Терапия депрессий через призму современных нейробиологических исследований

Диагноз «депрессия» является описательным, базирующимся на подтверждении наличия ряда клинических признаков. Рубрика тяжелого депрессивного расстройства (ТДР), используемая в DSM-IV, как и аналогичная рубрика депрессивного эпизода (ДЭ) в МКБ-10, вероятно, объединяет множество различных синдромов со связанными признаками. Точные патофизиологические механизмы ТДР до настоящего времени неизвестны.
Этиология расстройства, по всей видимости, гетерогенна. Существуют многочисленные основания для того, чтобы трактовать генез ТДР как результат взаимодействия биологических, психологических и социальных факторов. Современные исследования в области психиатрической генетики, молекулярной биологии и нейровизуализации мозга позволили уточнить некоторые особенности патогенеза расстройства. Эндофенотип (генетически детерминированные клинические и патофизиологические проявления расстройства) представляется первоочередным объектом современных исследований. Большое значение имеют установленные в течение последнего десятилетия нейроанатомические (в амигдалярной, гиппокампальной областях, лобной и сингулярной коре мозга), нейротрансмиттерные (серотонина, норадреналина, дофамина) и нейроэндокринные (связанные с дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы) нарушения. Психосоциальные стрессоры модифицируют связанные с экспрессией генов патофизиологические и нейрохимические процессы, внося свой вклад в клиническое оформление депрессии в каждом конкретном клиническом случае. При этом можно считать доказанной взаимосвязь особенностей реагирования личности на стресс (реактивной лабильности) с функциональным полиморфизмом генома у лиц с высоким риском развития ТДР. Современные исследования в области патогенеза депрессий оказали значительное влияние на наши представления о том, какой должна быть их эффективная терапия.

Эволюция антидепрессантов: развитие по спирали или хождение по кругу?
С начала XX века врачи экспериментировали с различными веществами, пытаясь создать лекарства, облегчающие страдания при психических расстройствах. Применяли вещества, обладающие
возбуждающим эффектом и способные вызвать
состояние эйфории (опиаты, кофеин, женьшень). Для уменьшения тревоги и возбудимости использовали валериану, соли брома.
Первый антидепрессант открыт в 1957 г. совершенно случайно, когда исследователи обратили внимание на необычные побочные эффекты ипрониазида в виде беспричинного повышения настроения у больных туберкулезом. По другой версии, антидепрессивные свойства у препарата обнаружил Натан Клайн, причем его открытие было тоже случайным: он пытался с помощью препарата доказать теорию о месте расположения «эго». Во время психоаналитических сессий Клайн заметил, что некоторых пациентов, которым он назначал препарат, неожиданно переставали волновать проблемы, над которыми они работали с терапевтом.
В то же время в Германии Рональд Кун открыл ими-
прамин. Кун давал своим пациентам различные препараты для того, чтобы по их реакциям построить глобальную классификацию психических заболеваний, идеей создания которой немецкие психиатры того времени были буквально одержимы. Как и в предыдущих случаях, препарат повышал настроение у больных. Противопоставление клинических эффектов антидепрессантов и нейролептиков во многом предопределило концептуализацию дихотомии в психиатрии.
Выявление у ипрониазида и имипрамина свойства улучшать патологически сниженное настроение произошло случайно, но, как часто бывает в науке, имело революционные последствия для клинической психиатрии. Опираясь на результаты первых в мировой практике контролируемых испытаний этих препаратов, P. Kielholz и R. Battegay предложили выделить новый класс психотропных средств – антидепрессанты [1]. Первым тимоаналептиком в клинической практике стал препарат из группы ингибиторов моноаминооксидазы (ИМАО) – ипрониазид, вторым – родоначальник группы трициклических антидепрессантов (ТЦА) – имипрамин.
В то время, когда появились первые антидепрессанты, никто и предположить не мог, что пройдет всего несколько десятилетий и терапия антидепрессантами практически вытеснит остальные способы лечения депрессий. По результатам опроса, проведенном в США в конце XX в., самым большим открытием прошедшего столетия признана вовсе не теория относительности и не Интернет, а маленькая капсула прозака.
С конца 50-х гг. прошлого века наблюдается периодическая смена предпочтений клиницистов при фармакотерапии депрессий: от ТЦА и ИМАО к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС), а от них – к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Смена генераций антидепрессантов, по существу, стала отражением эволюции представлений о нейрохимических механизмах депрессивных расстройств.
Данные о том, что ИМАО и ТЦА вызывают усиление, а резерпин – понижение нейротрансмиссии норадреналина, легли в основу норадреналиновой гипотезы депрессий [2, 3]. Именно с усилением нейротрансмиссии норадреналина первоначально связывали клиническую эффективность ТЦА.
Позднее подобные рассуждения позволили сформулировать серотониновую теорию тревожно-
депрессивных расстройств [4, 5]. Роль нейротрансмиссии серотонина в генезе депрессий подтверждают результаты многочисленных исследований [6-11]. С одной стороны, это – работы с использованием методов визуализации транспортеров и рецепторов моноаминов, а с другой – последние исследования полиморфизма генов, связанных с развитием симптомов депрессии и/или аффинностью к антидепрессантам. Из перечня доказательств серотониновой теории депрессий, как ставшие классическими, можно привести данные о том, что улучшение настроения у депрессивных больных, положительно реагировавших на лечение антидепрессантами, может быть нивелировано торможением синтеза серотонина при переводе пациента на безтриптофановую диету, обогащенную аминокислотами, конкурирующими за транспортеры предшественников серотонина [12].
В 70-80-е гг. ХХ века сформировалась точка зрения, что многообразие депрессий можно объяснить нарушениями нейротрансмиссии серотонина, а препараты, которые могут ее усиливать, являются оптимальными антидепрессантами [13, 14]. Изменение антидепрессантами трансмиссии других моноаминов, влияние на пресинаптические и постсинаптические рецепторы серотонинергического синапса, другие нейрорецепторы рассматривали исключительно в качестве побочных эффектов. Началась эра СИОЗС.
Большинство известных антидепрессантов устраняют дефицит трансмиссии серотонина в мозге депрессивных больных [15-17]. Сильное влияние на трансмиссию серотонина оказывают кломипрамин, имипрамин (ТЦА), циталопрам, пароксетин, флувоксамин, сертралин (СИОЗС). Механизмы серотонинергической активности антидепрессантов достаточно разнообразны: ИМАО усиливают трансмиссию серотонина, угнетая активность моноаминооксидазы; ТЦА и СИОЗС блокируют обратный захват серотонина; миансерин и миртазапин являются выраженными антагонистами пресинаптических α₂-адренорецепторов, которые по механизму обратной связи уменьшают выделение серотонина в синаптическую щель (рис. 1). Даже в тех случаях, когда антидепрессанты первично влияют на трансмиссию не серотонина, а норадреналина, например дезипрамин, мапротилин и ребоксетин, они опосредованно усиливают выделение серотонина в мозге, повышая импульсацию в серотонинергических нейронах и активируя α₁-рецепторы [18].
В 90-е гг. ХХ ст. в англоязычной литературе опубликовано большое количество данных о том, что в основе антидепрессивного действия препарата может лежать и стимуляция трансмиссии дофамина, например путем увеличения экспресии D₂-рецепторов и/или выделения дофамина в кортико-лимбических областях мозга [19-25]. Особое значение при этом придается усилению трансмиссии дофамина в префронтальной коре [24]. Такое фармакологическое действие антидепрессантов ослабляет выраженность одного из главных симптомов депрессии – ангедонии. Когнитивные нарушения при тяжелой депрессии также принято связывать с дефицитом трансмиссии дофамина в лобной коре.
В своем отчете S. Kapur и J.J. Mann (1992) приводят основные доказательства роли нарушений трансмиссии дофамина в развитии депрессивных расстройств:
• низкий уровень гомованилиновой кислоты в спинномозговой жидкости у некоторых больных с депрессивными расстройствами;
• повышенная частота депрессивных расстройств у пациентов с болезнью Паркинсона, а также у больных, принимающих препараты, истощающие запасы дофамина или антагонисты дофамина;
• антидепрессивный эффект препаратов, которые усиливают выделение дофамина;
• способность различных классов антидепрессантов и электросудорожной терапии вызывать у лабораторных животных повышение нейротрансмиссии дофамина [26].
Также доказано, что независимо от того, влияют ли антидепрессанты первоначально на обмен одного вида моноаминов (СИОЗС – серотонина, селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина [СИОЗН] – норадреналина) или, подобно СИОЗСН, усиливают трансмиссию как серотонина, так и нор-адреналина, они в любом случае благодаря реципрокному взаимодействию синаптических систем активируют в коре головного мозга трансмиссию дофамина. Такое воздействие на трансмиссию моноаминов сближает их с ТЦА [27-29].
При помощи методов нейровизуализации в начале нынешнего века показано, что влияние на трансмиссию серотонина считается определяющим в фармакологическом действии не всех антидепрессантов (табл. 1 , рис. 2). Оказалось, что наиболее мощные
антидепрессанты не являются СИОЗС. Кломипрамин относится к группе ТЦА, дулоксетин, потенцируя нейротрансмиссию норадреналина, – к СИОЗСН. Строго говоря, пароксетин и сертралин также не являются СИОЗС. Пароксетин в наномолярных концентрациях взаимодействует с транспортером норадреналина, сертралин – дофамина [34, 35]. Особое место в ряду антидепрессантов занимает тианептин – препарат с трициклической структурой и центральным антисеротонинергическим действием. Он уменьшает содержание серотонина в межсинаптической щели, но обладает значительной тимоаналептической активностью. Сам факт существования тианептина ставит под сомнение серотониновую концепцию, по меньшей мере, в ее классическом виде.
В настоящий момент в клинической практике сложилось четкое представление о том, что СИОЗС в большей степени показаны при амбулаторных депрессиях с высоким удельным весом коморбидной
невротической (обсессивно-фобической и тревожно-фобической) симптоматики, а ИМАО, ТЦА и СИОЗСН эффективнее при тяжелых депрессиях. Определенное разочарование в эффективности СИОЗС не привело к ренессансу ТЦА и ИМАО. Это связано с тем, что новые антидепрессанты из числа СИОЗСН (венлафаксин, милнаципран, дулоксетин) значительно превосходят ТЦА по безопасности применения. Так началась эра СИОЗСН. Сегодня они доминируют в структуре расходов на фармакотерапию депрессий в развитых странах мира, таких как Великобритания, Япония, США [30].
Еще одним направлением эволюции антидепрессантов стало создание препаратов, которые наряду с усилением трансмиссии моноаминов минимально воздействуют на ассоциированные с побочными эффектами рецепторы постсинаптической мембраны. К ним можно отнести циталопрам, S-циталопрам и милнаципран. Введение в клиническую практику милнаципрана позволило интегрировать два концептуальных подхода к созданию новых препаратов для терапии депрессий.
По-видимому, можно говорить об отказе современной нейропсихофармакологии от попыток решить проблему фармакотерапии депрессий путем синтеза препаратов, селективно усиливающих трансмиссию одного из моноаминов, и возврату к поиску на новом витке эволюции наших представлений о генезе депрессий к более эффективным поливалентным антидепрессантам, сопоставимым по безопасности и переносимости с СИОЗС.

Концепция антидепрессантов со сбалансированным механизмом действия
Полиморфизм воздействий антидепрессантов на нейротрансмиссию моноаминов мозга обусловливает разнообразие спектров их психотропной активности [31].
С серотонинергическим действием антидепрессантов связывают:
• ослабление депрессивной симптоматики (ангедонии, циркадно-витальных проявлений, пониженного настроения);
• ослабление обсессивно-фобической симптоматики;
• усиление контроля за импульсивно-компульсивными действиями;
• подавление агрессивного и аутоагрессивного (суицидального) поведения;
• ослабление болевого синдрома (антиноцицептивное действие).
С норадренергическим действием антидепрессантов связывают:
• ослабление психомоторной заторможенности, апатии, астении;
• улучшение концентрационной функции внимания, познавательной деятельности;
• ослабление социальной дезадаптации (нарушений социальной перцепции, качества межличностных взаимоотношений, проблемно-решающего поведения).
Современные методы молекулярной биологии позволяют сравнить интенсивность влияния антидепрессантов на транспортеры серотонина, норадреналина, дофамина и другие молекулярные мишени (табл. 1, 2) [32, 33].
Сравнительная характеристика антидепрессантов по степени влияния на трансмиссию серотонина представлена на рисунке 2. Наиболее мощным ингибитором транспортера серотонина среди антидепрессантов является пароксетин (Ki = 0,20 нМ), далее, по убывающей, следуют дулоксетин, кломипрамин, сертралин, эсциталопрам, циталопрам и флуоксетин (Ki = 10 нМ) [34, 35].
По степени влияния на трансмиссию норадреналина антидепрессанты образуют континуум, представленный в таблице 3 [35]. Сильное влияние на трансмиссию норадреналина оказывают дезипрамин, нортриптилин, амитриптилин, кломипрамин, доксепин имипрамин (ТЦА), пароксетин (СИОЗС), венлафаксин, милнаципран (СИОЗСН), ребоксетин
(СИОЗН), мапротилин (тетрациклические антидепрессанты [ТеЦА]); слабое – циталопрам (СИОЗС), миртазапин (атипичные антидепрессанты).
Существует точка зрения о полиморфизме в спектрах клинической активности СИОЗС, СИОЗН и СИОЗСН, ассоциирующейся с различным влиянием на трансмиссию серотонина и норадреналина. Считается, что СИОЗС превосходят СИОЗН при лечении обсессивно-компульсивных и тревожно-фобических расстройств [36, 37]. С относительно селективным усилением нейротрансмиссии серотонина связывают более быструю редукцию раздражительности, гневливости, соматовегетативного дискомфорта, нарушений аппетита и либидо.
СИОЗСН (венлафаксин, дулоксетин и милнаципран) – более мощные тимоаналептики, чем СИОЗС и СИОЗН. При лечении депрессий средней степени тяжести они не уступают по эффективности ТЦА и ИМАО и превосходят СИОЗС [37-39]. Преимущества СИОЗСН над СИОЗС могут быть объяснены особенностями нейрохимических нарушений при рекуррентной депрессии. С одной стороны, меланхолический симптомокомплекс, включающий подавленное настроение, соматические, в том числе алгические проявления, нарушения сна, в равной степени связан как с серотонинергическими, так и с норадренергическими нарушениями; а с другой – механизмы фазности рекуррентной депрессии предположительно связаны с недостатком стимуляции в переднем мозге 5HT2C-, ADα- и ADβ-рецепторов [40, 41].
Антидепрессанты с двойным механизмом действия (венлафаксин, милнаципран, дулоксетин) существенно различаются между собой не столько по силе, сколько по сбалансированности влияния на трансмиссию норадреналина и серотонина (табл. 1, рис. 3) [42]. Различия отдельных СИОЗСН и ТЦА нередко менее существенны, чем внутри каждой из групп (рис. 4) [43]. По соотношению уровней блокады
обратного захвата серотонина и норадреналина милнаципран больше напоминает имипрамин, венлафаксин – кломипрамин, дулоксетин – дезипрамин.
Норадренергические эффекты кломипрамина, амитриптилина и венлафаксина развиваются позже, при применении более высоких доз, чем в случае назначения имипрамина и милнаципрана. Прием венлафаксина в высоких дозах может вызвать клинически значимое повышение артериального давления, удлинение интервала QT, тахикардию и аритмию. Комитет по безопасности лекарственных средств в Великобритании не рекомендует использовать венлафаксин у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Низкие и средние дозы кломипрамина, амитриптилина и венлафаксина по особенностям клинического действия подобны СИОЗС. Для них характерны частые (примерно в 20% случаев) побочные эффекты, ассоциированные с серотониновым синдромом: диспепсические жалобы на тошноту, рвоту, жидкий стул, гиперрефлексию, нарушения координации, лихорадку, диафорез (гипергидроз), тремор, гипоманию, ажитацию [44, 45]. Дулоксетин и дезипрамин демонстрируют сопоставимо более высокую эффективность при адинамических и тяжелых меланхолических депрессиях, но отличаются наибольшим среди ТЦА и СИОЗСН риском побочных эффектов, связанных с усилением трансмиссии норадреналина (появление тремора, гипертензии, вплоть до гипертонического криза и тахикардии) [43, 46].
Милнаципран демонстрирует селективное сбалансированное действие на трансмиссию серотонина и норадреналина. Клинические преимущества сбалансированных антидепрессантов определяются гармоничной редукцией основных симптомов депрессии (подавленное настроение, утрата интересов, нарушения сна, тревога), снижением суицидального риска, низким уровнем как серотонинергических, так и норадренергических побочных эффектов в любом диапазоне доз.

Депрессии при шизофрении: клиническая типология и показания к применению антидепрессантов
Негативные симптомы шизофрении во многом сходны с клиническими проявлениями депрессии. Апатия, ангедония и социальная отгороженность – признаки, которые встречаются как при депрессии, так и при шизофрении, что создает дополнительные трудности для дифференциальной диагностики двух состояний. Благодаря исследованиям с применением позитронно-эмиссионной томографии установлено, что апатия, ангедония и социальная отгороженность являются клиническими проявлениями дефицита трансмиссии дофамина и, возможно, норадреналина в лобной коре при разных патологических процессах (шизофрении, деменции, хронической депрессии).
Тоска также не может служить надежным диагностическим признаком. Наибольшее значение для диагностики депрессии при шизофрении имеют выраженное субъективно сниженное настроение, заметное уплощение аффекта, чувство безнадежности, беспомощности, вины, ощущение собственной малоценности, тревога и суицидальные мысли.
Бессонница и заторможенность также не являются облигантными симптомами депрессии. Но даже в тех случаях, когда они встречаются, их сложно отделить от негативных симптомов шизофрении. Как бессонница, так и заторможенность могут наблюдаться при шизофрении без коморбидной депрессии.
Существует несколько концептуальных подходов к квалификации депрессивных симптомов при
шизофрении. Для большинства пациентов, страдающих шизофренией и имеющих при этом выраженные симптомы депрессии, аффективные нарушения являются одним из проявлений целостного расстройства. Такую депрессию можно рассматривать либо как один из осевых симптомов шизофрении, либо как коморбидное заболевание. Можно выделить несколько клинических вариантов такого расстройства. Депрессия может наблюдаться как продромальный симптом, признак приближающегося рецидива. Симптомы депрессии могут входить в структуру острого психотического эпизода. В одних случаях диагностировать депрессивный эпизод можно на высоте психотического эпизода, в других – симптомы депрессии проявляются после того, как продуктивные психопатологические проявления острого состояния редуцируются под влиянием антипсихотической терапии («вскрытая депрессия»).
В ряде случаев, мы можем говорить о ранних, развивающихся в первые 6 месяцев после острого эпизода шизофрении, или поздних постпсихотических депрессиях. Такие депрессии могут иметь различные клинико-динамические особенности: при одном варианте депрессия – результат такого течения шизофрении, при которой в процессе формирования ремиссии симптомы депрессии редуцируются медленнее; при другом – развиваются спустя некоторое время после достижения ремиссии.
Симптомы депрессии при шизофрении могут вызывать антипсихотические препараты, что позволяет говорить о существовании фармакогенных депрессий. Антипсихотические препараты способны вызывать депрессию путем прямого действия, снижая уровень нейротрансмиссии дофамина, а также – вызывать экстрапирамидные нарушения, например брадикинезию и аспонтанность, которые в случае присоединения ангедонии позволяют говорить об акинетической депрессии. Не оставляет сомнений и возможная поведенческая токсичность нейролептиков. Даже у здоровых испытуемых они могут обусловливать дисфорию, которая часто протекает без симптомов неусидчивости. Вполне возможно, что некоторые пациенты, страдающие шизофренией с симптомами депрессии, на самом деле находятся в состоянии дисфории, вызванной антипсихотическими препаратами. Диагноз становится еще более очевидным при отсутствии двигательных симптомов акатизии.
Представления об оптимальной терапии депрессий при шизофрении противоречивы, данные различных авторов относительно обоснованности применения антидепрессантов неоднозначны.
R.L. Dufresne (1988) и M.S. Kramer (1989) в двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях показали, что комбинированное лечение антидепрессантами и нейролептиками острого психотического эпизода с коморбидной депрессией менее эффективно, чем изолированное назначение последних. При лечении острого эпизода шизофрении стандартными дозами галоперидола и ТЦА статистически значимого уменьшения выраженности депрессивных симптомов не наблюдалось. Более того, у части пациентов в процессе исследования имело место усиление (экзацербация) некоторых психотических симптомов (нарушений мышления, галлюцинаций). B.A. Prusoff (1979) в двойном слепом исследовании при добавлении антидепрессантов к нейролептикам у больных шизофренией обнаружил уменьшение депрессивных, но экзацербацию психотических симптомов.
S. Nakanishi et al. в 2004 г. опубликовал результаты предварительного исследования, продемонстрировавшего возможную эффективность милнаципрана при депрессивных состояниях у больных шизофренией с шизоаффективными расстройствами [39].
Пациентам с коморбидной депрессией наряду с анти-психотической терапией назначали милнаципран в дозе 50-75 мг/сут (рис. 5). При этом наблюдалась значительная редукция психотической симптоматики. Ни в одном из случаев в течение 8-недельного контролируемого исследования не усиливалась галлюцинаторно-бредовая симптоматика.

Какие антидепрессанты имеют преимущество в лечении депрессии при шизофрении?
Взаимосвязь уровней трансмиссии серотонина, норадреналина и дофамина – хорошо известный факт. Общее свойство антидепрессантов – стимуляция трансмиссии дофамина путем увеличения экспресии D₂-рецепторов и усиления выделения дофамина в кортико-лимбических областях мозга (прежде всего, в префронтальной коре).
Поскольку дофамин играет важную роль в механизмах системы мотивации и удовольствия, усиление его трансмиссии вносит существенный вклад в терапевтический эффект антидепрессантов разных классов. Усиление трансмиссии дофамина под влиянием антидепрессанта ослабляет выраженность одного из главных симптомов депрессии – ангедонии [47-49]. Снижение трансмиссии дофамина и норадреналина в лобной коре является одним из механизмов формирования когнитивных нарушений при хронической депрессии.
По степени влияния на трансмиссию дофамина антидепрессанты образуют континуум препаратов, представленный в таблице 4 [35]. Наиболее сильное влияние на трансмиссию оказывают бупропион (ингибитор обратного захвата дофамина); умеренное – флуоксетин, сертралин (СИОЗС), венлафаксин (СИОЗСН), амитриптилин, кломипрамин, нортриптилин (ТЦА), амоксапин (TeЦА), нефазодон; слабое – доксепин, дезипрамин, имипрамин (ТЦА), мапротилин (TeЦА), милнаципран (СИОЗСН), циталопрам, пароксетин (СИОЗС), миртазапин – атипичные
антидепрессанты.
C учетом данных, приведенных в таблицах 1 и 4, становится понятно, почему применение бупропиона, амитриптилина, кломипрамина, флуоксетина, сертралина и венлафаксина усиливает риск экзацербации тикозной симптоматики при синдроме Туретта и может приводить к обострению галлюцинаторно-бредовой симптоматики при шизофрении [50, 51]. Преимуществом милнаципрана и имипрамина как антидепрессантов со сбалансированным влиянием на трансмиссию серотонина и норадреналина является снижение риска значительного реципрокного усиления трансмиссии дофамина в начале терапии, отсутствие уменьшения плотности мускариновых рецепторов и снижение трансмиссии дофамина даже при длительном приеме препарата. Для лечения депрессий у больных шизофренией из числа СИОЗС
наиболее обосновано применение циталопрама, пароксетина и миртазапина.

Какими свойствами должен обладать антидепрессант, рекомендуемый для лечения депрессии при шизофрении?
В клинической практике распространение получили жаргонные понятия «нешизофренических» и «шизофренических» антидепрессантов. К первым принято относить СИОЗС (в связи с недостаточной тимоаналептической активностью) и ТЦА (из-за риска экзацербации продуктивной психопатологической симптоматики, лекарственных взаимодействий с антипсихотиками). К числу препаратов, хорошо зарекомендовавших себя в лечении депрессий при шизофрении, можно отнести милнаципран и миртазапин.
Назначение ТЦА больным с коморбидной депрессией при шизофрении или синдроме Туретта в расчете на то, что возможная экзацербация тикозной или галлюцинаторно-бредовой симптоматики будет купирована увеличением дозы нейролептиков, нельзя рассматривать в качестве удачной терапевтической стратегии.
Во-первых, нейролептики в высоких дозах снижают тимоаналептическую активность антидепрессантов. Этот тезис подтверждается полученными на экспериментальных моделях животных данными о том, что блокада D₁- и/или D₂-рецепторов при приеме SCH23390 и/или сульпирида ингибирует тимоаналептическую активность антидепрессантов [48].
Во-вторых, применение нейролептиков совместно с ТЦА или СИОЗС увеличивает тяжесть когнитивных нарушений, дозозависимых побочных эффектов, характерных как для ТЦА, так и для СИОЗС.

Фармакокинетические особенности антидепрессантов как предикторы безопасности при лечении депрессий у больных шизофренией
Сложности выбора антидепрессанта для терапии депрессий у больных шизофренией во многом обусловлены высоким риском лекарственных взаимодействий с антипсихотиками. Вероятность побочных эффектов при политерапии во многом определяется особенностями печеночного метаболизма и фармакокинетики применяемых препаратов.
Антидепрессанты с высокой степенью связывания с белками сыворотки крови могут вытеснять другие препараты, например антипсихотики или соли вальпроевой кислоты, из хелатных соединений, не прогнозируемо повышая их концентрацию и риск дозозависимых побочных эффектов. Как видно из таблицы 5, при приеме больными амитриптилина, имипрамина, дезипрамина, пароксетина, флуоксетина и нефазодона более 90% препарата находится в форме неактивных хелатных соединений с белками сыворотки. У других антидепрессантов и антипсихотиков уровень связывания с белками крови превышает 50%, исключение составляют венлафаксин (27%) и милнаципран (13%).
Следует также иметь в виду, что антидепрессанты с высокой степенью связывания с белками крови характеризуются выраженными (в 30-40 раз) различиями между индивидуальными сывороточными концентрациями, которые формируются при приеме больными стандартных доз препаратов.
Сывороточная концентрация антидепрессантов зависит также от индивидуальной активности цитохромных систем печени, принимающих участие в их метаболизме. У больных шизофренией, длительно принимающих антипсихотики, уровень печеночного метаболизма нередко повышен, что препятствует достижению терапевтически эффективной сывороточной концентрации антидепрессанта, метаболизируемого той же, что и нейролептик, цитохромной системой. Побочные эффекты, связанные с лекарственным взаимодействием, наиболее часто наблюдаются при приеме препаратов, метаболизируемых идентичными печеночными цитохромами. Практически все антипсихотики и антидепрессанты метаболизируются с участием цитохрома Р450 (табл. 5), что при политерапии в одних случаях приводит к непрогнозируемому повышению, в других – к снижению концентрации препарата в сыворотке крови. Выраженные побочные эффекты ТЦА, при их применении совместно с антипсихотиками, принято объяснять описанными выше особенностями их печеночного метаболизма и связывания с белками сыворотки крови.
Милнаципран выгодно отличается по своим фармакокинетическим и фармакодинамическим особенностям от других антидепрессантов. Он имеет высокую биодоступность (около 85%), не взаимодействует с системой цитохрома печени Р450, метаболизируясь через почки, имеет минимальную связь с белками крови. Метаболиты милнаципрана фармакологически не активны.

Влияние антидепрессантов на суицидальный риск у больных шизофренией
Пациенты с шизофренией имеют высокий суицидальный риск, поэтому естественно предположить, что антидепрессанты, устраняя депрессию и тревогу, могут его снижать.
По-видимому, СИОЗС, СИОЗСН и ТЦА по-разному влияют на суицидальное поведение больных. На рисунке 6 представлены результаты метааналитического исследования S.O. Mequies (1998). В нем
проанализировано количество завершенных суицидов и суицидальных попыток, случившихся за время проведения контролируемых исследований с применением милнаципрана. Ожидаемым является подтверждение того, что ТЦА, СИОЗС и СИОЗСН приводят к значительному снижению количества завершенных суицидов, среди лечившихся пациентов эти показатели были в 3 раза ниже, чем у пациентов группы плацебо. При сравнении с СИОЗС милнаципран и ТЦА имеют значимое преимущество.
При приеме милнаципрана доля суицидальных попыток составила 4,9 случаев на 100 пациентов-лет экспозиции, при лечении СИОЗС – 20, плацебо – 16.
Влияние различных антидепрессантов на суицидальные мысли и суицидальные попытки имело качественные различия. СИОЗС, по данным цитируемого исследования, увеличивали число суицидальных мыслей и незавершенных суицидов. Ранее в связи с обеспокоенностью по поводу возможного усиления суицидального риска при применении современнных антидепрессантов Федеральное управление по контролю над качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) провело метаанализ результатов 24 независимых исследований флуоксетина, сертралина, пароксетина, флувоксамина, циталопрама, бупропиона, венлафаксина и миртазапина с участием детей и подростков. Среди 4 400 пациентов, которые лечились антидепрессантами, завершенных суицидов не зарегистрировано. В то же время суицидальная активность (суицидальные мысли и поведение) при применении антидепрессантов (4% случаев) в 2 раза превышала показатели группы плацебо (2%) (относительный риск [ОР] 0,92; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,28-2,98). Пациенты, которые принимали венлафаксин, были наиболее склонны к повышению суицидальной активности (ОР 8,84; 95% ДИ 1,12-69,51). Наиболее безопасными препаратами оказались флуоксетин (ОР 1,53; 95% ДИ 0,74-3,16) и циталопрам (ОР 1,37; 95% ДИ 0,53-3,5). На основании проведенного анализа FDA пришло к выводу, что некоторые дети и подростки при приеме антидепрессантов могут быть подвержены реальному риску.
Возвращаясь к исследованию S.O. Mequies, можно констатировать, что в случае терапии милнаципраном суицидальные мысли по оценочным шкалам
Гамильтона и Монтгомери-Асберга значительно уменьшались. Некоторую диссоциацию между экспертными оценками влияния венлафаксина и милнаципрана на риск суицидального поведения, по-видимому, можно объяснить только за счет более сбалансированного влияния последнего на нейротрансмиссию норадреналина и серотонина, что обеспечивает более сбалансированную редукцию депрессивной и тревожно-фобической симптоматики. При обсуждении полученных результатов в контексте депрессий при шизофрении важным является и свойство милнаципрана не оказывать значимого влияния на трансмисию дофамина.

Депрессия и деменция
Влияние низких уровней нейротрансмиссии серотонина и норадреналина при депрессиях и терапии антидепрессантами на холинергическую систему мозга
Проводящие пути холинергической системы мозга начинаются преимущественно с базальных ядер. Относительное увеличение нейротрансмиссии ацетилхолина в сравнении с норадреналином может играть существенную роль в формировании депрессии. Установлено, что при депрессиях возможны сопряженные нарушения функционирования холинергической и норадренергической систем мозга [52].
После завершения депрессивного эпизода у детей и подростков часто остаются когнитивные и личностные нарушения, проявляющиеся в снижении уверенности в себе и самоуважении. Такие изменения коррелируют с большим риском развития повторного депрессивного эпизода в зрелом возрасте [53].
Деменции часто манифестируют адинамическими и апатическими депрессиями. Депрессивная симптоматика у таких больных сливается и практически неотделима от симптоматики, связанной с когнитивной недостаточностью [54-56]. Трудно сказать, как правильнее квалифицировать такое расстройство: как псевдодеменцию при депрессии в инволюционном возрасте или как псевдодепрессию на начальных этапах деменции при болезни Альцгеймера. На рисунке 7 представлена схематичная динамика аффективных, когнитивных, поведенческих и двигательных проявлений при болезни Альцгеймера.
После курса электросудорожной терапии у больных депрессией наблюдается уменьшение уровня содержания ацетилхолина, повышение активности холинацетилтрансферазы в тканях мозга и формируется
характерная для деменции электроэнцефалографическая картина с замедлением ритмики [57].
Длительная селективная стимуляция серотониновой трансмиссии СИОЗС может приводить к подобным изменениям на ЭЭГ, снижению плотности мускариновых рецепторов в гиппокампе и формированию когнитивного дефицита [58]. Легкие когнитивные расстройства могут наблюдаться у пациентов пожилого возраста с депрессиями при резкой отмене длительной терапии пароксетином или бупропионом.
Сбалансированная стимуляция нейротрансмиссии серотонина и норадреналина при терапии милнаципраном, в отличие от терапии пароксетином, кломипрамином и венлафаксином, улучшает когнитивные функции и устраняет явления психомоторной ретардации у больных депрессиями [59-61].
Интересны данные о возможной стимуляции препаратом нейрогенеза в субгранулярной зоне гиппокампа [62-64].
Центральное холинолитическое действие ТЦА связывают с побочными эффектами: двоением в глазах, диплопией, нечеткостью зрения, фотобоязнью, снижением потливости, сухостью слизистых полости рта, запорами, задержкой мочи, нарушениями памяти, спутанностью сознания, делириозной симптоматикой у людей пожилого возраста, повышением судорожной готовности, нарушениями эякуляции, эректильной функции, либидо у мужчин, синусовой тахикардией и гипертермией.
Степень аффинности к мускариновым рецепторам антидепрессантов представлена на рис. 8 [33].
СИОЗС и СИОЗН в значительной степени лишены побочных эффектов ТЦА, но многие из них взаимодействуют с рецепторами постсинаптической мембраны, модифицирующими нейротрансмиссию ацетилхолина. От особенностей влияния антидепрессантов на холинергические рецепторы постсинаптической мембраны в значительной степени зависят их клинические свойства.
В некоторых случаях аффинность к мускариновым рецепторам может быть условно клинически полезной. Например, блокада мускариновых рецепторов при лечении пароксетином повышает риск возникновения запоров, но уменьшает выраженность диспепсических нарушений, свойственных для СИОЗС. Этим, по меньшей мере, частично можно объяснить лучшую по сравнению с ТЦА переносимость пароксетина больными с патологией желудочно-кишечного тракта.
Другой пример относится к сертралину, способность которого повышать уровень пролактина компенсируется торможением его выделения за счет легкого центрального холинолитического действия препарата.
Приведенные особенности рецепторной аффинности благотворны для больных, поскольку повышение секреции пролактина может вызывать галакторею, менструальные нарушения и сексуальные расстройства (импотенцию у мужчин).
Третий пример касается милнаципрана. Милнаципран, в отличие от имипрамина, который, как было показано выше, также относится к числу антидепрессантов со сбалансированным действием, не влияет на рецепторы постсинаптической мембраны, холинергические системы мозга и, вследствие этого, значительно лучше переносится пациентами пожилого возраста.
В ходе специального двойного слепого сравнительного исследования эффективности и переносимости милнаципрана и имипрамина у пациентов пожилого возраста со среднетяжелыми меланхолическими депрессиями показано, что при аналогичной редукции в группах сравнения симптоматики по HDRS17 (17-item hamilton depression Rating Scale) динамика оценок по CGI-3 (Clinical Global Impression Scale) была достоверно лучше при лечении СИОЗСН. Пациенты пожилого возраста, получавшие милнаципран, начиная со второй недели терапии, отмечали улучшение своего состояния в сравнении с больными группы имипрамина, как более значимое [65]. Больные этой группы демонстрировали более выраженную редукцию психомоторной заторможенности и лучшее проблемно-решающее поведение.

Литература
1. Kielholz P., Battegay R. Behandlung depressiven Zustandsbilder unter spezialer Beruck – sichtigung von Tofranil – einem neunen Antidepressivum // Schweiz med Wschr. – 1958. – Bd. 88. – S. 763-767.
2. Schildkraut J.J. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence // Am J Psychiatry. – 1965. – Vol. 122. – P. 509-522.
3. Bunney W.E.Jr., Davis J.M. Norepinephrine in depressive reaction // Arch Gen Psychiatry. – 1965. – Vol. 13 (6). – P. 483-494.
4. Coppen A., Prange A.J., Hill C., Whybrow P.C., Noguera R. Abnormalities of indolamines in affective disorders // Arch Gen Psychiatry. – 1972. – Vol. 26. – P. 474-478.
5. Lapin I.P., Oxenkrug G.F. Intensification of the central seroto-nergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect // Lancet. – 1969. – Vol. 1. – P. 132-136.
6. Delgado P.L., Chamey D.S., Price L.H., Aghajanian G.K., Landis H., Heninger G.R. Serotonin function and the mechanism of antidepressant action: Reversal of antidepressant induced remission by rapid depletion of plasma tryptophan // Arch Gen Psychiatry. – 1990. – Vol. 47. – P. 411-418.
7. Lemonde S., Turecki G., Bakish D., Du L., Hrdina P.D., Bown C.D., Sequeira A., Kushwaha N., Morris S.J., Basak A., Ou X.M., Albert P.R. Impaired repression at a 5-hydroxytryptamine1A receptor gene polymorphism associated with major depression and suicide // J Neurosci. – 2003. – Vol. 23. – P. 8788-8799.
8. Parsey R.V., Oquendo M.A., Ogden R.T., Olvet D.M., Simpson N., Huang Y.Y., Van Heertum R.L., Arango V., Mann J.J. Altered serotoninin binding in major depression: a [carbonyl-C11] WAY 100635 positron emission tomography study // Biol Psychiatry. – 2006. – Vol. 59. – P. 106-113.
9. Sargent P.A., Kjaer K.H., Bench C.J., Rabiner E.A., Messa C., Meyer J., Gunn R.N., Grasby P.M., Cowen P.J. Brain serotonin1A receptor binding measured by positron emission tomography with [11C] WAY-100635: effects of depression and antidepressant treatment // Arch Gen Psychiatry. – 2000. – Vol. 57. – P. 174-180.
10. El Yacoubi M., Bouali S., Popa D., Naudon L., Leroux-Nicollet I., Hamon M., Costentin J., Adrien J., Vaugeois J.M. Behavioral, neurochemical, and electrophysiological characterization of a genetic mouse model of depression // Proc Natl Acad Sci. – 2003. – Vol. 100. –
Р. 6227-6232.
11. Hasegawa S., Nishi K., Watanabe A., Overstreet D.H., Diksic M. Brain 5-HT synthesis in the Flinders Sensitive Line rat model of depression: An autoradiographic study // Neurochem Int. – 2006. – Vol. 48. – P. 358-366.
12. Delgado P.L., Chamey D.S., Price L.H., Aghajanian G.K., Landis H., Heninger G.R. Serotonin function and the mechanism of antidepressant action: Reversal of antidepressant induced remission by rapid depletion of plasma tryptophan // Arch Gen Psychiatry. – 1990. – Vol. 47. – P. 411-418.
13. Lapin I.P., Oxenkrug G.F. Intensification of the central seroto-nergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect // Lancet. – 1969. – Vol. 1. – P. 132-136.
14. Delgado P.L., Chamey D.S., Price L.H., Aghajanian G.K., Landis H., Heninger G.R. Serotonin function and the mechanism of antidepressant action: Reversal of antidepressant induced remission by rapid depletion of plasma tryptophan // Arch Gen Psychiatry. – 1990. – Vol. 47. – P. 411-418.
15. Parsey R.V., Oquendo M.A., Ogden R.T., Olvet D.M., Simpson N., Huang Y.Y., Van Heertum, R.L., Arango V., Mann J.J. Altered serotoninin binding in major depression: a [carbonyl-C11] WAY 100635 positron emission tomography study // Biol Psychiatry. – 2006. –
Vol. 59. – P. 106-113.
16. Hasegawa S., Nishi K., Watanabe A., Overstreet D.H., Diksic M. Brain 5-HT synthesis in the Flinders Sensitive Line rat model of depression: An autoradiographic study // Neurochem Int. – 2006. – Vol. 48. – P. 358-366.
17. Fuller R.W. Minireview – Uptake inhibitors increase extracellular serotonin concentration measured by brain microdialysis // Life Sci. – 1994. – Vol. 55. – P. 163-167.
18. Linner L., Wiker C., Arborelius L., Schalling M., Svensson T.H. Selective noradrenaline reuptake inhibition enhances serotonergic neuronal activity and transmitter release in the rat forebrain //
J Neural Transm. – 2004. – Vol. 111. – P. 127-139.
19. Shiloh R., Nutt D., Weizman A. Atlas of psychiatric pharmacotherapy. – London: Martin Dunitz, 2000. – 233 p.
20. Richelson E. The clinical relevance of antidepressant interaction with neurotransmitter transporters and receptors // Psychopharmacol Bull. – 2002. – Vol. 36. – P. 133-150.

Полный список литературы, включающий 102 пункта, находится в редакции.

Окончание читайте в следующем номере.