего 831 пациента, агомелатин характеризуется быстрым наступлением терапевтического эффекта (начиная с 1-й недели), стойкой редукцией симптомов как при легкой, так и тяжелой депрессии (двукратное уменьшение по шкале CGI­S), отсутствием побочных эффектов, быстрым и стойким восстановлением качества жизни пациентов. Описанная позитивная динамика достигается при средней дозе 25 мг/сут, необходимость увеличения дозы до 50 мг/сут возникла лишь в 22,4% случаев [1].

Вышеизложенное свидетельствует о том, что агомелатин (мелитор) является препаратом первого выбора в терапии всех вариантов депрессивных расстройств, не имеет ограничений у пожилых и лиц с сопутствующей соматической патологией. Важной особенностью агомелатина является «раннее» наступление терапевтического эффекта, широкие возможности поддерживающей, антирецидивной терапии.

Прекрасный профиль безопасности и переносимости препарата является предпосылкой его широкого применения, как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.

Агомелатин является антидепрессантом нового поколения, фармакологический профиль которого позволяет сочетать преимущества предшествующих поколений антидепрессантов и минимизировать их недостатки.

Развивающиеся и новые фармакологические подходы к лечению депрессии

Современные подходы к совершенствованию антидепрессивной терапии включают дальнейшую разработку серотонинергических антидепрессантов (гепирон) [59], препаратов групп антагонистов рецепторов тахикинина (NK₁) (Rupniak, 2002), антагонистов СRН₁-рецепторов (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая регуляция) [80], нейроактивных стероидов (дегидроэпиандростерон) [56, 76, 77], ингибиторов синтеза стероидов (метирапон) [61], антагонистов глюкокортикоидных рецепторов (мифепристон) [47].

Представленные данные свидетельствуют о прогрессе антидепрессивной терапии, достигнутом в последнее десятилетие и продолжающимся в настоящее время. Успехи в области фармакотерапии депрессивных расстройств позволяют прогнозировать прогресс в области терапии и профилактики данной патологии.

Литература

1. Марута Н.А. Новые возможности терапии депрессивных расстройств // Здоров'я України. – 2008. – № 7/1. – С. 5.
2. Новые достижения в терапии психических заболеваний / Под ред. проф. С.Н. Мосолова. – М.: ЗАО «Издательство Бином», 2002. – 624 с.
3. Смулевич А.Б. Депрессии в общемедицинской практике: Руководство для врачей. – М.: Медицинское информационное агентство, 2007. – 256 с.
4. Anderson I.M. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability // J Affect Disord. – 2000. – Vol. 58. – P. 19-36.
5. Anttila S.A.K., Leinonen E.V.J. A review of the pharmacological and clinical profile of mirtazapine // CNS Drugs Rev. – 2001. – Vol. 3. – P. 249-264.
6. Behnke K., Jensen G.S., Graubaum H.J., Gruenwald J. Hypericum perforatum versus fluoxetine in the treatment of mild to moderate depression // Adv Ther. – 2002. – Vol. 19. – P. 43-52.
7. Benkert O., Szegedi A., Kohnen R. Mirtazapine compared with paroxetine in major depression // J Clin Psychiatry. – 2000. – Vol. 61. – P. 656-663.
8. Berzewski H., van M.M., Gagiano C.A. Efficacy and tolerability of reboxetine compared with imipramine in a double-blind study in patients suffering from major depressive off-sodes // Eur Neuropsychopharmacol. – 1997. – Vol. 7 (Suppl. 1). – P. 37-47.
9. Bitran D., Hilvers R.J., Kellogg C.K. Anxiolytic effects of 3a-hydroxy-5ot[P]-pregnan-20-one: endogenous metabolites of progesterone that are active at the GABAA receptor // Brain Res. – 1991. – Vol. 561. – P. 157-161.
10. Bjerkenstedt L., Edman G.V., Aiken R.G., Mannel M. Hypericum extract LI 160 and fluoxetine in mild to moderate depression: a randomized, placebo-controlled multi-center study in outpatients // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. – 2005. – Vol. 255. – P. 40-47.

Полный список литературы, включающий 80 пунктов, находится в редакции.

Обращайтесь по e-mail: pm@health-ua.com