Терапія депресивних розладів антидепресантами подвійної дії

Депресія – психічний розлад, що характеризується пригніченим настроєм (гіотимією) з негативною, песимістичною оцінкою себе та свого становища в сьогоденні, минулому і майбутньому. Поряд із пригніченістю (у типових випадках – у вигляді вітальної туги) депресія включає ідеаторну і рухову загальмованість зі зниженням спонукань до діяльності, або тривожне збудження (аж до ажитації). Депресивним пацієнтам характерна психічна гіпералгезія (душевний біль), поєднана із психологічно невмотивованим почуттям провини, зниженою самооцінкою, інколи – суїцидальними тенденціями, а тяжке фізичне самопочуття – із соматичними симптомами (розлади сну з труднощами засинання і ранніми пробудженнями; різке зниження апетиту до депресивної анорексії зі зменшенням маси тіла на 5% і більше протягом місяця; зниження лібідо, порушення менструального циклу до аменореї та інші соматовегетативні дисфункції), що можуть визначати клінічну картину конкретного депресивного епізоду. Знижений настрій зберігається протягом усього депресивного епізоду, мало піддається коливанням залежно від змін обставин життя пацієнта.
Загальні ознаки депресії характеризуються почуттям смутку, пригніченим настроєм, втратою інтересу до якої-небудь діяльності і зменшенням енергії. Додаткові симптоми включають втрату впевненості в собі, занижену самооцінку, необгрунтоване почуття провини, думки про небажання жити, відсутність стимулів до життя, зменшення здатності концентрувати увагу, порушення сну й апетиту. При цьому може бути наявним ряд соматичних симптомів, що супроводжують пригніченість настрою (втрата ваги, схильність до запорів тощо) [2, 3, 6].
Варто зазначити, що сучасний патоморфоз депресивних розладів полягає в переважанні клінічних проявів додаткових та соматичних симптомів над загальними, що частково ускладнює їх своєчасну діагностику. Симптоми соматизацїї характерні для депресивних пацієнтів незалежно від культури, їх ще називають сутнісними симптомами депресії [2, 5]. Разом із тим депресивні розлади настрою впливають на прояви соматичного захворювання, обмежують можливості терапії внаслідок низької комплаєнтності пацієнтів.
Депресії скорочують тривалість життя при ішемічній хворобі серця (ІХС), інфаркті міокарда й інших захворюваннях. У свою чергу, соматичні захворювання в межах метаболічного синдрому Х (ІХС, ожиріння, цукровий діабет 2-го типу, гіпертонічна хвороба) певною мірою поєднуються з такими розладами психіки:
• ендоморфими психічними;
• розладами хронобіології;
• тривожними та депресивними [5, 6].
Феномен соматизації депресії – головна причина труднощів виявлення й діагностики цих порушень. Так, близько половини депресивних пацієнтів літнього віку в загальносоматичній практиці проявляють ознаки маскованої депресії.

Принципи терапії
Лікування антидепресантами є основним видом терапевтичного втручання незалежно від нозологічної приналежності депресії, що містить у собі весь спектр психічних захворювань. Вибір антидепресанту визначається в першу чергу психопатологічною картиною депресивного розладу. Широко розповсюдженим є підтверджений клінічним досвідом принцип призначення тих або інших антидепресантів залежно від типу депресії і переважної виразності її основних симптомів [2, 5, 8].
Фактори, які впливають на вибір антидепресанту:
• мішень терапії: симптом, синдром, синдромокомплекс (вибір препарату за хімічною структурою: трициклічні антидепресанти [ТЦА], інгібітори моноамінооксидази [ІМАО], селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну [СІЗЗС], селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну [СІЗЗН], інгібітори зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну [ІЗЗСН]);
• побічна дія препарату;
• індивідуальність ефекту;
• можливість продовжити підтримуючу терапію препаратом першої допомоги;
• ефект ресоціалізації;
• комплаєнс-ефект;
• вартість лікування.
Очевидно, що для успішного лікування необхідні нові антидепресанти з більшою ефективністю і/або поліпшеною переносимістю.

Венлафаксин* – антидепресант подвійної дії
Прогрес в області розвитку антидепресантів сприяв розробці препаратів з покращеним профілем побічних ефектів і токсичності. ІЗЗСН – структурально нова група препаратів, що, як і ТЦА, мають клінічно значимі впливи на серотонін- і норадренергічну системи, але їхня відносна специфічність додає їм профіль побічних ефектів і токсичності, подібні СІЗЗС. Представником цієї групи є венлафаксин.
Венлафаксин – антидепресант подвійної дії, що нагадує ТЦА за своєю здатністю пригнічувати пресинаптичне зворотне захоплення як серотоніну, так і норадреналіну до клінічно значимого ступеня. Проте він істотно не впливає на інші рецепторні системи, в тому числі холін-, адрен- і гістамінергічні, що відповідають за більшість небажаних побічних ефектів, і токсичність, пов'язану із застосуванням антидепресантів. Препарат має особливу властивість після однократної дози зменшувати b-норадренергічну здатність до реагування, у зв'язку з чим можна припустити більш ранній початок терапевтичної дії, ніж у традиційних антидепресантів. У дослідженні, проведеному для порівняння потенціалу зв'язування 17 антидепресантів, у тому числі флуоксетину, сертраліну і пароксетину, на 7 різновидах рецепторів (мускаринові, гістамінові H₁, α₁-, α₂-адренергічні, D₂, 5-HT_1A, 5-HT₂) було показано, що більшість нових сполук лише слабко блокують нейротрансміттерні рецептори. Венлафаксин менше за всі досліджувані ліки мав властивість блокування і показав практично відсутність істотної активності у всіх місцях локалізації рецепторів.

Клінічна ефективність
Багато досліджень продемонстрували, що венлафаксин – ефективний та безпечний препарат для лікування великого депресивного розладу (MDD). Клінічні дослідження свідчать про те, що даний засіб такий же ефективний, як і інші антидепресанти, але може продукувати більш швидкий антидепресивний ефект при застосуванні у високих дозах [7-14].
Дані про те, що 75 мг/день є звичайною ефективною дозою венлафаксину, з'явилися на підставі різних досліджень із застосуванням плацебо в амбулаторних пацієнтів із депресією. В кожному дослідженні було показано, що препарат перевищує плацебо за своєю ефективністю [12].

Таблиця 1. Венлафаксин як альтернатива ТЦА і СІЗЗС при терапії депресивних розладів

Порівняно зі стандартними дозами флуоксетину, флувоксаміну й іміпраміну відзначається тенденція до переваги венлафаксину у дозах ≥ 150 мг [8]. У групі пацієнтів, що одержували венлафаксин, осіб, що відповіли на терапію, виявилося значно більше. Ефективність лікування даним препаратом була в 1,5 раза вищою порівняно з терапією флуоксетином. Була також статистично доведена ефективність венлафаксину у випадках тяжкої депресії. Переносимість препарату виявилася в 2,3 раза вищою, ніж флуоксетину. За даними іншого дослідження, венлафаксин у дозі 75-150 мг/добу продемонстрував ефективність, яку має еталонний ТЦА, однак кращу переносимість [13].
Річне лікування венлафаксином було також значно ефективнішим за плацебо в запобіганні рекурентних депресивних епізодів. Пацієнти, які приймали препарат, вдвічі рідше протягом року мали епізоди рекурентної депресії і припиняли терапію порівняно з групою плацебо [7]. Тенденція до появи більш ранньої клінічної відповіді (протягом 1-го, рідше – 2-го тижня терапії) при застосуванні великих доз венлафаксину відзначена в декількох контрольованих плацебо дослідженнях [7, 10, 14].
Венлафаксин може відігравати значну роль при лікуванні резистентної депресії. Пацієнти (70 осіб), які не відповіли на терапію трьома різними антидепресантами (відносяться, як мінімум, до двох різних класів) або на лікування двома різними антидепресантами і курс ЕСТ, були проліковані венлафаксином у дозі 150-375 мг/день. У третини хворих відзначалася повна або часткова відповідь на препарат після 12-тижневого лікування, а в половини цей ефект зберігався протягом трьох місяців [8].

Венлафаксин XR
Ця ж закономірність особливостей клінічного ефекту збереглася і стосовно венлафаксину пролонгованої дії [7, 9-12]. Венлафаксин пролонгованої дії також є ефективним та безпечним лікарським засобом для пацієнтів із депресією. Вже на другому тижні терапії була відмічена краща динаміка порівняно з плацебо за шкалою загального клінічного враження (CGI-S), на третьому – в пункті депресивного настрою шкали депресії Гамільтона (HAMD), на четвертому – за шкалами HAMD та Монтгомері (MADRS). Найбільша ефективність була відмічена на 8-му тижні лікування. Серед побічних ефектів найчастіше зустрічалися нудота, безсоння і сонливість. Причому інтенсивність нудоти, що була найбільшою на першому тижні лікування, вже на другому зменшилася майже вдвічі, а на третьому досягла рівня плацебо.
Ефективність венлафаксину XR вища порівняно з флуоксетином. Венлафаксин XR вже на другому тижні лікування був значно ефективнішим порівняно з флуоксетином за пунктом депресивного настрою за шкалою HAMD, а також демонстрував кращі показники редукції HAMD на 3, 4, 6, 8 та 12-й тиждень [9]. Крім кращої ефективності, венлафаксин показав менший відсоток відмов від терапії [11].
Венлафаксин XR виявив ефективність у лікуванні депресії, подібну до флуоксетину та пароксетину, але кращу, ніж при терапії венлафаксином IR. Результати 12-тижневого дослідження внаслідок лікування венлафаксином пролонгованої дії порівняно зі звичайним у дозі 150 мг/день були кращими. Ефективність лікування венлафаксином пролонгованої дії (75 мг/день) подібна до ефективності терапії пароксетином (20 мг/день). Частота випадків побічної дії препарату така ж, як і при лікуванні іншими СІЗЗС. Отже, за ефективністю та профілем побічної дії венлафаксин XR потрібно розглядати як препарат першої лінії фармакотерапії для пацієнтів з депресією [10]. Венлафаксин XR є ефективнішим за флуоксетин/пароксетин у досягненні ремісії (підтвердженням є більший відсоток пацієнтів з HAMD ≤ 7 на 8-й тиждень терапії).

Переносимість і безпека при лікуванні венлафаксином
Метааналіз 19 досліджень, що включали 2 181 па-цієнта, показав, що до побічних ефектів венлафаксину, частота яких перевищує 10%, відносяться: нудота, головний біль, інсомнія, сонливість, сухість у роті, запаморочення, запори, астенія, пітливість і нер-возність [8]. З них нудота – найбільш розповсюджене небажане явище, що майже в 6% випадків може вести до відміни препарату. Разом із тим частота ії виникнення зменшується на 50% вже після першого тижня терапії і далі протягом усього курсу лікування. Антихолінергічні побічні ефекти при використанні венлафаксину виникають удвічі рідше, ніж при застосуванні ТЦА. Відзначено, що деякі побічні ефекти венлафаксину є дозозалежними, що є прямим відображенням дозозалежної фармакології препарату. До них із високою ймовірністю відносять такі серотонінергічні небажані явища, як нудота, інсомнія і сексуальні дисфункції. Підвищення діастолічного артеріального тиску (у 5% хворих) спостерігається при застосуванні венлафаксину у дозі вище 200 мг. Варто зазначити, що наявність гіпертензії не є предиктором розвитку цього небажаного ефекту [13].
Взагалі застосування венлафаксину є безпечним. Порівняно з ТЦА данний засіб не володіє кардіотоксичним ефектом, у тому числі відсутній прямий вплив на серцеву провідність, що робить можливим його призначення пацієнтам із ризиком розвитку серцевої аритмії [12]. Венлафаксин, на відміну від ТЦА, не підвищує судомну готовність, а ризик появи судом протягом його застосування такий, як і при використанні СІЗЗС.
Поліпшення показників уваги, пам'яті, рівня пильнування і деяких показників психо-фізіологічних тестів вказують на особливу роль венлафаксину в нормалізації когнітивного функціонування, пов'язаного з депресією [8]. Засіб є безпечним і добре переноситься пацієнтами літнього віку, для яких відсутні рекомендації щодо зменшення призначуваних доз. Його можна застосовувати хворим із нирковою патологією, що не супроводжується значним зниженням рівня кліренсу креатиніну. Венлафаксин має низький (аналогічний СІЗЗС) токсичний потенціал. Застосування мегадоз препарату в жодному разі не призводило до летального випадку: найчастішим наслідком таких ексцесів була виражена сонливість [14].
У результаті аналізу рандомізованих і обсерваційних досліджень були сформульовані обмеження, пов'язані з застосуванням венлафаксину, що супроводжують призначення будь-якого антидепресанту. До них відносяться: небажаність призначення препарату разом з ІМАО й протягом 14 днів після їхньої відміни; у разі припинення терапії рекомендується градуйоване зниження дозувань за декілька днів; потрібне зменшення доз при нирковій патології у разі значень кліренсу креатиніну менше 30 мл/хв; необхідне зниження дозувань при печінковій патології середнього і тяжкого ступеня; не рекомендується при вагітності і лактації (у зв'язку з недостатністю даних про безпеку). Ці спостереження також стосуються і венлафаксину пролонгованої дії.
Таким чином, необхідно відзначити, що антидепресанти подвійної дії, насамперед венлафаксин, виявляють значно вищу тимоаналептичну активність порівняно зі СІЗЗС і відрізняються більшою безпекою, ніж ТЦА. Подвійна дія препаратів, що специфічно гальмують зворотне захоплення як норадреналіну, так і серотоніну, приводить до більш швидкого початку антидепресивної дії. Венлафаксин однаково ефективний у комбінації з ТЦА та СІЗЗС при лікуванні широкого діапазону депресивних розладів. Він демонструє відповідь на широкий спектр доз і швидке досягнення рівня стабільної концентрації. На відміну від ТЦА, великі дози венлафаксину переносяться відносно добре, тому дозу препарату можна швидко підвищити за потреби у негайній відповіді. Він також ефективний у лікуванні резистентних пацієнтів. Низький ризик негативних ефектів при взаємодії з іншими лікарськими засобами робить венлафаксин якісним вибором для хворих, що приймають кілька різних препаратів. Таким чином, венлафаксин є корисною альтернативою ТЦА і СІЗЗС.

Висновки
Оцінювання наведених вище даних дозволяє зазначити, що антидепресанти подвійної дії:
• більш ефективні порівняно з «одинарними» і мають ширший спектр клінічної дії;
• більш безпечні порівняно з ТЦА;
• мають ряд особливостей і специфічних ефектів.
Як показала клінічна практика, ці положення цілком реалізувалися в процесі застосування препарату подвійної дії – венлафаксину.
Отже, до особливостей клініко-фармакологічної дії препарату, в тому числі пролонгованої дії, відносяться:
1. Дозозалежна ефективність. Градуйована ефективність засобу, що відрізняє його від СІЗЗС, зумовлена його дозозалежною фармакологією. При цьому за розширенням фармакологічних «мішеней» дії венлафаксину спостерігалося підвищення його клінічної ефективності.
2. Висока частота досягнення терапевтичного ефекту/ремісії. За критеріями ефективності (рівень терапевтичного ефекту, ремісії, початкова відповідь) препарат перевищував як плацебо, так і СІЗЗС.
3. Швидкість початку дії. Сучасні вимоги щодо оцінки дії антидепресанту включають (крім ідентифікації рівня ремісії і терапевтичної відповіді) необхідність охарактеризувати тимчасові параметри початку терапевтичного ефекту. Виділяють 3 основних параметри:
• початок відповіді – відзначаються статистично значимі розходження з фоновими показниками;
• відповідь – рівень досягає 50% і більше редукції за шкалою НАМD;
• досягнення ремісії – рівень відповіді сягає 7 балів і менше (НАМD) та 12 балів і меншe (МАDRS).
За всіма цими параметрами венлафаксин має переваги перед ТЦА і СІЗЗС.
Швидкість настання початкової клінічної відповіді при терапії венлафаксином пов'язана з досить важливими для клінічної практики наслідками: зниженням суїцидального ризику, ймовірності відмов від терапії, ризику госпіталізації в амбулаторних пацієнтів і, зрештою, вартості лікування. Більше того, у даний час обговорюється питання про зумовленість якості і стійкості ремісії швидкістю настання початкової клінічної відповіді при терапії цим препаратом.
4. Новий антидепресант – нові можливості терапії. Аналіз літератури, присвяченої застосуванню будь-якого нового лікарського засобу, з певною вірогідністю дозволяє визначити місце такого препарату серед інших, що вже існують на фармацевтичному ринку. Отже, венлафаксин, особливо пролонгованої дії, може розглядатися як альтернатива ТЦА і СІЗЗС при терапії депресивних станів, або як заміна комбінованих стратегій малокурабельних афективних розладів (антидепресант із нейролептиком, антидепресант із анксіолітиком).

* В Україні венлафаксин представлений компанією «Егіс» у двох формах: велаксин у таблетках та капсулах пролонгованої дії.

Література
1. Доклад ВОЗ о состоянии здравоохранения в мире 2001. Психическое здоровье: новое понимание, новая надежда // «Весь мир». – 2001. – С. 37-84.
2. Марута Н.О., Явдак І.О., Каленська Г.Ю., Альохіна С.М. Концепція формування депресій в сучасному соціумі // Арх. психіатрії. – 2003. – Т. 9, № 1 (32). – C. 17-20.
3. Напреенко А.К. Психосоматические расстройства: Подходы к психофармакотерапии // Международ. мед. журн. – 2002. – Т. 8, № 4. – 6 с. (отдельный оттиск).
4. Основные тезисы образовательной программы по диагностике и лечению депрессивных расстройств (модуль 3) // НейроNEWS. – 2007. – № 3 (04). – С. 94-98.
5. Чабан О.С, Хаустова О.О. Депресія: пошук ефективної антидепресивної терапії триває // Медицина світу. Спеціальний випуск: психіатрія (додаток). – 2006. – С. 34-40.
6. Чабан О.С, Хаустова О.О. Психосоматична медицина (аспекти діагностики та лікування): Посібник. – К.: ТОВ «ДСГ Лтд», 2004. – 96 с.
7. Montgomery S.A., Entsuah R., Hackett D. et al. Venlafaxine versus placebo in the preventive treatment of recurrent major depression // J Clin Psychiatry. – 2004 . – Vol. 65 (3). – P. 328-336.
8. Paykel E.S., Brugha T., Fryers T. Scales and burden of the depressed disorders are in Europe (extended abstract of review) // European Neuropsychopharmacology. – 2005. – Vol. 15. – P. 411-423.
9. Rudolph R.L., Feiger A.D. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of once-daily venlafaxine extended release (XR) and fluoxetine for the treatment of depression // J Affect Disord. – 1999. – Vol. 56 (2-3). – P. 171-181.