сховати меню

Палиперидон и кветиапин у пациентов с недавним обострением шизофрении

C. Canuso, B. Dirks, J. Carothers, Y. Zhu, C. Kosik-Gonzalez, Ortho-McNeil Janssen Scientific Affairs, L.L.C., Titusville, USA.

Важной целью терапии госпитализированных пациентов с недавним обострением шизофрении является быстрый контроль над симптомами [1, 2]. Во многих случаях таким пациентам назначают несколько препаратов (полипрагмазия), хотя клиническая польза медикаментозной политерапии не доказана. Среди регистрационных исследований, в которые включены больные шизофренией, лишь небольшое число сфокусировано на эффективности лечения пациентов с недавним обострением шизофрении, нуждающихся в госпитализации [3]. В данной статье представлены предварительные результаты проспективного рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо сравнительного исследования палиперидона и кветиапина.

Палиперидон (инвега) – атипичный нейролептик с применением технологии OROS®, позволяющей обеспечить контролируемую доставку активного вещества без значительных колебаний (пиков и падений) в плазме крови и без необходимости титрования дозы в отличие от формы с немедленным высвобождением [4]. Предыдущие исследования [5-7] показали благоприятный профиль эффективности и переносимости палиперидона при лечении шизофрении, а также быстрое наступление эффекта, предполагая применение его при лечении лиц, госпитализированных в связи с обострением заболевания. Предполагалось, что у данной категории пациентов палиперидон будет ассоциироваться с более выраженной кратковременной эффективностью, чем у кветиапина (cероквель®), даже после аддитивной психотропной терапии.

Методы исследования

Дизайн исследования

В международное шестинедельное двойное слепое исследование были включены пациенты, госпитализированные в связи с недавним обострением шизофрении, и рандомизированы в группы палиперидона, кветиапина или плацебо в соотношении 2 : 2 : 1. После рандомизации участники исследования оставались в стационаре как минимум 10 дней. Двойное слепое исследование состояло из двух фаз:
• 2-недельной фазы монотерапии (первичный анализ);
• 4-недельной фазы аддитивной терапии, в течение которой пациентам разрешали (по рекомендации врача-исследователя) принимать дополнительные психотропные препараты.

Критерии включения в исследование

1. Пациенты в возрасте 18 лет и старше с шизофренией по критериям DSM-IV.
2. Обострение симптомов шизофрении продолжительностью менее 4 недель, но более 4 дней.
3. Не менее четырех баллов по двум и более пунктам шкалы оценки позитивных и негативных симптомов (PANSS): враждебность (P7), возбуждение (P4), напряженность (G4), отказ от сотрудничества (G8), ослабление контроля импульсивности (G14), а также обобщенная оценка по этим пунктам (і17).
4. Пять баллов и более (значительно болен) по шкале общего клинического впечатления для оценки тяжести заболевания (CGI-S).
5. Госпитализированный или амбулаторный пациент, нуждающийся в госпитализации, в 0-й день исследования, готовый оставаться в стационаре как минимум 10 дней.

Исследуемые препараты

Пациенты, рандомизированные в группу палиперидона, получали препарат в дозе 6 мг/сут (с 1-го по 3-й день) с увеличением дозы до 9 мг/сут на 4-й день лечения. Врач по своему усмотрению мог увеличить дозу препарата до 12 мг/сут с 8-го дня исследования. Пациенты группы кветиапина в 1-й день исследования получали препарат в дозе 50 мг/сут. На 2-й день дозу увеличили до 100 мг/сут, на 3-й – до 200 мг/сут и на 4-й – до 400 мг/сут. На 5-й день исследования пациенты принимали кветиапин в дозе 600 мг/сут. Врач по своему усмотрению мог увеличить дозу кветиапина до 800 мг/сут с 8-го дня исследования. Дозировки препаратов определяли на основе ожидаемых потребностей тяжелобольных пациентов с обострением шизофрении, у которых, вероятнее, более эффективными будут дозы ближе к верхней границе рекомендуемого диапазона. В фазе аддитивной терапии больные продолжали принимать препарат в дозе, получаемой на 14-й день исследования.

Результаты исследования

1. Общий балл и оценки всех факторов по PANSS. Первичной конечной точкой было сравнение изменения общего балла по PANSS на 14-й день – завершение фазы монотерапии между группами палиперидона и кветиапина.
2. Оценка по шкале CGI-S.
3. Составной ответ на терапию (снижение балла по PANSS і 30% и балла шкалы общего клинического впечатления [CGI-C] Ј 2), опросник удовлетворенности пациентов лечением (MSQ): 1 – крайне неудовлетворен, 7 – крайне удовлетворен.
4. Сообщения о нежелательных явлениях.
5. Шкалы двигательных расстройств:
• шкала оценки патологических непроизвольных движений;
• шкала акатизии Барнса;
• шкала Симпсона – Ангуса.
6. Использование дополнительных психотропных препаратов.
7. Оценки по указанным критериям проводили в начале исследования, на 3, 5, 7, 9, 14, 21, 28, 42-й день и в конечной точке.

Статистический анализ

В выборку «намерение лечения» (intent-to-treat, ITT) были включены все рандомизированные пациенты, получившие минимум 1 дозу исследуемого препарата и прошедшие минимум 1 оценку эффективности с момента начала исследования. В фазе аддитивной терапии участвовали все пациенты выборки «намерение лечения», прошедшие минимум 1 оценку эффективности после 2-недельной фазы монотерапии. Основным было сравнение палиперидона и кветиапина по завершении этапа монотерапии (14-й день исследования). Анализ полученных данных по окончании 2-недельного этапа монотерапии и по завершении 6-недельного исследования (после двух недель монотерапии и четырех недель аддитивной терапии) проводили с использованием метода переноса данных последнего наблюдения (LOCF). Были использованы двусторонние статистические тесты, ошибка типа I была зафиксирована на уровне 0,05. Средние значения изменения балльных оценок проанализированы с использованием ковариационной модели с включением в качестве факторов – исследуемого препарата и исследовательского центра, в качестве ковариаты – балльной оценки в начале исследования.

Результаты

Демографические и клинические характеристики пациентов в начале исследования

Демографические и клинические характеристики пациентов были сопоставимы в начале исследования во всех трех группах (табл. 1).
Доля пациентов, прервавших лечение на 42-й день, в группах палиперидона, кветиапина и плацебо составила 22, 33 и 36% соответственно (табл. 2).

Монотерапия: 2-недельная двойная слепая фаза

Средние дозы палиперидона и кветиапина в этой фазе составили 10,4 (1,7) мг/сут и 690,9 (134,3) мг/сут соответственно. В конце фазы отмечено статистически значимое улучшение среднего [SE] общего балла по PANSS в группе палиперидона по сравнению с группой кветиапина (-23,4 [1,8] в сравнении с -17,1 [1,8], р < 0,001) (рис. 1). Также было статистически значимое улучшение среднего [SE] общего балла по PANSS в группе палиперидона в сравнении с плацебо (-23,4 [1,8] в сравнении с -15,0 [2,2], p < 0,001). Кветиапин не показал статистически значимого отличия среднего [SE] общего балла по PANSS в сравнении с плацебо (-17,1 [1,8] в сравнении с 15,0 [2,2], р < 0,333). Статистически значимое улучшение среднего общего балла по PANSS в группе палиперидона по сравнению с группами кветиапина (р = 0,011) и плацебо (р = 0,001) наблюдалось с 5-го дня и далее во всех временных точках контроля на протяжении фазы монотерапии до конечной точки (LOCF) (рис. 1).

У пациентов группы палиперидона в сравнении с группами кветиапина (р Ј 0,008) и плацебо (р Ј 0,003) отмечено статистически значимое улучшение баллов по PANSS: позитивные симптомы, негативные симптомы, дезорганизованное мышление и неконтролируемая враждебность/возбуждение (табл. 3). Статистически значимых различий между кветиапином и плацебо ни по одному из показателей PANSS не обнаружено.

Доля пациентов групп палиперидона, кветиапина и плацебо, удовлетворивших критериям составного ответа на терапию, составила 40, 31 и 28% соответственно (р = 0,074, палиперидон в сравнении с кветиапином; р = 0,041, палиперидон в сравнении с плацебо; р = 0,521, кветиапин в сравнении с плацебо). Отмечено статистически значимое изменение среднего [SE] балла CGI-S с момента начала исследования у пациентов группы палиперидона по сравнению с группами кветиапина (-1,2 [0,1] и -1,0 [0,1] соответственно, р = 0,002) и плацебо (-1,2 [0,1] и -0,8 [0,1] соответственно, р < 0,001). Статистически значимых различий среднего балла по CGI-S между группами кветиапина и плацебо не отмечено (р = 0,324). Обнаружены статистически значимые отличия средних показателей [SE] удовлетворенности пациентов лечением (MSQ) в группе палиперидона по сравнению с группой кветиапина (4,9 [0,1] и 4,5 [0,1] соответственно, р = 0,006) и плацебо (4,9 [0,1] в сравнении с 4,6 [0,2], р = 0,03). Не отмечено статистически значимых различий этого показателя между группами кветиапина и плацебо (р = 0,936).

Аддитивная терапия: 4-недельная двойная слепая фаза

Средние дозы палиперидона и кветиапина в фазе аддитивной терапии составили 10,7 (1,5) мг/сут и 715,4 (99,2) мг/сут соответственно. Доля пациентов, получавших аддитивную терапию, в группах палиперидона и кветиапина составила 52,9 и 55,4% соответственно (р=0,733). В группе плацебо 66,7% получали психотропные препараты на протяжении этой фазы (р=0,051, плацебо и группа палиперидона; р=0,126, плацебо и группа кветиапина). Несмотря на проводимую аддитивную терапию, показатели эффективности в конце 6 недель исследования в группе палиперидона были значительно выше по сравнению с кветиапином и плацебо: р < 0,05 для общего балла по PANSS (рис. 2), оценок негативных симптомов, дезорганизованного мышления, неконтролируемой враждебности/возбуждения, для изменений баллов шкалы CGI-S и показателей опросника удовлетворенности лечением.

Безопасность

Доля пациентов, прервавших лечение в связи с нежелательными явлениями, на протяжении всего исследования в группах палиперидона, кветиапина и плацебо составила 4, 10 и 6% соответственно. Частота нежелательных явлений в фазе монотерапии и в течение всего исследования представлена в таблице 4. Изменения баллов шкалы Симпсона – Ангуса с начала исследования до завершения монотерапии были сопоставимы в группах палиперидона и плацебо, хотя статистически достоверные различия среднего изменения [SE] баллов шкалы отмечены в пользу кветиапина по сравнению с палиперидоном (-0,5 [0,2] и 0,4 [0,2] соответственно, р < 0,001. Не выявлено статистически значимых различий между группами по изменению баллов шкалы акатизии Барнса – общей тяжести и среднему изменению баллов шкалы оценки патологических непроизвольных движений с начала исследования до завершения монотерапии.

Обсуждение и ограничения

Можно предположить, что двухнедельная фаза монотерапии – недостаточный период для полной оценки эффективности. Однако, согласно литературным данным, эффект большинства антипсихотических средств развивается в этом временном промежутке [8]. Кроме того, для пациентов с обострением шизофрении необходим быстрый контроль симптомов. Палиперидон продемонстрировал значительно более выраженное улучшение, начиная с 5-го дня, по сравнению с кветиапином и плацебо, тогда как кветиапин по показателям эффективности был сопоставим с плацебо даже после 4 недель аддитивной терапии. Кветиапин, признанный препарат для лечения шизофрении, в данном исследовании не отличался от плацебо, несмотря на применение в рекомендованных дозах. Возможно, это является следствием остроты и тяжести состояния пациентов, а также высоким ответом на терапию в группе плацебо. Эти данные согласуются с результатами предыдущего исследования с подобным дизайном [3]. Высокий ответ на терапию в группе плацебо может объясняться благоприятным эффектом госпитализации пациентов с недавним обострением. Эти результаты также согласуются с данными предыдущего исследования подобной выборки пациентов [3]. В проведенном испытании применяли кветиапин с немедленным высвобождением, поскольку форма с пролонгированным высвобождением к моменту планирования и начала исследования была недоступна. Однако при применении кветиапина пролонгированного высвобождения необходимо титрование дозы в течение не менее двух дней.

Заключение

Предварительные результаты проспективного рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо сравнительного исследования палиперидона (9-12 мг/сут) и кветиапина (600-800 мг/сут), предполагают, что у нуждающихся в госпитализации пациентов с обострением шизофрении краткосрочная эффективность монотерапии палиперидоном выше. Несмотря на применение дополнительных психотропных препаратов в фазе аддитивной терапии показатели эффективности палиперидона по сравнению с кветиапином были выше в течение исследования и в конечной точке (42-й день). Данные по безопасности монотерапии и сочетанной терапии соответствуют результатам предыдущих исследований этих препаратов у пациентов с шизофренией.

Литература

1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders / 4th edition, Text Revision. – Washington, 2000.
2. Casey D.E. Long-term treatment goals: enhancing healthy outcomes // CNS Spectrums. – 2003. – Vol. 8 (11 suppl 2). – P. 26-28.
3. Potkin S.G., Gharabawi G.M., Greenspan A.J., et al. A double-blind comparison of risperidone, quetiapine and placebo in patients with schizophrenia experiencing an acute exacerbation requiring hospitalization // Schizophr Res. – 2006. – Vol. 85 (Suppl 1-3). – P. 254-265.
4. Karlsson P., Dencker E., Nyberg S., et al. Pharmacokinetics, dopamine D2- and serotonin 5-HT2A-receptor occupancy and safety profile of paliperidone ER, in healthy volunteers // Eur Neuropsychopharmacol. – 2005. – Vol. 15 (Suppl 3). – P. S38.
5. Davidson M., Emsley R., Kramer M., et al. Efficacy, safety and early response of paliperidone extended-release tablets (paliperidone ER): results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study // Schizophr Res. – 2007. – Vol. 93 (Suppl. 1-3). – P. 117-130.
6. Kane J., Canas F., Kramer M., et al. Treatment of schizophrenia with paliperidone extended-release tablets: a 6-week placebo-controlled trial // Schizophr Res. – 2007. – Vol. 90 (Suppl 1-3). – P. 147-161.
7. Marder S.R., Kramer M., Ford L., et al. Efficacy and safety of paliperidone extended-release tablets: results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study // Biol Psychiatry. – 2007; Jun 27 [Epub ahead of print].
8. Agid O., Kapur S., Arenovich T., et al. Delayed-onset hypothesis of antipsychotic action: a hypothesis tested and rejected // Arch Gen Psychiatry. – 2003. – Vol. 60 (Suppl 12). – P. 1228-1235.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2008 Рік

Зміст випуску 5 (10), 2008

Зміст випуску 4 (9), 2008

Зміст випуску 3 (8), 2008

Зміст випуску 2 (7), 2008

Зміст випуску 1 (6), 2008

Випуски поточного року

Зміст випуску 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.