Фармакологическое лечение гиперактивного расстройства с дефицитом внимания: на пути к успешному результату

Современное состояние проблемы
Согласно данным исследования, проведенного Центром по контролю и профилактике заболеваний в 2005 г., приблизительно 4 млн американских детей в возрасте от 3 до 17 лет (7%) поставлен диагноз гиперактивного расстройства с дефицитом внимания (ГРДВ) [1]. Данное расстройство обычно изучали у детей школьного возраста (6-12 лет), однако оно является синдромом, который переходит на последующие периоды жизни. Приблизительно 50-75% детей с ГРДВ продолжают соответствовать его критериям, став подростками и взрослыми [2]. В связи с этим критически важным представляется понимание данного расстройства врачами первичной помощи.
Точность постановки диагноза ГРДВ – настоятельное клиническое требование. Критерии симптомов для диагностики ГРДВ изложены в руководстве Американской психиатрической ассоциации – Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR), их применение очерчено Американской академией педиатров и Американской академией детской и подростковой психиатрии [3-5]. В недавно проведенных популяционных исследованиях предложена многоступенчатая процедура для определения и выявления случаев ГРДВ, включающая использование школьной и медицинской документации, компьютеризированного диагностического указателя, частной психиатрической документации, комбинации DSM-IV-TR, опросников и клинической информации [6]. Поскольку золотой стандарт в диагностике ГРДВ отсутствует, в клинической практике обычно собирают воедино данные многих методов из различных источников. 
Связанное с ГРДВ бремя велико для лиц, которые им страдают, их семей и общества в целом. В исследовании, проведенном в 2006 г., оценивались избыточные расходы на детей за годы, предшествовавшие и последующие первоначальной постановке диагноза ГРДВ. После адаптации данных в соответствии с возрастом, полом, этническим происхождением, затратами на медикаменты, доходами семьи, сопутствующими психическими расстройствами и хроническими соматическими заболеваниями расходы сравнивались с таковыми на детей без ГРДВ. Согласно полученным результатам, расходы на детей с ГРДВ были больше на 488 долларов за два года и на 678 – за год до постановки диагноза, на 1 328 – через год и на 1 040 – через два года после постановки диагноза [7]. Экономическое бремя, связанное с ГРДВ, делает приоритетными для общественного здравоохранения безопасные, эффективные и экономичные меры в терапии ГРДВ.

Фармакотерапия: двигаясь в новом направлении
Две модальности лечения ГРДВ продемонстрировали свою эффективность – медикаменты и программы модификации поведения [8]. Лечение ГРДВ трансформировалось благодаря улучшению восприятия пациентом фармакологического лечения, что объясняется появлением более совершенных форм и доступностью новых препаратов ІІ поколения с независимым графиком приема, разработкой новейших лекарственных средств, проходящих последние стадии клинических испытаний. Рассматривая лечение препаратами первой линии, следует отметить, что стимуляторы постоянно демонстрировали смягчение симптомов ГРДВ у детей и подростков [9-11]. Недавно появившиеся на фармацевтическом рынке препараты для лечения ГРДВ представлены в таблице. 

Формы препаратов длительного действия
Недавно появились формы длительного действия таких препаратов, как метилфенидат (МФ) и амфетамин. Одним из новых предложений является система доставки, основанная на технологии «бусинки», из которой препарат высвобождается бусинками с длительным и коротким действием, имитируя прием дозы два раза в день. Другой вариант – технология OROS – осмотическая система доставки для контролируемого высвобождения активного вещества. Также разработана и выпущена на рынок форма смеси, содержащая D- и L-изомеры амфетамина (ССА), которые позволяют осуществлять доставку амфетамина «двойным ударом», продлевая таким образом его высвобождение. Новая трансдермальная система МФ представляет собой пластырь, который прикрепляется один раз в день и обеспечивает постоянное поступление препарата, даже в течение 3 часов после его удаления. Формы с длительным высвобождением обеспечивают продолжительность действия 8-12 часов, что позволяет уменьшить количество приемов препарата в день и избежать его использования в школе [12].

Атомоксетин
Атомоксетин (аtomoxetine) – пресинаптический блокатор переноса норадреналина в префронтальной области коры – одобрен в США в декабре 2002 г. в качестве нестимулятора для лечения ГРДВ у детей, подростков и взрослых. В то время как стимуляторы повышают содержание дофамина, что позволяет лучше удерживать внимание, атомоксетин увеличивает содержание норадреналина, помогая тем самым контролировать отвлекаемость, то есть тормозить автоматическое переключение внимания на новые события-стимулы. В исследованиях по сравнению с плацебо атомоксетин показал эффективность в снижении импульсивности, гиперактивности и невнимательности [13-15]. В метаанализе, проведенном в 2006 г., сравнивали атомоксетин с психостимуляторами при лечении ГРДВ в пяти непосредственных (head-to-head) испытаниях. Значимых отличий между атомоксетином и быстро высвобождающимся МФ не было обнаружено в стандартных дозировках по общему показателю оценочной шкалы ГРДВ (ADHD Rating Scale). При приеме МФ OROS продемонстрировано значимое клиническое улучшение на первой и второй неделях, большее количество пациентов отвечали на лечение. 
И атомоксетин, и ССА длительного высвобождения при равной переносимости обеспечивали значимое улучшение по сравнению с начальными проявлениями ГРДВ. Однако показатели оценочной шкалы поведения SKAMP (Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn and Pelham) были значимо лучше на фоне приема ССА длительного высвобождения [16]. Атомоксетин представляет собой альтернативу в терапии ГРДВ и, вероятно, не ассоциируется со злоупотреблением. Однако необходимы дальнейшие длительные исследования безопасности, чтобы выяснить его роль в лечении данного расстройства.

Лиздексамфетамин
В феврале 2007 г. в США для лечения ГРДВ был одобрен лиздексамфетамин (lisdexamfetamine). Он является пролекарством, которое становится терапевтически активным в процессе метаболизма, после перорального приема превращается в L-лизин, встречающуюся в природе незаменимую аминокислоту, и активный D-амфетамин. Лиздексамфетамин разработан с целью обеспечить более длительное и постоянное действие в течение дня, снизить возможное злоупотребление, токсичность при передозировке и количество подделок препарата [17]. Его одобрение было основано на данных второй и третьей фаз клинических испытаний, продемонстрировавших, что по сравнению с плацебо лиздексамфетамин 
в трех доступных дозировках оказывает статистически значимое улучшение симптомов ГРДВ во всех моментах тестирования до 6 часов вечера [18]. Эти данные в последующем были подтверждены расширенными открытыми исследованиями, показавшими, что ежедневное лечение лиздексамфетамином в течение 12 месяцев вызывало улучшение на 60% от первоначальных показателей оценочной шкалы симптомов ГРДВ. У более 95% детей, завершивших 12-месячное лечение, достигнуты значения «лучше» или «намного лучше» по шкале общего клинического впечатления [19].
Превращение лиздексамфетамина в D-амфетамин не связано с уровнем pH желудочно-кишечного тракта и, вероятно, не изменяет времени нормального пассажа. Кроме того, лиздексамфетамин обеспечивает предсказуемое время пика уровня D-амфетамина в плазме. Фармакокинетический анализ данных исследования, в котором изучали лиздексамфетамин, ССА с длительным высвобождением по сравнению с плацебо, показал, что время максимальной концентрации в сыворотке (t_max) для D-амфетамина лиздексамфетамина в дозе 70 мг составляет 4,5-6 часов, тогда как у ССА с длительным высвобождением в дозе 30 мг t_max – 3-12 часов. Коэффициент вариации был равен 15,33% для t_max лиздексамфетамина и 52,77% – для t_max ССА с длительным высвобождением. По своему фармакокинетическому профилю лиздексамфетамину присущи качества химического агента пропрепарата, то есть в нем устранена зависимость дозы от формы [20, 21]. Узкий диапазон t_max в клинической практике может обеспечить более предсказуемое действие. Во время той же второй фазы испытания у пациентов, принимавших ССА с длительным высвобождением, максимальная концентрация D-амфетамина достигалась между 3-12 часами после приема. Натуралистические исследования, вероятно, прояснят эту новую особенность доставки препарата.

Риски терапии
Самыми распространенными краткосрочными побочными эффектами при лечении ГРДВ стимуляторами являются снижение аппетита, нарушения сна и боль в животе. Они обычно умеренны и курабельны, не требуют прекращения лечения [22, 23]. Более тяжелые побочные эффекты (например, тики) встречаются реже и обычно проходят при прекращении, коррекции или изменении терапии [24]. Долговременные побочные эффекты, такие как расстройства вследствие приема психоактивных веществ (РВППАВ), обсуждаются ниже [22, 25-29]. Консультативный комитет по безопасности лекарств и лечению побочных эффектов FDA 6 февраля 2006 г. проголосовал за необходимость указания в черной рамке предупреждения о повышенном сердечно-
сосудистом риске при приеме стимуляторов, особенно у детей и взрослых с кардиомиопатией, аритмиями или структурными аномалиями сердца [30]. Однако польза от лечения ГРДВ имеет тенденцию превышать потенциальный риск, а действительное причинное отношение лечения стимуляторами к кардиологическим проблемам не продемонстрировано.

«Лекарственные каникулы»
На практике пациенты с ГРДВ делают «лекарственные каникулы», будучи уверенными, что это снижает побочное воздействие стимуляторов [31, 32]. Сторонниками этого являются как родители больных, так и клиницисты. В одном из опросов 24% пациентов психиатрической клиники и 17% – первичной помощи делали перерывы в приеме препаратов, в 57% случаев инициаторами этого являлись сами пациенты [32]. Надо отметить, что существуют некоторые данные о том, что «лекарственные каникулы» уменьшают проявления бессонницы и нарушения аппетита без значимого ухудшения симптомов болезни, однако в других исследованиях показана бесполезность перерывов в приеме препаратов [33, 34]. Это подтверждается тем, что нежелательные эффекты самостоятельной отмены лечения случаются в выходные дни, на которые и приходятся «лекарственные каникулы», и не наблюдаются во время учебы, когда прием препаратов сохраняется. Поскольку отсутствует четкое руководство относительно целесообразности «каникул», то решение базируется на степени 
дисфункции, связанной с симптомами ГРДВ.

Влияние терапии на развитие детей
В исследовании мультимодального лечения ГРДВ на третьем году катамнеза сравнивали немедикаментозные методы (пациенты были рандомизированы для поведенческой терапии без приема лекарств) и фармакотерапию (больные не получали стимуляторов в течение 30 дней накануне исследования), которая продолжалась на протяжении трех лет [35]. Полученные данные указывали на значимое снижение темпов роста на фоне приема психостимуляторов, при этом отсутствовали различия в тяжести симптомов ГРДВ и не отличались относительные рост и масса тела в начале исследования. Другие интересные данные по мультимодальному лечению противоречат гипотезе, что дети с ГРДВ отстают в развитии. Дети свободной от стимуляторов подгруппы, которые получали фармакотерапию в возрасте 7-9,9 лет, были выше ростом и имели большую массу тела, чем предполагалось при зачислении их в исследование мультимодального лечения. Дети, проходившие исключительно поведенческую терапию, демонстрировали больший, нежели ожидалось, уровень развития через 3 года по сравнению с контрольной группой. Эти данные интерпретировали как доказательство того, что дети с ГРДВ не столько отстают в развитии, сколько имеют ускоренные его темпы в предподростковом и подростковом возрасте.
В лонгитудинальном исследовании (катамнез до 
5 лет) оценивали долговременное действие психостимуляторов на темпы роста и массу тела у 79 детей с ГРДВ. Ежегодные измерения роста и массы тела были стандартизированы для возраста и пола с использованием 2 000 CDC-карт развития детей в США. Оценки, основанные на статистическом моделировании, указывали, что у детей, получающих МФ 
≥ 1,5 мг/кг/сут, произойдет снижение набора массы тела через год; при дозе МФ ≥ 2,5 мг/кг/сут – через 4 года [36]. В сравнительном исследовании МФ и ССА обнаружена только слабая взаимосвязь между кумулятивной дозой стимуляторов и показателями роста [37]. Прием ССА в большей степени влиял на массу тела, чем МФ, хотя воздействие медикаментов было умеренным и имело ограниченную клиническую значимость. Несмотря на то что формат мультимодального исследования не позволяет сделать определенные выводы о связанном с приемом психостимуляторами снижении роста, на сегодняшний день имеются сведения, подтверждающие этот эффект. Родители больных детей и клиницисты должны взвешивать пользу от лечения и значимость данного побочного воздействия.

Влияние терапии на тикозное расстройство
Взаимоотношения между тикозными расстройствами и ГРДВ являются важными, поскольку тикозное расстройство может обострить эмоциональные, социальные и школьные проблемы, связанные с ГРДВ. Количество клинических испытаний, оценивающих риск возникновения тиков при лечении пациентов с ГРДВ, ограничено. Анализ исследований возникновения тиков, проведенный в 2006 г., не обнаружил повышенного риска, хотя у небольшого числа пациентов отмечалась временная связь между лечением психостимуляторами и началом тиков [38]. Были проанализированы 22 исследования, в которых рассматривалась возможная взаимосвязь между приемом стимуляторов при ГРДВ и началом тиков или их ухудшением у пациентов с синдромом Туретта. Комбинированные данные этих исследований не показали значимого увеличения тиков на фоне терапии у пациентов, имевших их ранее, по сравнению с контрольной группой, хотя у отдельных пациентов ухудшение наблюдалось [39]. Стимуляторы несут опасность обострения моторных, голосовых тиков и синдрома Туретта. Следовательно, клинические оценки тиков и синдрома Туретта у детей и их семей должны быть приняты во внимание при использовании данных препаратов.

Влияние на РВППАВ
Диагноз ГРДВ является фактором риска для начала курения сигарет и РВППАВ. Мониторинг курения и РВППАВ должен быть стандартным при лечении [27]. Риск развития РВППАВ на протяжении жизни у взрослых с ГРДВ в два раза выше, чем без него. ГРДВ ассоциируется с большей тяжестью РВППАВ, если оно возникает [40, 41]. У лиц с ГРДВ также отмечается большее пристрастие к курению, нежели при отсутствии ГРДВ [42]. Хотя риск в последующем РВППАВ у детей и подростков с ГРДВ выше, лечение стимуляторами приводит к его снижению в дальнейшем. Согласно результатам метаанализа, фармакотерапия стимуляторами у детей с ГРДВ является 
протективным фактором (в 1,9 раза) для РВППАВ во взрослом возрасте [26]. Это подтверждают данные отдельных исследований, не обнаруживших неоспоримых доказательств того, что лечение стимуляторами детей с ГРДВ ведет к увеличению риска экспериментирования, употребления, злоупотребления или зависимости во взрослом возрасте [43-45].

Правила «объезда»
Дорога к успешному лечению не всегда является гладкой. FDA недавно опубликовала рекомендацию для общественного здравоохранения, касающуюся развития суицидальных намерений у пациентов, принимающих атомоксетин, и добавила это предупреждение в инструкцию по применению препарата [46, 47]. FDA настаивает, чтобы в инструкции всех лекарств, одобренных для лечения ГРДВ, включалась информация о потенциальном сердечно-сосудистом риске и побочных психиатрических симптомах [48]. В обзоре сообщений о серьезных сердечно-сосудистых побочных явлениях у пациентов, которые принимают стандартные дозы используемых для лечения ГРДВ препаратов, обнаружены случаи внезапной смерти больных с сопутствующими серьезными заболеваниями сердца. Также выявлен несколько повышенный риск (приблизительно 1 к 1000) психических побочных явлений, таких как слышание голосов. Руководство, адресованное пациентам, семьям и специалистам, вскоре будет включено в пакет, распространяемый при всех назначениях по поводу ГРДВ [49].
В связи с возможностью злоупотребления некоторыми препаратами, предназначенными для лечения ГРДВ, ожидаются регуляторные меры FDA и Агентства по контролю за наркотиками. По мере успехов науки в лечении ГРДВ такие инновации, как сопровождающее каждое назначение руководство относительно риска, связанного с приемом препаратов для лечения ГРДВ, и профилактика потенциальных проблем придадут уверенности в безопасности пациентам, их семьям и медицинским работникам.

Предстоящий путь
Название ГРДВ претерпело множество изменений. От гиперкинеза до гиперкинетического импульсивного расстройства, от минимальной дисфункции мозга до расстройства в виде дефицита внимания – номенклатура менялась, но суть данного расстройства, влекущего за собой дистресс для пациентов и их семей, оставалась неизменной. Генетическая и внешняя уязвимость порождают отличия в функционировании мозга, которыми сопровождаются поведенческие и когнитивные симптомы, связанные с ГРДВ [2]. ГРДВ в целом является хроническим заболеванием. Несмотря на большое число эффективных, безопасных и приемлемых для пациентов медикаментов, показанных для лечения ГРДВ, менее 
50% детей с данным расстройством проходят лечение, 50% из них получают долговременную терапию [50]. 
ГРДВ зачастую воспринимается как расстройство, которое разрешается в подростковом или взрослом возрасте, однако это далеко не всегда соответствует действительности [2]. У взрослых с ГРДВ (4,4% взрослого населения США) ниже социально-экономическое положение, уровень профессиональной занятости, они чаще меняют работу, имеют в ней больше трудностей и чаще расторгают браки [51, 52]. Эти данные поддерживают необходимость длительного лечения ГРДВ. 

Распространенное поведение и проблемы, связанные с ГРДВ у взрослых
Хронические опоздания и забывчивость
Тревога
Низкая самооценка
Проблемы с трудоустройством
Трудности в контролировании гнева
Импульсивность
Злоупотребление наркотиками или зависимость
Неорганизованность (трудности в организации 
и концентрации при выполнении заданий)
Низкая толерантность к фрустрации
Хроническая скука
Трудности в сосредоточении при чтении
Перепады настроения
Депрессия
Проблемы во взаимоотношениях

Нарушение функционирования катехоламинергических, в первую очередь дофаминергических и 
норадренергических трансмиттеров, связано с симптомами ГРДВ, на которые можно повлиять медикаментозно [53, 54]. Стимуляторы являются препаратами первой линии в фармакотерапии ГРДВ у детей и подростков и защищают от развития РВППАВ во взрослом возрасте [9-11]. Атомоксетин представляет другую альтернативу в лечении, хотя еще не продемонстрирован его протективный эффект для РВППАВ [16]. Формы с длительным действием позволяют гибко дозировать препарат, снижают вероятность злоупотребления и повышают приверженность лечению [5, 9]. 
Последняя стадия разработки новых препаратов для ГРДВ новейших классов, таких как ABT-089 
(парциальный агонист никотиновых рецепторов и длительно высвобождающийся агонист α₂-адренорецепторов – гуанфоцин), вселяет надежду на дальнейшее улучшение лечения [55]. Знание этих и других новых доступных препаратов для лечения ГРДВ позволит клиницистам успешно лечить расстройство (таблице). С новыми лекарственными формами, которые подкреплены данными научных исследований, касающихся патофизиологии ГРДВ, более эффективное ослабление симптомов становится реальным. Конечно же необходимы дальнейшие исследования и разработка подходов к лечению ГРДВ у подростков, вступающих во взрослую жизнь, в равной степени, как и уточнение взаимоотношения между ГРДВ и сопутствующими расстройствами (РВППАВ, биполярное расстройство). Дальнейшее понимание сочетанной поведенческой, когнитивно-поведенческой и медикаментозной терапии, вероятно, станет необходимым для клинической практики. 

Литература
1. Bloom B., Dey A.N., Freeman G. Summary health statistics for U.S. children: National Health Interview Survey, 2005. – Vital Health Stat 10. – 2006. – Vol. 10. – P. 1-84. 
2. Biederman J., Wilens T.E., Spencer T.J. et al. Diagnosis and treatment of adults with attention-deficit/hyperactivity disorder // CNS Spectr. – 2007. – Vol. 12. – P. 1-15. 
3. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed, Text Revision. Washington, DC: American Psychiatric Association. – 2000. – P. 85-93. 
4. American Academy of Pediatrics. Clinical practice guideline: diagnosis and evaluation of the child with attention-deficit/hyperactivity 
disorder // Pediatrics. – 2000. – Vol. 105. – P. 1158-1170. 
5. Pliszka S.R. For the AACAP Work Group on Quality Issues. Practice parameter for the assessment and treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. – 2007. – Vol. 46. – P. 894-921. 
6. Katusic S.K., Barbaresi W.J., Colligan R.C. et al. Case definition in epidemiologic studies of AD/HD // Ann Epidemiol. – 2005. – 
Vol. 15. – P. 430-437. 
7. Ray G.T., Levine P., Croen L.A. et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder in children: excess costs before and after initial diagnosis and treatment cost differences by ethnicity // Arch Pediatr Adolesc Med. – 2006. – Vol. 160. – P. 1063-1069. 
8. Wolraich M.L. Attention-deficit hyperactivity disorder // Semin Pediatr Neurol. – 2006. – Vol. 13. – P. 279-285. 
9. Pliszka S.R., Greenhill L.L., Crismon M.L. et al. The Texas Children's Medication Algorithm Project: report of the Texas Consensus Conference Panel on Medication Treatment of Childhood: attention-deficit/hyperactivity disorder // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. – 2001. – Vol. 9. – P. 908-919. 
10. Rappley M.D. ADHD // N Engl J Med. – 2005. – Vol. 352. – P. 165-173. 
11. MTA Cooperative Group. A 14-month randomized clinical trial of treatment strategies for attention-deficit/hyperactivity disorder // Arch Gen Psychiatry. – 1999. – Vol. 56. – P. 1073-1086. 
12. Wolraich M.L., Wibbelsman C.J., Brown T.E. et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder among adolescents: a review of the diagnosis, treatment, and clinical implications // Pediatrics. – 2005. – 
Vol. 115. – P. 1734-1746. 
13. Michelson D., Faries D., Wernicke J. et al. Atomoxetine in the treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder // Pediatrics. – 2001. – Vol. 108. – P. 1-9. 
14. Michelson D., Adler L., Spencer T. et al. Atomoxetine in adults with ADHD: two randomized, placebo-controlled studies // Biol Psychiatry. – 2003. – Vol. 53. – P. 112-120. 
15. Michelson D., Allen A.J, Busner J. et al. Once-daily atomoxetine treatment for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled study // Am J Psychiatry. – 2002. – Vol. 159. – P. 1896-1901. 
16. Gibson A.P., Bettinger T.L., Patel N.C. et al. Atomoxetine versus stimulants for treatment of attention deficit/hyperactivity disorder // Ann Pharmacother. – 2006. – Vol. 40. – P. 1134-1142. 
17. Findling R.L. Prodrugs for ADHD hold promise [guest editorial] // Clinical Psychiatry News. – 2006. – Vol. 34. – P. 17. 
18. Biederman J., Krishnan S., Zhang Y. et al. Efficacy and tolerability of lisdexamfetamine dimesylate (NRP-104) in children with attention-deficit/hyperactivity disorder: a phase III, multicenter, randomized, double-blind, forced-dose, parallel-group study // Clin Ther. – 2007. – Vol. 29. – P. 450-463. 

Полный список литературы, включающий 65 пунктов, находится в редакции.

Выражаем благодарность автору статьи за разрешение на ее перевод и публикацию.