Абикса – новая стратегия лечения больных с сосудистой деменцией

Деменция – это приобретенное вследствие органического заболевания головного мозга нарушение памяти и других высших психических функций, которое приводит к дезадаптации больного в профессиональной или бытовой деятельности. К наиболее частым причинам возникновения деменции относят хронические нейродегенеративные заболевания и цереброваскулярную недостаточность [1-3]. Сосудистые формы составляют около 20% всех случаев деменций и представляют не единое состояние, а несколько клинико-патоморфологических и клинико-патогенетических синдромов, общей для которых является взаимосвязь цереброваскулярных расстройств с когнитивными нарушениями [4]. Согласно современной концепции, возникновение когнитивных нарушений при цереброваскулярных расстройствах обусловлено рядом факторов, прежде всего – сосудистыми факторами риска, структурными изменениями вещества мозга и ликворосодержащих пространств, нейротрансмиттерными изменениями, особенностями индивидуума, состояниями когнитивной сферы и «церебрального резерва» [4, 5, 7]. Показатель распространенности сосудистой деменции (СД), по данным различных исследований, составляет от 1,2 до 1,4% среди лиц старше 65 лет и увеличивается с возрастом.
В последние годы во всем мире отмечается рост количества больных с СД, что обусловлено как старением населения, так и значительным распространением в популяции таких факторов риска СД, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, атеросклероз, фибрилляция предсердий и др. [5].
Актуальность проблемы СД определяется как ее распространенностью, так и социально-экономическими последствиями для общества, поскольку данное заболевание без соответствующего лечения достаточно быстро приводит к инвалидизации больных. Продолжительность жизни при СД существенно ниже, чем даже при болезни Альцгеймера – 2/3 больных СД умирает в течение 3 лет после установления диагноза [6]. Кроме того, вследствие большого числа патогенетических механизмов развития данного заболевания не существует единого и стандартизированного метода лечения этой категории больных. Основными принципами терапии является предотвращение возникновения или прогрессирования патологического процесса (коррекция сосудистых факторов риска, профилактика нарушений мозгового кровообращения – улучшение мозгового кровотока и метаболизма), общетерапевтические мероприятия и улучшение когнитивных функций. В связи с этим поиск лекарственных средств,
которые могли бы уменьшить выраженность когнитивных нарушений у больных сосудистыми заболеваниями головного мозга, является актуальной проблемой. Как известно, основные направления терапевтического воздействия на уменьшение когнитивного дефицита длительное время были сосредоточены на разработке различных методов коррекции холинергической недостаточности, которой отводили ведущую роль в развитии когнитивной дисфукции [8, 9]. Однако в последние годы успешно разрабатывались биологические предпосылки другого направления патогенетического лечения деменции – глутаматергической фармакотерапии. Благодаря достижениям молекулярной биологии, представления о функционировании глутаматергической системы в центральной нервной системе (ЦНС) значительно расширились [10]. Установлено, что глутамат как нейротрансмиттер играет существенную роль во многих физиологических функциях ЦНС. Доказана роль N-метил-D-аспартата (NMDA) – подтипа глутаматных рецепторов в процессах обучения и памяти. Однако при определенных условиях, в том числе и при хронической ишемии мозга, происходит гиперактивация глутаматных NMDA-рецепторов, приводящая к дисфункции и последующей гибели нейронов через воздействие на механизмы рецепторно вызванной деполяризации и нарушение гомеостаза кальция. Представления о роли глутаматергической системы в развитии деменции основываются на результатах исследований, показавших снижение содержания глутаматных рецепторов в области гиппокампа при болезни Альцгеймера, коррелирующее с тяжестью состояния [11]. В связи с этим перспективными направлениями развития глутаматергического подхода в лечении СД являются разработка биологических основ применения и клиническое изучение препарата мемантин (торговое название абикса, производство компании Х. Лундбек А/С, Дания). Мемантин является потенциалзависимым, неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов и характеризуется средней степенью аффинности. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют, что мемантин предохраняет нейроны от повреждения в условиях эксайтотоксичности,
обусловленной избыточным выбросом глутамата.
Одновременно отмечается улучшение мнестических функций и способности к обучению, замедление прогрессирования патологического процесса, что свидетельствует о нейропротективных свойствах мемантина. Согласно существующим в настоящее время представлениям, положительный терапевтический эффект мемантина (улучшение памяти и способности к обучению) обусловлен улучшением межнейрональной передачи информации. Таким образом, мемантин, вошедший в клиническую практику как препарат, способный улучшать состояние больных деменцией различного генеза, обладает и нейропротективными свойствами [12].
Цель исследования: основываясь на гипотезе индукции глутаматом нейротоксичности при церебральной ишемии, изучить эффективность и переносимость мемантина – неконкурентного антагониста NMDA (абикса) в лечении больных с деменцией сосудистого генеза.

Материалы и методы исследования
В исследование были включены 50 больных СД (32 мужчины и 18 женщин), средний возраст 65,3 ± 4,8 года, продолжительность заболевания в среднем
3,5 года – от 2 до 8 лет. Диагноз СД ставили в соответствии с общепринятыми критериями – NINDS-AIREN и DSM-IV [13, 14]. У всех исследованных оценка по шкале Хачинского была выше 7 баллов. Все больные страдали артериальной гипертензией. В 80% случаев диагностирована патология магистральных артерий головы.
В исследование не включали больных с выраженными неврологическими нарушениями, у которых могли возникнуть затруднения при выполнении нейропсихологических тестов, онкологическими или тяжелыми соматическими заболеваниями, эпилептическими припадками.
Влияние абиксы оценивали с учетом динамики
неврологических и когнитивных нарушений, а также концентрации нейроспецифических белков (НСБ) – молекул адгезии нервных клеток (МАНК) и глиального фибриллярного кислого белка (ГФКБ), – которые являются объективными показателями когнитивных нарушений на этапах их формирования.
При обследовании использовалась формализованная документация с подробным изложением жалоб, анамнестическими сведениями, включающими факторы риска, субъективные и объективные признаки болезни; клинические неврологические и нейропсихологические, а также нейровизуализационные методы исследования (магнитно-резонансная томография [МРТ]).
Особое внимание уделялось изучению когнитивной сферы. Для диагностики и оценки тяжести когнитивных нарушений была использована шкала оценки психического статуса Mini-Mental State Examination (MMSE) [15], включающая оценку ориентировки во времени, месте, восприятия, концентрации внимания, памяти и речи. В исследование были включены больные, у которых оценка тяжести деменции по шкале MMSE находилась в пределах от 20 до 11 баллов, что соответствовало деменции легкой и умеренной степени выраженности.
В результате исследования с использованием шкалы MMSE больные были разделены на две группы в зависимости от степени выраженности СД. Группа А (32 человека) – больные с СД легкой степени, группа Б (18 человек) – с СД умеренной степени выраженности. Кроме того, для оценки характера когнитивных нарушений применяли тест на зрительную память шкалы деменции Маттиса [16], пробу Шульте, батарею тестов на лобную дисфункцию [17].
Для уточнения характера механизмов формирования когнитивного дефицита у больных с цереброваскулярной патологией и его динамики в процессе лечения в настоящем исследовании изучены основные закономерности изменения содержания нейроспецифических белков (МАНК и ГФКБ), которые являются соединениями, продуцируемыми нервной
тканью, и выступают маркерами популяций экспрессирующих их клеток. Для МАНК в качестве такой популяции выступает нейрон, для ГФКБ – астроциты, входящие в состав нейроглии. Количественное определение МАНК и ГФКБ проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа, включающего этап ингибирования антител антигеном в жидкой среде [18]. Обследование больных проводилось в динамике: при включении их в исследование и через 3 месяца приема абиксы (мемантин; 1-амино-3,5-диметиладамантана гидрохлорид).
Препарат назначали по схеме с постепенным повышением дозы до 20 мг в сутки: 1-я неделя – по 5 мг утром; 2-я неделя – по 5 мг утром и 5 мг вечером; с
3-й недели больные принимали препарат по 10 мг утром и 10 мг вечером. Общая продолжительность курса лечения составила 3 месяца. Результаты обрабатывали с помощью методов описательной статистики с использованием стандартного математического обеспечения ПК, в частности программы для работы с электронными таблицами Microsoft Excel в среде Windows XP.

Результаты и их обсуждение
Проведенное клинико-неврологическое обследование больных показало, что у всех больных доминирующими при анализе субъективных симптомов заболевания являлись когнитивные нарушения. Наряду с жалобами на головную боль (71,1%), головокружение (62,2%), утомляемость (52,3%), нарушение сна (54,3%), раздражительность (54,4%) отмечалось снижение памяти (99,1%), внимания (98%). Доминирующими неврологическими синдромами в клинических группах были: цефалгический, диссомнический, кохлеовестибулярный, псевдобульбарный. Кроме того, у обследуемых больных отмечались двигательные нарушения в виде пирамидного синдрома (81%), неуверенной походки (19%), лобной дисбазии (16%), субкортикальной астазии (8%), мозжечковой атаксии (18%), амиостатического синдрома (15%).
По окончании лечения препаратом абикса умеренное улучшение общего состояния отмечено у 50% больных, минимальное – у 35%, у 15% больных
общее состояние не менялось. При оценке характера субъективных симптомов положительная динамика была отмечена в обеих группах и касалась таких когнитивных функций, как ориентировка и память. Кроме того, наблюдалось некоторое улучшение постуральных функций, в то время как нарушения походки претерпевали менее значимые изменения.
Для уточнения патогенетических особенностей течения заболевания и формирования механизмов когнитивных нарушений были изучены структурные характеристики вещества мозга и ликворосодержащих пространств. Результаты исследования количественных характеристик последних у пациентов в клинической группе А показали статистически значимое увеличение индексов желудочковой системы по сравнению с нормой (р < 0,05). Так, индекс перед-них рогов боковых желудочков превышал норму на 30%, центральных отделов боковых желудочков – на 19%, задних рогов боковых желудочков – на 22%.
То есть данная группа больных характеризовалась
наличием признаков слабой внутренней гидроцефалии. Оценка количественных показателей, характеризующих состояние конвекситальных субарахноидальных пространств у данной категории больных, выявила также достоверные отклонения от нормы
(р < 0,01). Однако признаков наружной гидроцефалии выявлено не было. При оценке очаговых изменений вещества мозга у больных в группе А обнаружено наличие лакунарных очагов у 27 человек (84%). Очаги располагались в базальных ганглиях, хвостатом ядре, таламусе, внутренней капсуле. Кроме очаговых изменений, были обнаружены явления лейкоареоза у 5 больных (16%).
Анализ количественных характеристик желудочковой системы у больных в клинической группе Б также показал статистически достоверное увеличение индексов желудочковой системы по сравнению с нормой (р < 0,01). Индекс передних рогов боковых желудочков повысился до 70%, центральных отделов боковых желудочков – до 45%, задних рогов боковых желудочков – до 31%, индексы III и IV желудочков увеличились до 30 и 22% соответственно. Таким образом, данная клиническая группа характеризовалась признаками внутренней гидроцефалии умеренной степени выраженности.
Анализ изменений количественных характеристик конвекситальных субарахноидальных пространств продемонстрировал значительное их расширение по сравнению с нормативными показателями (р < 0,05) и наличие признаков наружной гидроцефалии.
При исследовании особенностей очаговых изменений вещества головного мозга обнаружено наличие корковых и подкорковых территориальных очагов у 9 человек (50%), лакунарных очагов у 3 человек (16,7%) с локализацией в глубинных отделах долей мозга, внутренней капсуле, базальных ганглиях, таламусе, хвостатом ядре. Диффузные изменения белого вещества мозга (лейкоареоз) были выявлены у
6 больных (33,3%). Необходимо отметить, что изменения были обнаружены как в перивентрикулярной области, так и в субкортикальной.
При оценке динамики показателей МРТ, характеризующих структурные изменения вещества мозга и ликворосодержащих пространств больных, принимавших абиксу, каких-либо достоверных улучшений выявлено не было.
Оценка терапевтического действия мемантина по шкале MMSE представлена в таблице 1.
Оценки результатов нейропсихического тестирования пациентов с СД по шкале деменции Маттиса, батареи тестов на лобную дисфункцию и пробы Шульте представлены в таблице 2.
Результаты оценки характера когнитивных нарушений показали, что ведущими в исследуемых группах являлись модально-неспецифические нарушения памяти, нейродинамические, а также интеллектуальные расстройства. При оценке динамики состояния когнитивных функций лиц, принимавших абиксу, установлено, что через 3 месяца после начала приема препарата у больных в группе А отмечалось достоверное уменьшение выраженности общего когнитивного дефицита по шкале MMSE (р < 0,05). Так, у пациентов, получавших абиксу, достоверно улучшились такие показатели, как ориентация и память (р < 0,01). Общий балл при оценке батареи тестов на лобную дисфункцию тоже претерпевал достоверное улучшение (р < 0,05). Также были отмечены изменения со стороны зрительной памяти по шкале деменции Маттиса (р < 0,01). Время выполнения пробы Шульте достоверно уменьшилось (р < 0,01), что свидетельствует о нарастании элементов нейродинамических процессов.
У пациентов в группе Б также отмечалось достоверное улучшение показателей по шкале MMSE. Так, общий балл возрос через 3 месяца (р < 0,01). Показатели, характеризующие ориентацию и память, улучшились (р < 0,05). Зрительная память по шкале деменции Маттиса не претерпевала достоверных изменений. Общий балл батареи тестов, характеризующий лобную дисфункцию, возрос (р < 0,01), что свидетельствует о положительном влиянии исследуемого препарата. Также достоверно уменьшился временной интервал выполнения пробы Шульте (р < 0,01).
Проведенные нами в течение последних лет исследования показали определенную роль НСБ в реализации базовых механизмов когнитивных функций [19, 20]. НСБ – это соединения, продуцируемые нервной тканью, выполняющие присущие им специфические функции и являющиеся универсальными маркерами различных патологических состояний. Изменения концентрации исследуемых НСБ в сыворотке крови больных с СД представлены в таблице 3.
Обеспечение адгезивных свойств клеток ткани головного мозга осуществляется несколькими типами гликопротеинов, к числу которых относится МАНК, участвующая во взаимодействиях типа нейрон-нейрон, обеспечивающая регуляцию синаптической пластичности и формирование нейрональных связей. ГФКБ, являясь специфическим маркером астроцитов, принимает участие в молекулярных механизмах нейрон-астроцитарных взаимодействий [18].
При исследовании концентрации МАНК и ГФКБ у больных СД разной степени тяжести было выявлено возрастание первой на фоне повышенных показателей, характеризующих содержание ГФКБ в сыворотке крови пациентов, сопровождающееся прогрессированием когнитивных расстройств.
Повышение экспрессии ГФКБ на всех этапах заболевания согласуется с современными данными о том, что клетки астроглии тесно ассоциированы с синаптическими структурами нейронов [18] и имеют рецепторы, которые реагируют на нейротрансмиттерную стимуляцию.
При оценке динамики концентрации нейроспецифических белков (МАНК и ГФКБ) в сыворотке крови больных, принимавших абиксу, установлено статистически достоверное уменьшение показателей, характеризующих содержание МАНК в группе больных А с деменцией легкой степени выраженности. Уменьшение концентрации МАНК в сыворотке крови было отмечено в группе больных СД умеренной степени выраженности (группа Б), однако показатели были недостоверны. Такая же направленность показателей была выявлена при оценке динамики концентрации ГФКБ в сыворотке крови больных обеих групп. Вышеизложенное позволило нам прийти к
заключению, что применение абиксы у данной категории больных является оправданным, однако длительность лечения, по всей вероятности, должна превышать 3 месяца.
Побочных явлений в ходе лечения зарегистрировано не было. Коэффициент приверженности лечению составил 1,0.

Выводы
Изучение мемантина (абиксы) позволило установить, что он, несомненно, эффективен у больных с СД легкой и умеренной степени тяжести.
Эффективность влияния данного препарата на когнитивные функции доказана по шкалам MMSE и деменции Маттиса, по показателям тестов на лобную дисфункцию и пробы Шульте, а также при изучении динамики концентрации нейроспецифических белков МАНК и ГФКБ в сыворотке крови, являющихся маркерами структурных нарушений вещества мозга. У пациентов на фоне приема абиксы улучшились мнестические и нейродинамические функции, а также ориентация.
Клинический опыт применения препарата абикса на протяжении 3 месяцев при СД легкой и умеренной степени тяжести оправдал возлагаемые ожидания – данное лекарственное средство обладает нейромодулирующими и нейропротекторными свойствами. Однако динамика концентрации нейроспецифических белков МАНК и ГФКБ, участвующих в реализации базовых механизмов когнитивных нарушений, позволяет считать необходимой терапию препаратом абикса более 3 месяцев.
Результаты нашего исследования позволяют рекомендовать абиксу как эффективный инструмент фармакотерапии СД и рассматривать его как одно из наиболее адекватных средств для лечения СД.

Список литературы находится в редакции.