Палиперидон и кветиапин у пациентов с недавним обострением шизофрении

Важной целью терапии госпитализированных пациентов с недавним обострением шизофрении является быстрый контроль над симптомами [1, 2]. Во многих случаях таким пациентам назначают несколько препаратов (полипрагмазия), хотя клиническая польза медикаментозной политерапии не доказана. Среди регистрационных исследований, в которые включены больные шизофренией, лишь небольшое число сфокусировано на эффективности лечения пациентов с недавним обострением шизофрении, нуждающихся в госпитализации [3]. В данной статье представлены предварительные результаты проспективного рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо сравнительного исследования палиперидона и кветиапина.

Палиперидон (инвега^™) – атипичный нейролептик с применением технологии OROS^®, позволяющей обеспечить контролируемую доставку активного вещества без значительных колебаний (пиков и падений) в плазме крови и без необходимости титрования дозы в отличие от формы с немедленным высвобождением [4]. Предыдущие исследования [5-7] показали благоприятный профиль эффективности и переносимости палиперидона при лечении шизофрении, а также быстрое наступление эффекта, предполагая применение его при лечении лиц, госпитализированных в связи с обострением заболевания. Предполагалось, что у данной категории пациентов палиперидон будет ассоциироваться с более выраженной кратковременной эффективностью, чем у кветиапина (cероквель^®), даже после аддитивной психотропной терапии.

Методы исследования

Дизайн исследования

В международное шестинедельное двойное слепое исследование были включены пациенты, госпитализированные в связи с недавним обострением шизофрении, и рандомизированы в группы палиперидона, кветиапина или плацебо в соотношении 2 : 2 : 1. После рандомизации участники исследования оставались в стационаре как минимум 10 дней. Двойное слепое исследование состояло из двух фаз:
• 2-недельной фазы монотерапии (первичный анализ);
• 4-недельной фазы аддитивной терапии, в течение которой пациентам разрешали (по рекомендации врача-исследователя) принимать дополнительные психотропные препараты.

Критерии включения в исследование

1. Пациенты в возрасте 18 лет и старше с шизофренией по критериям DSM-IV.
2. Обострение симптомов шизофрении продолжительностью менее 4 недель, но более 4 дней.
3. Не менее четырех баллов по двум и более пунктам шкалы оценки позитивных и негативных симптомов (PANSS): враждебность (P7), возбуждение (P4), напряженность (G4), отказ от сотрудничества (G8), ослабление контроля импульсивности (G14), а также обобщенная оценка по этим пунктам (і17).
4. Пять баллов и более (значительно болен) по шкале общего клинического впечатления для оценки тяжести заболевания (CGI-S).
5. Госпитализированный или амбулаторный пациент, нуждающийся в госпитализации, в 0-й день исследования, готовый оставаться в стационаре как минимум 10 дней.

Исследуемые препараты

Пациенты, рандомизированные в группу палиперидона, получали препарат в дозе 6 мг/сут (с 1-го по 3-й день) с увеличением дозы до 9 мг/сут на 4-й день лечения. Врач по своему усмотрению мог увеличить дозу препарата до 12 мг/сут с 8-го дня исследования. Пациенты группы кветиапина в 1-й день исследования получали препарат в дозе 50 мг/сут. На 2-й день дозу увеличили до 100 мг/сут, на 3-й – до 200 мг/сут и на 4-й – до 400 мг/сут. На 5-й день исследования пациенты принимали кветиапин в дозе 600 мг/сут. Врач по своему усмотрению мог увеличить дозу кветиапина до 800 мг/сут с 8-го дня исследования. Дозировки препаратов определяли на основе ожидаемых потребностей тяжелобольных пациентов с обострением шизофрении, у которых, вероятнее, более эффективными будут дозы ближе к верхней границе рекомендуемого диапазона. В фазе аддитивной терапии больные продолжали принимать препарат в дозе, получаемой на 14-й день исследования.

Результаты исследования

1. Общий балл и оценки всех факторов по PANSS. Первичной конечной точкой было сравнение изменения общего балла по PANSS на 14-й день – завершение фазы монотерапии между группами палиперидона и кветиапина.
2. Оценка по шкале CGI-S.
3. Составной ответ на терапию (снижение балла по PANSS і 30% и балла шкалы общего клинического впечатления [CGI-C] Ј 2), опросник удовлетворенности пациентов лечением (MSQ): 1 – крайне неудовлетворен, 7 – крайне удовлетворен.
4. Сообщения о нежелательных явлениях.
5. Шкалы двигательных расстройств:
• шкала оценки патологических непроизвольных движений;
• шкала акатизии Барнса;
• шкала Симпсона – Ангуса.
6. Использование дополнительных психотропных препаратов.
7. Оценки по указанным критериям проводили в начале исследования, на 3, 5, 7, 9, 14, 21, 28, 42-й день и в конечной точке.

Статистический анализ

В выборку «намерение лечения» (intent-to-treat, ITT) были включены все рандомизированные пациенты, получившие минимум 1 дозу исследуемого препарата и прошедшие минимум 1 оценку эффективности с момента начала исследования. В фазе аддитивной терапии участвовали все пациенты выборки «намерение лечения», прошедшие минимум 1 оценку эффективности после 2-недельной фазы монотерапии. Основным было сравнение палиперидона и кветиапина по завершении этапа монотерапии (14-й день исследования). Анализ полученных данных по окончании 2-недельного этапа монотерапии и по завершении 6-недельного исследования (после двух недель монотерапии и четырех недель аддитивной терапии) проводили с использованием метода переноса данных последнего наблюдения (LOCF). Были использованы двусторонние статистические тесты, ошибка типа I была зафиксирована на уровне 0,05. Средние значения изменения балльных оценок проанализированы с использованием ковариационной модели с включением в качестве факторов – исследуемого препарата и исследовательского центра, в качестве ковариаты – балльной оценки в начале исследования.

Результаты

Демографические и клинические характеристики пациентов в начале исследования

Демографические и клинические характеристики пациентов были сопоставимы в начале исследования во всех трех группах (табл. 1).
Доля пациентов, прервавших лечение на 42-й день, в группах палиперидона, кветиапина и плацебо составила 22, 33 и 36% соответственно (табл. 2).

Монотерапия: 2-недельная двойная слепая фаза

Средние дозы палиперидона и кветиапина в этой фазе составили 10,4 (1,7) мг/сут и 690,9 (134,3) мг/сут соответственно. В конце фазы отмечено статистически значимое улучшение среднего [SE] общего балла по PANSS в группе палиперидона по сравнению с группой кветиапина (-23,4 [1,8] в сравнении с -17,1 [1,8], р < 0,001) (рис. 1). Также было статистически значимое улучшение среднего [SE] общего балла по PANSS в группе палиперидона в сравнении с плацебо (-23,4 [1,8] в сравнении с -15,0 [2,2], p < 0,001). Кветиапин не показал статистически значимого отличия среднего [SE] общего балла по PANSS в сравнении с плацебо (-17,1 [1,8] в сравнении с 15,0 [2,2], р < 0,333). Статистически значимое улучшение среднего общего балла по PANSS в группе палиперидона по сравнению с группами кветиапина (р = 0,011) и плацебо (р = 0,001) наблюдалось с 5-го дня и далее во всех временных точках контроля на протяжении фазы монотерапии до конечной точки (LOCF) (рис. 1).

У пациентов группы палиперидона в сравнении с группами кветиапина (р Ј 0,008) и плацебо (р Ј 0,003) отмечено статистически значимое улучшение баллов по PANSS: позитивные симптомы, негативные симптомы, дезорганизованное мышление и неконтролируемая враждебность/возбуждение (табл. 3). Статистически значимых различий между кветиапином и плацебо ни по одному из показателей PANSS не обнаружено.

Доля пациентов групп палиперидона, кветиапина и плацебо, удовлетворивших критериям составного ответа на терапию, составила 40, 31 и 28% соответственно (р = 0,074, палиперидон в сравнении с кветиапином; р = 0,041, палиперидон в сравнении с плацебо; р = 0,521, кветиапин в сравнении с плацебо). Отмечено статистически значимое изменение среднего [SE] балла CGI-S с момента начала исследования у пациентов группы палиперидона по сравнению с группами кветиапина (-1,2 [0,1] и -1,0 [0,1] соответственно, р = 0,002) и плацебо (-1,2 [0,1] и -0,8 [0,1] соответственно, р < 0,001). Статистически значимых различий среднего балла по CGI-S между группами кветиапина и плацебо не отмечено (р = 0,324). Обнаружены статистически значимые отличия средних показателей [SE] удовлетворенности пациентов лечением (MSQ) в группе палиперидона по сравнению с группой кветиапина (4,9 [0,1] и 4,5 [0,1] соответственно, р = 0,006) и плацебо (4,9 [0,1] в сравнении с 4,6 [0,2], р = 0,03). Не отмечено статистически значимых различий этого показателя между группами кветиапина и плацебо (р = 0,936).

Аддитивная терапия: 4-недельная двойная слепая фаза

Средние дозы палиперидона и кветиапина в фазе аддитивной терапии составили 10,7 (1,5) мг/сут и 715,4 (99,2) мг/сут соответственно. Доля пациентов, получавших аддитивную терапию, в группах палиперидона и кветиапина составила 52,9 и 55,4% соответственно (р=0,733). В группе плацебо 66,7% получали психотропные препараты на протяжении этой фазы (р=0,051, плацебо и группа палиперидона; р=0,126, плацебо и группа кветиапина). Несмотря на проводимую аддитивную терапию, показатели эффективности в конце 6 недель исследования в группе палиперидона были значительно выше по сравнению с кветиапином и плацебо: р < 0,05 для общего балла по PANSS (рис. 2), оценок негативных симптомов, дезорганизованного мышления, неконтролируемой враждебности/возбуждения, для изменений баллов шкалы CGI-S и показателей опросника удовлетворенности лечением.

Безопасность

Доля пациентов, прервавших лечение в связи с нежелательными явлениями, на протяжении всего исследования в группах палиперидона, кветиапина и плацебо составила 4, 10 и 6% соответственно. Частота нежелательных явлений в фазе монотерапии и в течение всего исследования представлена в таблице 4. Изменения баллов шкалы Симпсона – Ангуса с начала исследования до завершения монотерапии были сопоставимы в группах палиперидона и плацебо, хотя статистически достоверные различия среднего изменения [SE] баллов шкалы отмечены в пользу кветиапина по сравнению с палиперидоном (-0,5 [0,2] и 0,4 [0,2] соответственно, р < 0,001. Не выявлено статистически значимых различий между группами по изменению баллов шкалы акатизии Барнса – общей тяжести и среднему изменению баллов шкалы оценки патологических непроизвольных движений с начала исследования до завершения монотерапии.

Обсуждение и ограничения

Можно предположить, что двухнедельная фаза монотерапии – недостаточный период для полной оценки эффективности. Однако, согласно литературным данным, эффект большинства антипсихотических средств развивается в этом временном промежутке [8]. Кроме того, для пациентов с обострением шизофрении необходим быстрый контроль симптомов. Палиперидон продемонстрировал значительно более выраженное улучшение, начиная с 5-го дня, по сравнению с кветиапином и плацебо, тогда как кветиапин по показателям эффективности был сопоставим с плацебо даже после 4 недель аддитивной терапии. Кветиапин, признанный препарат для лечения шизофрении, в данном исследовании не отличался от плацебо, несмотря на применение в рекомендованных дозах. Возможно, это является следствием остроты и тяжести состояния пациентов, а также высоким ответом на терапию в группе плацебо. Эти данные согласуются с результатами предыдущего исследования с подобным дизайном [3]. Высокий ответ на терапию в группе плацебо может объясняться благоприятным эффектом госпитализации пациентов с недавним обострением. Эти результаты также согласуются с данными предыдущего исследования подобной выборки пациентов [3]. В проведенном испытании применяли кветиапин с немедленным высвобождением, поскольку форма с пролонгированным высвобождением к моменту планирования и начала исследования была недоступна. Однако при применении кветиапина пролонгированного высвобождения необходимо титрование дозы в течение не менее двух дней.

Заключение

Предварительные результаты проспективного рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо сравнительного исследования палиперидона (9-12 мг/сут) и кветиапина (600-800 мг/сут), предполагают, что у нуждающихся в госпитализации пациентов с обострением шизофрении краткосрочная эффективность монотерапии палиперидоном выше. Несмотря на применение дополнительных психотропных препаратов в фазе аддитивной терапии показатели эффективности палиперидона по сравнению с кветиапином были выше в течение исследования и в конечной точке (42-й день). Данные по безопасности монотерапии и сочетанной терапии соответствуют результатам предыдущих исследований этих препаратов у пациентов с шизофренией.

Литература

1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders / 4th edition, Text Revision. – Washington, 2000.
2. Casey D.E. Long-term treatment goals: enhancing healthy outcomes // CNS Spectrums. – 2003. – Vol. 8 (11 suppl 2). – P. 26-28.
3. Potkin S.G., Gharabawi G.M., Greenspan A.J., et al. A double-blind comparison of risperidone, quetiapine and placebo in patients with schizophrenia experiencing an acute exacerbation requiring hospitalization // Schizophr Res. – 2006. – Vol. 85 (Suppl 1-3). – P. 254-265.
4. Karlsson P., Dencker E., Nyberg S., et al. Pharmacokinetics, dopamine D2- and serotonin 5-HT2A-receptor occupancy and safety profile of paliperidone ER, in healthy volunteers // Eur Neuropsychopharmacol. – 2005. – Vol. 15 (Suppl 3). – P. S38.
5. Davidson M., Emsley R., Kramer M., et al. Efficacy, safety and early response of paliperidone extended-release tablets (paliperidone ER): results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study // Schizophr Res. – 2007. – Vol. 93 (Suppl. 1-3). – P. 117-130.
6. Kane J., Canas F., Kramer M., et al. Treatment of schizophrenia with paliperidone extended-release tablets: a 6-week placebo-controlled trial // Schizophr Res. – 2007. – Vol. 90 (Suppl 1-3). – P. 147-161.
7. Marder S.R., Kramer M., Ford L., et al. Efficacy and safety of paliperidone extended-release tablets: results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study // Biol Psychiatry. – 2007; Jun 27 [Epub ahead of print].
8. Agid O., Kapur S., Arenovich T., et al. Delayed-onset hypothesis of antipsychotic action: a hypothesis tested and rejected // Arch Gen Psychiatry. – 2003. – Vol. 60 (Suppl 12). – P. 1228-1235.