Холинергическая фармакотерапия болезни Альцгеймера

Изучение проблемы сенильных деменций и, в частности, болезни Альцгеймера (БА) в настоящее время представляет одно из наиболее актуальных исследовательских направлений, как в области геронтологии, так и в неврологии и психиатрии [6, 11, 19, 21]. Значительные демографические сдвиги в промышленно развитых странах на протяжении ХХ века привели к двух-трехкратному увеличению в популяции числа людей пожилого и значительно большему возрастанию старческого возраста.
Украина по возрастному составу населения является одной из наиболее «старых» стран не только СНГ, но и Восточной Европы в целом. Доля лиц пенсионного возраста в Украине составляет 23-25% всей популяции, а, согласно прогнозам демографов, до 2025 г. этот показатель превысит 30% [12]. Поэтому проблема своевременной диагностики и эффективного лечения деменции различного генеза для отечественной медицины представляет особую актуальность.
По современным представлениям, сенильная деменция подразделяется на нейродегенеративную (преимущественно БА), сосудистую и смешанную формы. Особое значение в медико-социальном плане в последние годы приобрела БА.
Согласно оценкам экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), распространенность тяжелой степени слабоумия, возникающего в ходе БА, среди лиц старше 65 лет составляет 10%, а рассчитанный кумулятивный риск возникновения тяжелых форм слабоумия у лиц 85-летнего возраста достигает 50%, причем общее число таких больных, в соответствии с демографическими прогнозами, будет неуклонно возрастать [17, 27, 29]. ВОЗ расценивает БА как одну из главных причин инвалидности и зависимости у старых людей. В частности, в США около 50% лиц, находящихся в гериатрических учреждениях, страдают БА и родственными заболеваниями, ведущими к той или иной степени слабоумия [29].
В мире в 2000 г. насчитывали 12 млн больных БА, а до 2050 г., по различным прогнозам, возможно увеличение их числа до 100 млн человек, что соответствует уровню эпидемии [17].
В рамках скринингового исследования распространенности деменции у лиц старше 60 лет в отечественной популяции (Киев) выявлено, что частота встречаемости заболевания у данной категории лиц составляет 10,4% [2], то есть примерно соответствует аналогичным показателям в развитых странах.
Согласно патоморфологическим данным, БА составляет 65-82% всех случаев деменции. Поэтому разработка принципов и средств фармакотерапии данной формы патологии приобретает особое значение.
Что касается сосудистой формы деменции, то здесь темпы роста заболеваемости также впечатляют – в среднем на 40% за 5 лет [5]. Во многом это связано с возрастанием частоты случаев инсульта, дисциркуляторной энцефалопатии, хронических нарушений мозгового кровообращения, являющихся ведущими факторами развития сосудистой деменции. Вместе с тем, в большинстве случаев при данной патологии выявляется в той или иной степени и нейродегенеративный компонент, поэтому в клинической практике чаще встречаются не изолированная сосудистая, а смешанная форма деменции, что определяет терапевтическую стратегию у таких больных.
Не останавливаясь подробно на современных концепциях этиологии и патогенеза БА, отметим лишь, что ведущим нейрохимическим механизмом развития данной формы патологии является выраженная дегенерация холинергических нейронов и, соответственно, значительное снижение уровня ацетилхолина в коре и подкорковых структурах [20, 25]. По современным представлениям, именно холинергическая медиация играет ведущую роль в регуляции процессов памяти и когнитивных функций [17], поэтому ослабление холинергических влияний непосредственно связано с основными клиническими проявлениями БА – синдромом слабоумия. Выраженность холинергических нарушений коррелирует со степенью деменции, гибелью нейронов, числом сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков – основных морфологических признаков БА [16, 23]. Последние экспериментальные данные свидетельствуют, что дефицит центральных холинергических систем может приводить к отложению в головном мозге патологического белка (β-амилоида) в виде сенильных бляшек – одного из главных нейроморфологических субстратов БА. Увеличение концентраций ацетилхолина в мозге в свою очередь способствует росту нейронов и увеличению числа синапсов, то есть оказывает выраженный нейропластический эффект [16, 22].
Кроме того, при БА страдают и другие нейромедиаторные системы – адренергическая, серотонинергическая и т. д. Важным обстоятельством, способствующим дальнейшей дегенерации нейронов, является активация при этом глутаматергических процессов и проявление феномена эксайтотоксичности [11], связанного с усилением каскада нейротоксических реакций в результате повышения выброса возбуждающих аминокислот, в частности глутамата.
Необходимо подчеркнуть, что отмеченные нейромедиаторные механизмы характерны и для старения мозга в целом, а при БА они значительно активизируются, усиливая уже имеющийся возрастной нейромедиаторный дисбаланс и способствуя манифестации клинической картины деменции [4, 14].
Сегодня в фармакотерапии БА можно выделить 
3 основных стратегических направления:
• стимуляция холинергической нейромедиации;
• нейропротекторное действие;
• нейротрофическое действие.
При сосудистой и смешанной форме деменции к упомянутым направлениям необходимо добавить и вазотропное действие.
Фармакологическая стимуляция холинергической нейромедиации предусматривает активацию биосинтеза и выброса ацетилхолина (холин, лецитин), торможение его распада в синаптической щели (ингибиторы холинэстеразы), активацию рецепторного связывания. На сегодняшний день данный подход (при применении на ранних стадиях заболевания) в клиническом плане является наиболее эффективным с точки зрения торможения развития когнитивных нарушений и в наибольшей степени отражающим стратегию патогенетической терапии.
Однако и здесь существует своя дифференциация. Воздействие на пресинаптическое звено путем стимуляции биосинтеза ацетилхолина (холин, лецитин) в большинстве случаев оказывается неэффективным [6, 23]. Значительно большие надежды связывают с разработкой селективных агонистов пост-
синаптических М₁- и Н-холинорецепторов, однако до широкого внедрения их в клиническую практику еще достаточно далеко. Поэтому наиболее известным и популярным инструментом фармакотерапии БА сегодня являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ).
Сегодня именно ИАХЭ оказались единственной группой лекарственных средств, отвечающих потребностям клинической практики, то есть способными оказывать клинически значимый терапевтический эффект при удовлетворительном уровне побочного действия [1, 3, 8, 26, 28].
Ингибирование активности фермента, разрушающего ацетилхолин, – ацетилхолинэстеразы (АХЭ) имеет своим следствием повышение синаптической концентрации медиатора и усиление физиологических эффектов, опосредуемых взаимодействием ацетилхолина с постсинаптическими холинорецепторами. Следует подчеркнуть, что данный способ стимуляции нейромедиации является более физиологичным, чем прямое экзогенное воздействие на рецепторные структуры и в большей степени позволяет регулировать степень выраженности желаемого эффекта, а значит, обеспечивать более прогнозируемый результат лечения.
Кроме того, под влиянием ИАХЭ снижается повышенная активность глутаматергической нейромедиации и, соответственно, ослабляется другое важное звено патогенеза БА, связанное с избыточной активацией глутаматергических процессов в мозге [11].
Наконец, в эксперименте показано, что ИАХЭ способны замедлять трансформацию β-амилоидного пептида в токсичную агрегированную форму, тормозить образование амилоида в мозге и защищать культуры клеток от его повреждающего действия и 
влияния свободных радикалов, ослаблять воспалительные процессы, имеющие важное значение при дегенеративной и сосудистой патологии, усиливать перфузию мозга, оказывая вазодилатирующий эффект на сосуды коры головного мозга и гиппокампа, замедлять нарастание атрофии медиальных отделов височных долей [9, 24, 29].
Таким образом, сегодня ИАХЭ можно рассматривать как препараты не только заместительной, но и пато-
генетической, болезнь-модифицирующей терапии [9].
Однако первые попытки применения «классического» ИАХЭ – физостигмина – при БА не привели к ожидаемым результатам и сопровождались рядом серьезных побочных эффектов, связанных с гиперактивностью холинергической системы. Более оптимистичными выглядели результаты применения другого ИАХЭ – такрина (тетрагидроаминоакридина), засвидетельствовавшие положительное влияние данного средства на когнитивные функции и поведенческие расстройства [6, 19]. В то же время в ряде исследований не отмечалась какая-либо положительная динамика при применении данного средства даже на самых ранних стадиях дементного процесса [16]. Кроме того, такрин оказался весьма гепатотоксическим препаратом, а также вызывал расстройства функций желудочно-кишечного тракта (рвоту, диарею), что часто приводило к отказу от дальнейшего лечения.
Относительно более эффективным оказался третий ИАХЭ – галантамин. Однако и его применение достаточно часто сопровождается тошнотой, рвотой, а также потерей веса, что ограничивает его применение. К тому же в некоторых исследованиях влияния галантамина на когнитивные функции при БА достигнутые положительные результаты не являлись статистически достоверными [16].
Во многом недостаточная эффективность и побочные эффекты упомянутых препаратов могут быть связаны с отсутствием их селективного влияния на центральную нервную систему (ЦНС) по сравнению с действием на АХЭ периферических органов. Поэтому ожидания в настоящее время связаны с внедрением в клиническую практику селективных ИАХЭ «нового поколения» – донепезила и ривастигмина. Из них наибольшую доказательную базу имеет донепезил и является сегодня самым назначаемым ИАХЭ в мире при БА и деменции с тельцами Леви [8].
Донепезил – производное пиперидина, селективно и обратимо ингибирующий АХЭ и обладающий высокой и избирательной тропностью к тканям головного мозга. В отличие от других селективных 
ИАХЭ (ривастигмина, галантамина) донепезил является «чистым» ИАХЭ без сопутствующих эффектов в отношении звеньев холинергической медиации [10], вследствие чего его фармакологические и клинические эффекты можно считать более прогнозируемыми, что априори повышает безопасность проводимой терапии.
В ходе клинического изучения препарата при БА было выявлено, что он, прежде всего, улучшает внимание и регуляторные когнитивные процессы, связанные с функцией лобных долей. Вторично при этом улучшаются все виды памяти (оперативная, краткосрочная, долгосрочная), зрительно-пространственные и речевые функции. Помимо влияния на собственно когнитивные функции, донепезил повышает общую активность и степень бытовой независимости больных, снижает потребность в постороннем уходе, уменьшает выраженность психотических нарушений, агрессивности, возбуждения, галлюцинаций, снижает потребность в сопутствующем назначении нейролептиков [7, 10, 18, 30].
Первые проявления клинического эффекта донепезила отмечаются уже на четвертой неделе лечения [7]. После прогрессирования улучшения, которое в среднем наблюдается 3-4 месяца, и стабилизации функций, сохраняющейся в среднем около 12 месяцев (у отдельных пациентов – до нескольких лет), у большинства больных, несмотря на продолжение лечения, закономерно наблюдается снижение когнитивных функций, которое происходит более медленно и плавно, чем в отсутствие приема препарата [6, 9].
Следует подчеркнуть вариабельность эффекта донепезила, как и всех ИАХЭ, у больных БА и другими формами деменции. Любой положительный эффект (улучшение, временная стабилизация или снижение скорости прогрессирования заболевания) в целом отмечается примерно у 80%, однако лишь у 35-50% пациентов после начала приема препарата наблюдается клинически значимое улучшение (оценка по Mini Mental State Examination [MMSE] увеличивается на 1-2 пункта) и лишь у 12-20% пациентов – значительное улучшение с увеличением оценки по MMSE на 3 пункта и более [29]. Тем не менее, данные показатели следует рассматривать в рамках критериев эффективности фармакотерапии БА как достаточно высокие результаты.
Также важно упомянуть о том, что сегодня только донепезил – единственный из всех ИАХЭ – разрешен Федеральным управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и медикаментов США для применения при БА не только легкой и средней степени, но и при тяжелых формах данного заболевания [13].
Эффективность донепезила доказана не только в относительно кратковременных исследованиях, продолжавшихся 6 месяцев, но и в более долговременной открытой фазе испытаний (до 5 лет) [31].
В связи с упоминанием о сроках исследований необходимо помнить о том, что до настоящего времени надежные предикторы эффективности антидементных средств выявить не удалось. Поэтому первоначальная оценка их эффективности у всех пациентов должна проводиться в процессе пробной терапии в течение 3-6 месяцев. В тех случаях, когда зарегистрирован положительный эффект препарата хотя бы на одну сферу (когнитивную, функциональную, поведенческую), необходим длительный, часто – многолетний прием данного средства (при условии его удовлетворительной переносимости). Контроль эффективности долгосрочной базисной терапии должен проводиться каждые 6 месяцев [10, 16, 21].
В целом, сегодня донепезил имеет доказательства самого высокого уровня с позиций современной доказательной медицины для лечения пациентов с БА всех стадий [7, 18, 24, 30].
Важно также отметить дозозависимость клинических эффектов донепезила в пределах терапевтического диапазона, поэтому целесообразно назначение максимальной рекомендуемой дозы препарата при условии ее хорошей переносимости. Титрование дозы донепезила также является наиболее простым среди всех ИАХЭ и предусматривает переход от стартовой дозы 5 мг, принимаемой в течение 4-6 недель (то есть сроков достижения равновесных 
концентраций препарата в плазме крови), к дозе 
10 мг – максимальной рекомендуемой, являющейся одновременно и поддерживающей дозой.
К ценным в клиническом плане фармакокинетическим характеристикам донепезила следует отнести:
• почти стопроцентную биодоступность;
• линейный характер накопления в плазме крови, что позволяет изначально предсказать возможную плазменную концентрацию;
• период полувыведения, равный 70 часам, что, в отличие от прочих ИАХЭ, позволяет принимать препарат 1 раз в сутки и улучшает комплайенс в процессе лечения, особенно длительного [7, 32].
Ввиду отсутствия гепатотоксичности лечение донепезилом не требует мониторинга функций печени в процессе терапии. Аналогично, ввиду отсутствия возрастных изменений фармакокинетических параметров, не требуется коррекции дозы препарата у пациентов старческого возраста.
Наконец, донепезил характеризуется относительно низким потенциалом межлекарственного взаимодействия, что существенно повышает безопасность лечения в условиях полипрагмазии при сопутствующей соматической и/или психической патологии.
Что касается побочных эффектов, то все они преимущественно связаны с проявлениями гиперактивации холинергических систем ЦНС и организма в целом. Их можно разделить на 2 группы:
1. Возникающие на этапе титрования дозы (в основном нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота, диарея, диспепсия, а также анорексия, слабость, головокружение); в большинстве случаев они бывают легкой или умеренной степени и носят преходящий характер.
2. Возникающие на этапе поддерживающей терапии (в основном нарушения со стороны ЦНС – 
возбуждение, инсомния, тревожность; со стороны 
сердечно-сосудистой системы – брадикардия, нарушения проводимости миокарда; мышечные спазмы) [6, 21].
С целью профилактики побочных эффектов рекомендуется постепенное титрование дозы, прием препарата во время или после еды.
Особую осторожность следует проявлять у пациентов с синдромом слабости синусового узла или блокадой сердца, свежей язвой желудка, тяжелыми обструктивными поражениями легких, бронхиальной астмой, когда активация холинергических процессов может ухудшать соматическую симптоматику.
Сегодня донепезил следует рассматривать как препарат выбора в лечении БА, а также как инструмент терапии смешанных дегенеративно-сосудистых форм деменции, сосудистой деменции, деменции с тельцами Леви. Отдельного упоминания заслуживает возможность применения донепезила при синдроме мягкого когнитивного снижения (МКС). Несмотря на отсутствие убедительной доказательной базы эффективности данного препарата при МКС, но учитывая прогрессирующий характер данного синдрома и значительную вероятность его трансформации в БА, а также холинергическую природу повозрастных нарушений когнитивных функций, применение донепезила при МКС может оказаться достаточно эффективным.
Можно сформулировать следующие клинические преимущества препарата, обеспечившие его большую популярность:
• широта клинико-фармакологического спектра (влияние на когнитивную, поведенческую, психоэмоциональную сферы);
• эффективность при длительной поддерживающей терапии;
• положительное действие, выявленное на основании комплекса медицинских и медико-социальных критериев;
• простота дозового режима и процесса титрования дозы;
• возможность применения в условиях полипрагмазии (ограниченный потенциал межлекарственного взаимодействия);
• удовлетворительный уровень безопасности;
• высокая степень достижения комплайенса.
Сегодня на отечественном фармацевтическом рынке донепезил представлен препаратом альмер (компания «Актавис»), который выпускается в форме таблеток по 5 мг и 10 мг. Наличие двух доз позволяет оптимально проводить титрование и обеспечивать различные дозовые режимы на разных этапах терапии.
В заключение необходимо подчеркнуть, что с появлением донепезила (альмера) в Украине начинается, по сути, новый этап в лечении БА и других форм деменции, основанный на фармакотерапии с применением современных мировых стандартов. Дальнейшее накопление отечественного опыта применения данного препарата позволит осуществить реальный прорыв в лечении «чумы XXI века» – болезни Альцгеймера и оптимизировать психогериатрическую помощь в целом.

Список литературы находится в редакции.