Рациональный подход к терапии шизофрении и шизоаффективных расстройств

Лечение больных эндогенными заболеваниями остается одной из актуальнейших проблем современной психиатрии. Основной задачей психофармакологии является создание максимально эффективных препаратов, обладающих терапевтическим действием в отношении широкого круга психопатологических синдромов при минимуме побочных эффектов [1, 8].

Введение в клиническую практику классических нейролептиков в свое время кардинальным образом изменило представление о терапевтических возможностях лечения острых психозов. Способность нейро-лептиков надежно контролировать продуктивные симптомы позволила изменить отношение к психически больным: отпала необходимость в строгом надзоре и длительной изоляции, стали возможны нахождение этих больных в обществе и продолжение ими трудовой деятельности. Вместе с тем, классические нейролептики имеют ряд серьезных побочных эффектов: экстрапирамидные нарушения, поведенческую токсичность, вегетативную нестабильность, эндокринные сдвиги, гемато- и гепатотоксическое действия [1]. Поэтому возникает проблема соблюдения режима терапии, поскольку даже больные с достаточной критикой и пониманием необходимости лечения отказываются от приема лекарств. Кроме того, классические нейролептики не влияют на негативные симптомы шизофрении. В свою очередь, атипичные нейролептики практически не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов, при этом они эффективны в отношении продуктивной и негативной симптоматики, благодаря чему в литературе активно пропагандируется придание им статуса препаратов выбора при терапии как шизофрении, так и шизоаффективных расстройств [5, 8, 10, 12]. По данным некоторых исследований, благодаря лучшей переносимости, благоприятному действию на негативную симптоматику и нейрокогнитивный дефицит после достижения ремиссии можно вернуть пациента в привычную социально-профессиональную среду с наименьшими потерями (высокий уровень качества жизни, сокращение количества обострений и повторных госпитализаций).

В соответствии с концепцией Г.Я. Авруцкого [1], в спектре клинической активности нейролептиков присутствуют следующие параметры.
1. Глобальное антипсихотическое (инцизивное) действие – общая способность препарата редуцировать различные проявления психоза и препятствовать
прогредиентности заболевания, что феноменологически напоминает действие шоковых методов терапии. Этот эффект связан с первичным эмоциотропным действием нейролептиков и блокадой наиболее напряженных аффектов – страха, тревоги, растерянности, мании, депрессии. Редукция собственно психотической симптоматики (бред, галлюцинации, острые нарушения мышления) происходит постепенно, в течение нескольких дней или недель терапии, но в острых случаях может протекать по типу резкого обрыва психоза.
2. Первичное седативное (затормаживающее) действие, необходимое для быстрого купирования галлюцинаторно-бредового или маниакального возбуждения, при правильном подборе дозы обнаруживается уже в первые часы терапии. Помимо явлений психомоторной заторможенности, седативный эффект сопровождается глобальным депримирующим влиянием на ЦНС с явлениями брадипсихизма, нарушениями концентрации внимания, снижением вигилитета (уровня бодрствования) и гипнотическим действием.
3. Селективное антипсихотическое действие связано с преимущественным воздействием на отдельные симптомы-мишени (бред, галлюцинации, расторможенность влечений, нарушения мышления или поведения). Как правило, эти эффекты появляются вторично, вслед за развитием глобального антипсихотического или первичного седативного действия.
4. Активирующее (растормаживающее, дезингибирующее, антиаутистическое) действие развивается постепенно, связано с редукцией кататонических проявлений и компенсацией аутистических нарушений с налаживанием интерперсональных связей. Психоактивирующие свойства обнаруживаются прежде всего у больных шизофренией с дефицитарной (негативной) симптоматикой и проявляются в сглаживании апато-абулических нарушений. Влияние на негативную симптоматику
наиболее выражено у нового поколения атипичных антипсихотиков (рисперидона, оланзапина, кветиапина, амисульприда).
5. Влияние на когнитивные нарушения – способность атипичных антипсихотиков улучшать высшие корковые функции (память, внимание, исполнительскую деятельность, речь, коммуникативные и другие познавательные процессы) у больных шизофренией.
6. Депрессогенное действие – способность нейролептиков при длительном применении вызывать
специфические нейролептические (заторможенные) депрессии.
7. Неврологическое действие связано с дофаминблокирующим влиянием на экстрапирамидную нервную систему и проявляется на разных этапах терапии целым спектром неврологических нарушений: от острых (пароксизмальных) до хронических (практически необратимых). Неврологический эффект минимален у новой группы атипичных антипсихотиков.
8. Соматотропное действие обнаруживается в нейровегетативных и эндокринных побочных эффектах, в том числе гипотензивных реакциях, и связано в основном с выраженностью адренолитических и холинолитических свойств препарата, а также со способностью вызывать гиперпролактинемию.

Особенности клинической картины шизофрении и шизоаффективных состояний каждого конкретного пациента обусловливают дифференцированный подход к лечению больных, при котором учитываются не только проявления аффективных расстройств, но и своеобразие состояния в целом, включая особенности характеристик бредовых расстройств, формы и стадии заболевания, а также его прогредиентность. В соответствии с клинико-феноменологическими особенностями пациента формируется терапевтическая тактика купирования острого эпизода, предупреждения возможности инверсии полюса аффективных расстройств и оптимального выбора препарата для суппортивной терапии. По мнению многих исследователей, основными средствами лечения шизофрении и шизоаффективных расстройств являются атипичные нейролептики с выраженным антипсихотическим действием. Атипичные антипсихотики имеют более высокий аффинитет в отношении 5-НТ_2А-рецепторов по сравнению с допаминовыми D₂-рецепторами, что, по мнению большинства исследователей, и обусловливает минимальную выраженность экстрапирамидных побочных эффектов и большую эффективность в отношении негативной симптоматики [8, 9, 11, 16].

Атипичный нейролептик кветиапин по химическому строению относится к группе дибензодиазепинов, по строению подобен клозапину. Он имеет более выраженное сродство в отношении 5-НТ_2А-рецепторов по сравнению с допаминовыми D₁- и D₂-рецепторами, что является основным признаком «атипичности» антипсихотика. Относительно слабое сродство с D₂-дофаминергическими рецепторами позволяет предсказать слабые экстрапирамидные побочные эффекты и отсутствие гиперпролактинемии. В то же время средне выраженный тропизм к серотонинергическим рецепторам, особенно типа 5-НТ_2А, обеспечивает снижение явлений гипофронтальности – антинегативный эффект препарата. Препарат обладает также высоким сродством к гистаминовым и a₁-адрено-рецепторам и менее выраженным – к a₂-адренорецепторам, что обеспечивает наличие неспецифического седативного эффекта кветиапина, способность вызывать гипотензию. Блокада H₁-гистаминовых рецепторов указывает на неспецифический седативный эффект препарата и обусловливает возможность алиментарного увеличения веса тела. Кветиапин не обладает сродством к М-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам, что дает возможность применять его для лечения психозов у лиц пожилого и старческого возраста [9]. По мнению Saller (1993), в общем виде сила нейрорецепторного взаимодействия для кветиапина выглядит следующим образом: H₁ > a> a₁ > 5-HT_2A > a₂ > D₂ > 5-HT_1A > D₁ > M₁ (рисунок).

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается, биодоступность препарата не зависит от приема пищи. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-1,5 часа после приема. Фармако-кинетика кветиапина носит линейный характер, не зависит от пола пациента [8]. Связывание с белками плазмы составляет около 83%. Период полувыведения около 7 часов. Действие на серотониновые 5-Н_Т2- и допаминовые D₂-рецепторы продолжается до 12 часов, что позволяет принимать препарат дважды в день. Кветиапин подвергается интенсивному метаболизму; ключевым ферментом является CYP 3А4 цитохрома Р450. Основные метаболиты, определяемые в плазме крови, не обладают существенной фармакологической активностью. Средний клиренс кветиапина у пожилых на 30-50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет, что требует более осторожного повышения дозировки препарата у этой категории больных.

По данным литературы, кветиапин обладает хорошей переносимостью и эффективностью в отношении широкого круга психопатологических расстройств, рационален в терапии шизофрении, шизоаффективных и аффективных расстройств [2, 4, 5, 15, 17, 18]. Результаты клинических исследований эффективности и безопасности кветиапина в сравнении с традиционными нейролептиками (галоперидолом, хлорпромазином) свидетельствуют о том, что препарат не уступает [6-8], а, по данным некоторых авторов, даже превосходит по эффективности конвенциональные нейролептики в лечении больных шизофренией, в том числе при наличии в клинической картине выраженной враждебности и агрессивности [10]. Избирательный антиагрессивный эффект кветиапина может объясняться преимущественно тропизмом препарата к a₁- и a₂-норадренергическим рецепторам при меньшем взаимодействии с D₂-дофаминергическими рецепторами.

При равной эффективности кветиапин не уступает галоперидолу по скорости наступления терапевтического эффекта: кветиапин в дозе от 150 до 750 мг/сут оказывает отчетливое антипсихотическое действие, сопоставимое с действием галоперидола. Начиная с первых дней лечения, проявляется антипсихотическое действие препарата; кветиапин быстро купирует острую продуктивную психотическую симптоматику и превосходит галоперидол по влиянию на негативную симптоматику. При выраженном возбуждении и агрессивности показано форсированное наращивание дозировки кветиапина. Нежелательные побочные эффекты при терапии кветиапином, по данным литературы, возникали достоверно реже, чем при применении галоперидола, не требовали назначения корректоров и не препятствовали проведению нейролептической терапии. Хорошая переносимость (включая случаи с форсированным наращиванием дозировок), отсутствие длительного затормаживающего влияния на психическую и моторную активность больного являются несомненными преимуществами кветиапина, обусловливают позитивное отношение пациента к лечению, согласие на продолжение терапии после купирования острого психоза. Препарат также демонстрирует хорошие результаты у больных с недостаточной эффективностью и/или плохой переносимостью предшествующей антипсихотической терапии [5, 8, 17, 19].

Продолжается изучение влияния кветиапина на аффективную симптоматику. По данным литературы
[4, 6, 8-11, 14], кветиапин способствует редукции аффективной симптоматики, включающей не только депрессию (с тревогой и растерянностью), но и манию, как изолированную, так и выступающую преимущественно в структуре более сложных психопатологических синдромов. Отмечено редуцирующее влияние препарата на аффективную симптоматику (депрессию, чувство вины, тревогу и напряжение) [9]. Также установлена эффективность кветиапина в плане устранения симптоматики тревоги. Благотворное влияние препарата на депрессивное и тревожное настроение в структуре острых психозов у больных шизофренией можно считать доказанным и связывать с блокирующим действием на a₁- и a₂-норадренергические, а также на Н₁-гистаминергические рецепторы головного мозга [8, 9, 12, 16, 18].

Кроме того, препарат оказывает выраженное влияние на негативную симптоматику, обладая в то же время благоприятным профилем нежелательных явлений [12-14], что позволяет использовать кветиапин для длительной поддерживающей терапии у больных шизофренией и шизоаффективными расстройствами. По данным Emsley и соавт. (2000), в отношении влияния на негативную симптоматику кветиапин превосходит галоперидол. При этом наибольшие различия были характерны для показателей «притупленный аффект», что составило 50 и 27% соответственно, после чего следует «эмоциональный аутизм» (49 и 34%), «отсутствие спонтанности в беседе» (56 и 44%), «стереотипное мышление» (49 и 39%) и «снижение речевого контакта» (52 и 43%).

Следует отметить социализирующий эффект терапии кветиапином. Клинически это проявлялось в уменьшении враждебности и агрессивности больных, которые становились более контактными, терпимыми, склонными к сотрудничеству, улучшались их отношения с близкими, повышались стрессоустойчивость, готовность обсуждать возникающие проблемы, улучшалась комплайентность, что создавало хорошую предиспозицию для проведения психосоциальных мероприятий. Больные становились
более собранными, у них исчезало ощущение
растерянности, непонятности происходящего, упорядочивалось мышление. В целом, достаточно быстро удавалось достичь редукции остроты симптоматики, что особенно важно при проведении терапии во внебольничных условиях.

Причем социализирующий эффект кветиапина проявляется даже при галлюцинаторно-бредовой симптоматике в виде достаточно быстрого влияния препарата на дезорганизующие поведение компоненты синдрома (острые идеаторные нарушения, растерянность, тревогу, аффективную заряженность переживаний, агрессивное поведение, враждебное отношение к окружающим, импульсивность). Все это сказывалось положительно на функционировании больных. Показатели физической работоспособности, интеллектуальной продуктивности, широты круга общения в процессе терапии обнаруживали статистически значимые изменения по сравнению с исходным уровнем.

Кветиапин показал благоприятное влияние на когнитивное функционирование с акцентом (в краткосрочный период наблюдения) на положительную динамику функций праксиса, нейродинамики, произвольной регуляции и мышления. Улучшение комплексных санкций (таких как нейродинамика, произвольная регуляция) может служить основой для дальнейшего развития и закрепления положительного эффекта, а благоприятные изменения мышления и произвольных движений – выполнять как собственно функциональную роль, способствуя расширению адаптационных возможностей пациента, так и выступать мотивационным фактором для повышения комплайентности больного.

Таковы некоторые основные данные по общей эффективности и круге показаний для применения кветиапина. Из представленного обзора видно, что препарат обладает особым спектром психотропного действия, который сводится к бимодальному действию. Кветиапин, подобно классическим седативным нейролептикам, может оказывать седативное, антиагрессивное воздействие на больных, что позволяет использовать его для лечения острых и подострых состояний с явлениями острого чувственного бреда, инсценировкой, большим удельным весом аффективной симптоматики в виде тревоги, депрессии, растерянности и даже мании. С другой стороны, эффект препарата, направленный на редукцию персекуторных переживаний, разнообразных психических автоматизмов, галлюцинаций и псевдогаллюцинаций, в спектре его действия играет меньшую роль. Кветиапин обладает несомненным антинегативным эффектом и практически не вызывает побочных эффектов в виде экстрапирамидного синдрома и гиперпролактинемии. Это позволяет использовать его в качестве поддерживающей противорецидивной терапии у больных шизофренией.

Все эти свойства кветиапина обеспечили его достаточно большой удельный вес в рутиной клинической практике терапии шизофрении и шизоаффективных расстройств, увеличение которого сдерживалось фармакоэкономическими характеристиками препарата. Появление в Украине генерика кветиапина (кетилепт, «Эгис», Венгрия) позволило решить эту проблему.

Наш собственный клинический опыт применения препарата кетилепт пока не превышает 15 пациентов, что не позволяет статистически обработать полученные клинические данные. Тем не менее, нами отмечены следующие тенденции: кетилепт быстро купирует острую продуктивную психотическую симптоматику (с первых дней терапии проявляется отчетливое антипсихотическое действие в виде упорядоченности мышления, осознания происходящего, появления собранности) и оказывает редуцирующее влияние на аффективную симптоматику (агрессивность, депрессию, чувство вины, тревогу и напряжение). Причем при выраженных возбуждении и агрессивности мы применяли форсированное наращивание дозы кетилепта.

Особое внимание мы уделяли социализирующему аспекту действия кетилепта. В процессе терапии это проявлялось в уменьшении враждебности и агрессивности больных, повышении стрессоустойчивости, улучшении контактности, отношений с близкими, склонности к сотрудничеству и готовности обсуждать проблемы. В целом, у пациентов улучшалась комплайентность, что являлось предиспозицией для проведения психосоциальных мероприятий.

Наиболее часто наблюдались следующие побочные эффекты: сухость во рту (2 чел.), седация (2 чел.), сомноленция (1 чел.), головокружение (1 чел.) и запоры (2 чел.). Эти проявления не требовали назначения корректоров и не препятствовали проведению нейролептической терапии. В одном случае препарат был отменен в связи с отсутствием эффекта у пациента с преобладанием астено-апатических и депрессивных элементов в структуре психического статуса.

Высокая эффективность и хорошая переносимость кетилепта позволяли максимально сократить сроки пребывания больных в стационаре; при улучшении состояния пациенты находились в домашнем отпуске, т.к. более раннее возвращение в домашнюю среду способствовало их лучшей социальной реабилитации. Мы отметили также, что отсутствие значимых побочных эффектов кетилепта не стигматизирует пациентов (8 пациентов прошли весь курс лечения амбулаторно), несмотря на состояние обострения, что дает возможность амбулаторным больным почти полностью вести привычный образ жизни.

Таким образом, высокая эффективность, быстрое наступление терапевтического действия, гармоничное влияние как на позитивную, так и на негативную психопатологическую симптоматику, отсутствие экстрапирамидных побочных эффектов и безопасность применения препарата позволяют рекомендовать кветиапин (кетилепт) в качестве действенного средства для лечения острых психотических состояний у больных шизофренией и шизоаффективным психозом. Кроме того, в периоды ремиссий также целесообразно сочетание психофармакотерапии кетилептом с психотерапевтическими и психокоррекционными методами, направленными на повышение социально-трудовой адаптации больных и на выработку у них адекватной положительной установки на длительную поддерживающую терапию.

Список литературы находится в редакции.